Новые производные 8-аза-бицикло[3.2.1]октана и их применение в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров

Новые производные 8-аза-бицикло[3.2.1]октана и их применение в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к новым производным 8-аза-бицикло[3.2.1]октана, полезным в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров.

В других аспектах изобретение относится к применению этих соединений в способе лечения и к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

WO 97/30997 (NeuroSearch A/S) описывает тропановые производные, активные в качестве ингибиторов обратного захвата нейротрансмиттеров.

Тем не менее имеется постоянная значительная потребность в обнаружении соединений