Конденсированные бициклические азотсодержащие гетероциклы, обладающие dgat ингибирующим действием

Конденсированные бициклические азотсодержащие гетероциклы, обладающие dgat ингибирующим действием

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки США порядковый № 60/428600, поданной 22 ноября 2002, содержание которой включено в данное описание в качестве ссылки.

Триглицериды являются главной формой сохранения энергии в эукариотах. Нарушения или неустойчивочть триглицеридного метаболизма влекут за собой патогенез или повышенный риск ожирения, синдрома резистентности к инсулину и диабета типа II, болезни неалкогольной жировой инфильтрации печени и коронарной болезни сердца (см. Lewis, et al., Endocrine Reviews (2002) 23:201 и Malloy and Kane, Adv. Intern. Med. (2001) 47:111). Дополнительно, гипертриглицеридемия является часто вредным последствием терапии рака (см. Bast, et al. Cancer Medicine, 5^th Ed. (2000) B.C. Decker, Hamilton, Ontario, CA).

Ключевым ферментом в синтезе триглицеридов является ацил CoA:диацилглицерин ацилтрансфераза, или DGAT. DGAT является микросомальным ферментом, который широко экспрессируется в тканях млекопитающих и который катализирует соединение 1,2-диацилглицерина и жирного ацила CoA с образованием триглицеридов на эндоплазматической сети (обзор, сделанный Chen и Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10:188 и Farese, et al., Curr. Opin. Lipidol. (2000) 11:229). Первоначально предполагалось, что DGAT однозначно регулирует катализ конечной стадии ацилирования диацилглицерина до триглицерида по двум главным путям синтеза триглицеридов, по пути фосфата глицерина и пути моноацилглицерина. Так как триглицериды считаются жизненно важными и так как их синтез, как предполагалось, происходит по единственному механизму, ингибирование синтеза триглицеридов через ингибирование активности DGAT широко не исследовалось.

Гены, кодирующие мышиную DGAT1 и родственные гомологи ARGP1 и ARGP2 человека, в настоящее время клонированы и охарактеризованы (Cases, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1998) 95:13018; Oelkers, et al., J. Biol. Chem. (1998) 273:26765). Ген для мышиной DGAT1 используют для создания мыши с выбитой DGAT, чтобы лучше объяснить функцию гена DGAT. Неожиданно оказалось, что мыши, не способные экспрессировать функциональный фермент DGAT, (мыши Dgat-/-) жизнеспособны и даже способны синтезировать триглицериды, показывая, что в синтез триглицеридов вносят свой вклад многие каталитические механизмы (Smith, et al., Nature Genetics (2000) 25:87). Другие ферменты, которые катализируют синтез триглицеридов, например, DGAT2 и диацилглицеринтрансацилаза, также идентифицированы (Buhman, J. Biol. Chem., выше и Cases, et al., J. Biol. Chem. (2001) 276:38870).

Примечательно, что мыши Dgat-/- резистентны к вызываемому диетой ожирению и остаются тощими. Даже когда их кормят пищей с высоким содержанием жира (21% жира), мыши Dgat-/- сохраняют массы, сравнимые с мышами, которым обеспечивают правильное питание (4% жира) и которые имеют более низкие общие уровни содержания триглицеридов в организме. Резистентность к ожирению у мышей Dgat-/- является не следствием пониженного потребления калорий, а результатом повышенного расходования энергии и пониженной резистентности к инсулину и лептину (Smith, et al., Nature Genetics, выше; Chen и Farese, Trends Cardiovasc. Med., выше; и Chen, et al., J. Clin. Invest. (2002) 109:1049). Дополнительно, мыши Dgat-/- имеют пониженные степени усвоения триглицеридов (Buhman, et al., J. Biol. Chem. (2002) 277:25474). В дополнение к усовершенствованному триглицеридному метаболизму мыши Dgat-/- имеют также улучшенный глюкозный метаболизм с более низкими уровнями глюкозы и инсулина после глюкозной нагрузки по сравнению с мышами дикого типа (Chen и Farese, Trends Cardiovasc. Med., выше).

Обнаружение того факта, что многие ферменты вносят свой вклад в катализ синтеза триглицерида из диацилглицерина, является значительным, так как представляет благоприятную возможность модулировать один каталитический механизм указанной биохимической реакции, чтобы достичь терапевтических результатов у индивидуума с минимальными вредными побочными эффектами. Было найдено, что соединения, которые ингибируют превращение диацилглицерина в триглицерид, например, специфическим ингибированием активности гомолога DGAT1 человека, применимы для снижения концентраций в организме и абсорбции триглицеридов для терапевтического противодействия патогенным эффектам, вызываемым аномальным метаболизмом триглицеридов при ожирении, синдроме резистентности к инсулину и сахарном клиническом диабете типа II, застойной сердечной недостаточности и атеросклерозе и как последствия раковой терапии.

По причине постоянного увеличения распространенности ожирения, диабета типа II, болезни сердца и рака в обществе по всему миру существует настоятельная потребность в разработке новых терапевтических средств для эффективного лечения и профилактики указанных заболеваний. Поэтому существует заинтересованность в разработке соединений, которые могут сильно и специфически модулировать единственный каталитический механизм ферментативного превращения диацилглицерина в триглицерид. Конкретной перспективой являются соединения, которые специфически ингибируют каталитическую активность DGAT1 и его других гомологов у млекопитающих.

Данное изобретение относится к конденсированным бициклическим азотсодержащим гетероциклическим соединениям, которые применимы для лечения или профилактики состояний и расстройств, связанных с DGAT у животных, особенно у людей.

В основном, соединения по данному изобретению представлены формулой (I):

I

или их фармацевтически приемлемой солью, пролекарством или стереоизомером, где X означает C(R¹) или N; Y означает C(R¹), C(R²)(R²), N или N(R²), и Z означает O или S. L¹ означает связь, (C₁-C₄)алкилен, (C₂-C₄)алкенилен, O или N(R^a)C(O), и W¹ означает замещенную или незамещенную группу, выбранную из цикло(C₃-C₈)алкила, гетероцикло(C₃-C₈)алкила, арила и гетероарила. m означает 0 или 1, указывая на наличие (m=1) или отсутствие (m=0) дополнительной части молекулы, L²-W². Для тех вариантов, где m означает 1, L² означает связь, O, (C₁-C₄)алкилен, (C₂-C₄)алкенилен, (C₁-C₄)гетероалкилен или N(R^a)C(O), и W² означает замещенную или незамещенную группу, выбранную из цикло(C₃-C₈)алкила, гетероцикло(C₃-C₈)алкила, арила и гетероарила.

Остальные заместители, R¹-R⁷ и R^a и R^b имеют следующие значения: каждый R¹ независимо выбран из H, (C₁-C₈)алкила, (C₂-C₈)алкенила, (C₂-C₈)алкинила, фтор(C₁-C₈)алкила, арила, арил(C₁-C₄)алкила, C(O)R^a, CO₂R^a и C(O)NR^aR^b; каждый R² независимо выбран из H, (C₁-C₈)алкила, (C₂-C₈)алкенила, (C₂-C₈)алкинила, фтор(C₁-C₈)алкила, C(O)R^a, CO₂R^a, C(O)NR^aR^b, арила и арил(C₁-C₄)алкила; R³ и R⁴ независимо выбраны из H, (C₁-C₈)алкила, (C₂-C₈)алкенила, (C₂-C₈)алкинила, C(O)R^a, CO₂R^a, C(O)NR^aR^b и (C₁-C₄)алкилен-OR^a; R⁵ и R⁶ независимо выбраны из H, (C₁-C₈)алкила, (C₂-C₈)алкенила, (C₂-C₈)алкинила, C(O)R^a и CO₂R^a; R⁷ выбран из H, (C₁-C₈)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила, (C₂-C₈)алкенила, (C₂-C₈)алкинила, C(O)R^a, OR^a и NR^aR^b, и каждый R^a и R^b независимо выбран из H, (C₁-C₈)алкила, (C₂-C₈)алкенила, (C₂-C₈)алкинила, фтор(C₁-C₈)алкила, арила и арил(C₁-C₄)алкила.

Пунктирная линия указывает возможную связь. В других возможных вариантах R³ и R⁴ могут быть объединены с образованием 3-, 4-, 5- или 6-членного спирокольца; R², R³ или R⁴ могут быть объединены с W¹ с образованием5-, 6- или 7-членного конденсированного кольца, имеющего от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S; R⁵ и R⁶ могут быть быть объединены с атомом азота, к которому каждый присоединен, с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца; когда X означает C(R¹), R⁵ или R⁶ может быть объединен с R¹ с образованием 5-, 6- или 7-членного конденсированного кольца, содержащего атом азота, к которому R⁵ или R⁶ присоединен; когда Х означает C(R¹), R⁷ может быть объединен с R¹ с образованием 5-, 6- или 7-членного конденсированного кольца; R² или R¹, когда присутствует как часть Y, может быть объединен с R⁵ с образованием 5- или 6-членного кольца с атомом азота, к которому R⁵ присоединен, необязательно несущим оксогруппу; и когда m означает 1 и L² означает связь, заместитель на W² может быть объединен с заместителем на W¹ с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца, конденсированного с W¹ и образующего спиросистему или конденсированного с W², где кольцо является насыщенным или ненасыщенным и имеет 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, в качестве членов кольца.

Среди указанных соединений формулы I соединение является иным, чем

где R⁸ означает H, NO₂, Cl, метокси, метил или фенил.

Если не указано иначе, соединения, представленные указанной формулой, как подразумевается, включают все их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или стереоизомеры.

Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Данное изобретение также относится к способам лечения или профилактики состояния или расстройства, выбранного из группы, состоящей из ожирения, диабета, нервной анорексии, булимии, худосочия, синдрома X, метаболического синдрома, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперурикемии, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, дислипидемии, смешанной дислипидемии, гипертриглицеридемии, болезни неалкогольной жировой инфильтрации печени, атеросклероза, артериосклероза, острой сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, болезни коронарной артерии, кардиомиопатии, инфаркта миокарда, стенокардии, гипертензии, гипотензии, удара, ишемии, ишемического реперфузионного повреждения, аневризмы, рестеноза, сосудистого стеноза, твердых опухолей, рака кожи, меланомы, лимфомы, рака молочной железы, рака легких, колоректального рака, рака желудка, рака пищевода, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака почек, рака печени, рака мочевого пузыря, рака шейки матки, рака матки, рака яичек и рака яичника, содержащим введение субъекту при необходимости этого терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Для этого способа и способов, предложенных ниже, соединение по изобретению будет, в некоторых вариантах, вводиться в сочетании со вторым терапевтическим агентом.

Данное изобретение также относится к способам лечения или профилактики состояний и расстройств, связанных с DGAT, содержащим введение субъекту при необходимости этого терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

Данное изобретение дополнительно относится к способам лечения или профилактики состояний и расстройств, опосредуемых DGAT, содержащим введение субъекту при необходимости этого терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

Данное изобретение дополнительно относится к способам модулирования DGAT, содержащим контактирование клетки с соединением по изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Аббревиатуры и определения

Термины "лечить", "способ лечения" и "лечение" относятся к способу облегчения или устранения болезни и/или сопутствующих ей симптомов.

Термины "предотвращать", "предотвращение" и "профилактика" относятся к способу предупреждения начала болезни и/или сопутствующих ей симптомов или исключения приобретения субъектом болезни. Используемые здесь, термины "предотвращать", "предотвращение" и "профилактика" включают также задержку начала болезни и/или сопутствующих ей симптомов и уменьшение для субъекта риска приобретения болезни.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству вводимого соединения, которое достаточно для предотвращения развития или для облегчения до некоторой степени одного или нескольких симптомов состояния или болезни, которые подвергают лечению.

Используемый здесь термин "диабет" относится к сахарному диабету типа I (ювенильный начальный диабет, инсулинзависимый сахарный диабет или IDDM) или сахарному диабету типа II (инсулиннезависимый сахарный диабет или NIDDM), предпочтительно к диабету II.

Используемый здесь термин "синдром X" относится к коллекции аномалий, включающей гиперинсулинемию, ожирение, повышенные уровни содержания триглицеридов, мочевой кислоты, фибриногена, частиц LDL малой плотности и ингибитора 1 активатора плазминогена (PAI-1) и пониженные уровни содержания холестерина HDL. Синдром X дополнительно охватывает метаболический синдром.

Используемый здесь термин "ожирение" относится к избыточному накоплению жира тела. Ожирение может иметь генетическую, относящуюся к окружающей среде (например, затрачиваемая энергия меньше, чем потребление) и регулятивную детерминанты. Ожирение включает экзогенное, гиперинсулинарное, гиперплазматическое, гипотиреоидное, гипоталамическое, симптоматическое, инфантильное, верхнетелесное, связанное с питанием, гипогонадальное, простое и центральное ожирение, гипофизарную тучность и гиперфагию. Метаболические расстройства, такие как гиперлипидемия и диабет, и сердечно-сосудистые расстройства, такие как гипертензия и болезнь коронарной артерии, обычно связаны с ожирением.

Термин "модулировать" относится к способности соединения увеличивать или уменьшать функцию или активность DGAT. Термин "модуляция", используемый здесь в его различных формах, предназначен для охвата антагонизма, агонизма, частичного антагонизма и/или частичного агонизма активности, связанной с DGAT. Ингибиторами DGAT являются соединения, которые, например, заставляют частично или полностью блокировать стимуляцию, снижают, предотвращают, задерживают активацию, инактивируют, десенсибилизируют или down-регулируют сигнальную трансдукцию. Активаторами DGAT являются соединения, которые, например, заставляют, стимулируют, увеличивают, открывают, активируют, облегчают, улучшают активацию, сенсибилизируют или up-регулируют сигнальную трансдукцию.

Используемый здесь термин "композиция" включает продукт, содержащий конкретные ингредиенты в конкретных количествах, а также какой-либо продукт, который прямо или косвенно является результатом сочетания конкретных ингредиентов в конкретных количествах. Под "фармацевтически приемлемым" подразумевается, что носитель, разбавитель или наполнитель должны быть совместимыми с другими ингредиентами состава и невредными для их реципиента.

Определение "субъекта" здесь включает животных, таких как млекопитающие, включая, но без ограничения указанным, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и тому подобное. В предпочтительных вариантах субъектом является человек.

Термин "DGAT" относится к ацил-CoA:диацилглицерин ацилтрансферазе или ее варианту, если точно не определено иначе. Варианты DGAT включают белки, по существу гомологичные нативной DGAT, т.е. белки, имеющие одну или несколько встречающихся в природе или не встречающихся в природе делеций, инсерций или замещений аминокислот (например, производные DGAT, гомологи и фрагменты). Аминокислотная последовательность варианта DGAT предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно на 80% идентична нативной DGAT, более предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно на 90% идентична и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно на 95% идентична.

Используемый здесь термин "связанное с DGAT состояние или расстройство" относится к состоянию или расстройству, связанному с несоответствующей, например, меньшей или большей, чем нормальная, активностью DGAT и, по меньшей мере, частично ответственному за модуляцию DGAT или поддающемуся ее влиянию (например, ингибитор или антагонист DGAT имеет результатом некоторое улучшение состояния, по меньшей мере, у некоторых пациентов). Несоответствующая функциональная активность DGAT может появляться как результат экспрессии DGAT в клетках, которые нормально не экспрессируют DGAT, пониженной экспрессии DGAT или повышенной экспрессии DGAT. Связанное с DGAT состояние или расстройство может включать опосредуемое DGAT состояние или расстройство.

Используемый здесь термин "опосредуемое DGAT состояние или расстройство" и тому подобное относится к состоянию или расстройству, характеризующемуся несоответствующей, например, меньшей или большей, чем нормальная, активностью DGAT. Опосредуемое DGAT состояние или расстройство может быть полностью или частично опосредуемым несоответствующей активностью DGAT. Однако опосредуемое DGAT состояние или расстройство является таким, при котором модуляция DGAT приводит к некоторому воздействию на основное состояние или болезнь (например, ингибитор или антагонист DGAT имеет результатом некоторое улучшение состояния, по меньшей мере, у некоторых пациентов).

Термин "алкил," сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не установлено иначе, линейную или разветвленную цепь или циклический углеводородный радикал или их сочетание, он является полностью насыщенным, имеющим указанное число атомов углерода (например, C₁-C₈ означает от одного до восьми атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила и тому подобное.

Термин "алкенил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает линейную или разветвленную цепь, или циклический углеводородный радикал, или их сочетание, которые могут быть моно- или полиненасыщенными, имеющими указанное число атомов углерода (например, C₂-C₈ означает от двух до восьми атомов углерода) и одну или несколько двойных связей. Примеры алкенильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил) и их высшие гомологи и изомеры.

Термин "алкинил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает линейную или разветвленную цепь, или циклический углеводородный радикал, или их сочетание, которые могут быть моно- или полиненасыщенными, имеющими указанное число атомов углерода (например, C₂-C₈ означает от двух до восьми атомов углерода) и одну или несколько тройных связей. Примеры алкинильных групп включают этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие их гомологи и изомеры.

Термин "алкилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, полученный из алкила, как, например, -CH₂CH₂CH₂CH₂-. Обычно группа алкила (или алкилена) будет иметь от 1 до 24 атомов углерода, причем группы, имеющие 10 или менее атомов углерода, предпочтительны в данном изобретении. "Низший алкил" или "низший алкилен" означает группу алкила или алкилена с более короткой цепью, обычно имеющей восемь или менее атомов углерода. Подобным образом, "алкенилен" и "алкинилен" относится к ненасыщенным версиям алкилена, имеющим, по меньшей мере, одну двойную связь или тройную связь, соответственно. Например, "алкенилен" означает включение -CH₂CH=CHCH₂-, тогда как "алкинилен" означает включение -CH₂C≡CCH₂-.

Термины "алкокси", "алкиламино" и "алкилтио" (или тиоалкокси) используются в их обычном смысле и относятся к тем алкильным группам, которые присоединены к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно.

Термин "гетероалкил", сам по себе или в сочетании с другим термином, означает, если не установлено иначе, стабильную линейную или разветвленную цепь, или циклический углеводородный радикал, или их сочетания, состоящие из точно определенного числа атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N, Si и S, где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены и гетероатом азота необязательно может быть кватернизован. Гетероатом(ы) O, N и S могут быть расположены при любом внутреннем положении гетероалкильной группы. Гетероатом Si может быть расположен при любом положении гетероалкильной группы, включая положение, при котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Примеры включают -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂,-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=Н-OCH₃, и -CH=CH-N(CH₃)-CH₃. Вплоть до двух гетероатомов могут быть последовательными так, как, например, -CH₂-NH-OCH₃ и -CH₂-O-Si(CH₃)₃.

Подобным образом, термин "гетероалкилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, полученный из гетероалкила, как, например, -CH₂-CH₂-S-CH₂CH₂- и -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-. В группах гетероалкилена гетероатомы могут занимать один или оба конца цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и тому подобное). Еще дополнительно, для сшивающих групп алкилена и гетероалкилена никакой ориентации сшивающих групп не предполагается.

Термины "циклоалкил" и "гетероциклоалкил", сами по себе или в сочетании с другими терминами, представляют, если не установлено иначе, циклические версии "алкила" и "гетероалкила", соответственно. Соответственно, циклоалкильная группа имеет указанное число атомов углерода (например, C₃-C₈ означает от трех до восьми атомов углерода) и может также иметь одну или две двойные связи. Гетероциклоалкильная группа состоит из указанного числа атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N, Si и S, и в ней атомы азота и серы необязательно могут быть окислены и гетероатом азота необязательно может быть кватернизован. Дополнительно для гетероциклоалкила, гетероатом может занимать положение, при котором гетероцикл присоединен к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и тому подобное. Примеры гетероциклоалкила включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и тому подобное.

Термин "галоген", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не установлено иначе, атом фтора, хлора, брома или йода. Дополнительно, термины, такие как "галогеналкил", означают, что они включают алкил, замещенный атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, в пределах их числа от одного до (2m'+1), где m' означает общее число атомов углерода в алкильной группе. Например, термин "галоген(C₁-C₄)алкил" означает, что он включает трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и тому подобное. Так, термин "галогеналкил" включает моногалогеналкил (алкил, замещенный одним атомом галогена) и полигалогеналкил (алкил, замещенный атомами галогена в пределах их числа от двух до (2m'+1) атомов галогена, где m' означает общее число атомов углерода в алкильной группе). Термин "пергалогеналкил" означает, если не установлено иначе, алкил, замещенный (2m'+1) атомами галогена, где m' означает общее число атомов углерода в алкильной группе. Например, термин "пергалоген(C₁-C₄)алкил" означает, что он включает трифторметил, пентахлорэтил, 1,1,1-трифтор-2-бром-2-хлорэтил и тому подобное. Термин "арил" означает, если не установлено иначе, полиненасыщенный, обычно ароматический, углеводородный заместитель, которым может быть единственное кольцо или несколько колец (вплоть до трех колец), которые конденсированы вместе или сшиты ковалентно. Неограничительные примеры арильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил и 1,2,3,4-тетрагидронафталин.

Термин "гетероарил" относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S, где атомы азота и серы необязательно окислены и гетероатомы азота необязательно кватернизованы. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничительные примеры гетероарильных групп включают 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Для краткости термин "арил", когда использован в сочетании с другими терминами (например, арилокси, арилтиокси, арилалкил) включает кольца и арила и гетероарила, которые определены выше. Так, подразумевается, что термин "арилалкил" включает те радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильнои группе (например, бензил, фенетил, пиридилметил и тому подобное), включая те алкильные группы, в которых атом углерода (например, метиленгруппа) замещен, например, атомом кислорода (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и тому подобное). Каждый из указанных выше терминов (например, "алкил", "гетероалкил", "арил" и "гетероарил"), как подразумевается, включает и замещенные, и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала представлены ниже.

Заместителями для радикалов алкила и гетероалкила (а также таких групп, упоминаемых как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил) могут быть разнообразные группы, выбранные из -OR',=O, =NR', =H-OR', -NR'R'', -SR', галоген, -SiR'R''R''', -ОС(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR'-SO₂NR''R''', -NR'''CO₂R', -NH-C(NH₂)=NH, -NR'С(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -SO₂R', -SO₂NR'R'', -NR''SO₂R'', -CN и -NO₂, в пределах их числа от нуля до трех, причем эти группы, имеющие ноль, один или два заместителя, особенно предпочтительны. R', R'' и R'', каждый независимо, относятся к водороду, незамещенному (C₁-C₈)алкилу и гетероалкилу, незамещенному арилу, арилу, замещенному одним-тремя атомами галогена, незамещенному алкилу, алкокси или тиоалкоксигруппе или арил(C₁-C₄)алкильнои группе. Когда R' и R'' присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR'R'', как подразумевается, включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Дополнительно, указанные заместители могут быть присоединены к алкильной группе (или к алкилену, циклоалкилу и тому подобному) посредством спейсера (разделительной группы) из одного-четырех атомов углерода, обычно представленной как группа метилена или разветвленного незамещенного алкилена (например, -СН₂СН₂- и -СН(СН₃)CH₂-), алкенилена или алкинилена. Обычно алкил или гетероалкильная группа будет иметь от нуля до трех заместителей, причем такие группы, имеющие два или менее заместителей, предпочтительны в данном изобретении. Более предпочтительно, алкил или гетероалкилрадикал будет незамещенным или монозамещенным. Наиболее предпочтительно, алкил- или гетероалкилрадикал будет незамещенным. Из обсуждения заместителей выше специалист должен понимать, термин "алкил" предназначается для включения групп, таких как тригалогеналкил (например, -CF₃ и -CH₂CF₃).

Предпочтительные заместители для радикалов алкила и гетероалкила выбраны из -OR', =O, -NR'R'', -SR', галогена, -SiR'R''R''', -ОС(OR', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''CO₂R', -NR'-SO₂NR''R''', -S(O)R', -SO₂R', -SO₂NR'R'', -NR''SO₂R', -CN и -NO₂, где R' и R'' имеют значения, указанные выше. Дополнительные предпочтительные заместители выбраны из -OR', =O, -NR'R'', галогена, -OC(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''CO₂R', -NR'-SONR''R''', -SO₂R', -SO₂NR'R'', -NR''SO₂R, -CN и -NO₂. Дополнительно, каждый из предпочтительных и дополнительно предпочтительных заместителей может быть присоединен к алкильной группе (или к алкилену, циклоалкилу и тому подобному) через спейсерную группу из одного-четырех атомов углерода, обычно представленную как группы метилена или разветвленного незамещенного алкилена.

Подобным образом, заместители для групп арила и гетероарила являются разнообразными и выбраны из галогена, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO₂, -CO₂R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO₂R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR'-SO₂NR"R"', -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -SO₂R', -SO₂NR'R", -NR"SO₂R', -N₃, -CH(Ph)₂, перфтор(C₁-C₄)алкокси и перфтор(C₁-C₄)алкила, в пределах их числа от нуля до суммарного числа открытых валентностей на ароматической кольцевой системе; и где R', R" и R"' независимо выбраны из водорода, (C₁-C₈)алкила и гетероалкила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-(C₁-C₄)алкила и (незамещенный арил)окси-(C₁-C₄)алкила. Когда арильной группой является 1,2,3,4-тетрагидронафталин, он может быть замещен замещенной или незамещенной (C₃-C₇)спироциклоалкильной группой. (C₃-C₇)спироциклоалкильная группа может быть замещена таким же образом, как определено здесь для "циклоалкила". Обычно арил или гетероарильная группа будет иметь от нуля до трех заместителей, причем эти группы, имеющие два или менее заместителей, предпочтительны в данном изобретении. В одном варианте изобретения группы арил или гетероарил будут незамещенными или монозамещенными. В другом варианте группы арил или гетероарил будут незамещенными. Когда они замещенные, указанные выше заместители могут быть присоединены к арилу или гетероарильной группе через спейсер из одного-четырех атомов углерода, обычно представленной как группы метилена или разветвленного незамещенного алкилена (например, -CH₂CH₂- и -CH(CH₃)CH₂-).

Предпочтительные заместители для групп арила и гетероарила выбраны из галогена, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO₂, -CO₂R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -S(O)R', -SO₂R', -SO₂NR'R", -NR"SO₂R', -N₃, -CH(Ph)₂, перфтор(C₁-C₄)алкокси и перфтор(C₁-C₄)алкила, где R' и R" имеют значения, указанные выше. Дополнительные предпочтительные заместители для выбраны из галогена, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -R', -CN, -NO₂, -CO₂R', -CONR'R", -NR"C(O)R', -SO₂R', -SO₂NR'R", -NR"SO₂R', перфтор(C₁-C₄)алкокси и перфтор(C₁-C₄)алкила. Как указано выше, указанные заместители необязательно присоединены к арильной или гетероарильной части молекулы через разделительную группу из одной-четырех метиленовых групп.

Следует понимать, что заместитель -CO₂H, используемый здесь, включает биоизостерические замещения, такие как

, , , , , , , , , , , , , , , , ,

и тому подобное. См., например. The Practice of Medicinal Chemistry; Wermuth, C.G., Ed.; Academic Press: New York, 1996; p.203.

Два заместителя на соседних атомах кольца арила или гетероарила необязательно могут быть замещены заместителем формулы

-Т-С(О)-(CH₂)_q-U-, где Т и U независимо означают -NH-, -О-, -CH₂- или ординарную связь, и q означает целое число от 0 до 2. В качестве варианта, два заместителя на соседних атомах кольца арила или гетероарила необязательно могут быть замещены заместителем формулы -А-(СН₂)_r-В-, где А и В независимо означают -СН₂-, -О-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- или одинарную связь, и r означает целое число от 1 до 3. Одна из одинарных связей образованного таким образом нового кольца необязательно может быть замещена двойной связью. В качестве варианта, два заместителя на соседних атомах кольца арила или гетероарила необязательно могут быть замещены заместителем формулы -(CH₂)_s-X-(CH₂)_t-, где s и t независимо означают целые числа от 0 до 3, и Х означает -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, или -S(O)₂NR'-. Заместитель R' в -NR'- и -S(O)₂NR'- выбран из водорода или незамещенного (C₁-C₆)алкила.

Используемый здесь термин "гетероатом" предназначается, чтобы включать кислород (O), азот (N), серу (S) и кремний (Si).

Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями в зависимости от конкретных заместителей, находящихся на соединениях, описанных здесь. Когда соединения по данному изобретению содержат относительно кислотные группы, аддитивные соли с основанием могут быть получены контактированием таких соединений в форме свободной кислоты с достаточным количеством желательного основания, либо неразбавленного, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей с основанием включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органической аминогруппы или магния или подобную соль. Когда соединения по данному изобретению содержат группы относительно основного характера, аддитивные соли с кислотой могут быть получены контактированием таких соединений в форме свободного основания с достаточным количеством желательной кислоты, либо неразбавленной, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотой включают те, которые получены из неорганических кислот, таких как хлороводородная, бромоводородная, азотная, угольная, моногидрокарбоновая, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодоводородная или фосфористые кислоты и тому подобное, а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, лимонная, винно-каменная, метансульфоновая и тому подобное. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобное, и соли органических кислот подобных глюкуроновой или галактуроновой кислотам и тому подобное (см., например, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые конкретные соединения по данному изобретению содержат группы и основного характера, и кислотные, что позволяет превращать соединения в аддитивные соли либо с основанием, либо с кислотой.

Нейтральные формы соединений могут быть регенерированы контактированием соли с основанием или кислотой и изолированием родительского соединения обычным образом. Родительская форма соединения отличается от различных солевых форм по конкретным физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в иных аспектах соли эквивалентны родительской форме соединения для целей данного изобретения.

В дополнение к солевым формам данное изобретение относится к соединениям, которые находятся в пролекарственной форме. Пролекарствами соединений, описанных здесь, являются такие соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям под воздействием физиологических условий, давая соединения по данному изобретению. Дополнительно, пролекарства могут быть превращены в соединения по данному изобретению химическими или биохимическими методами в среде in и ex vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения по данному изобрете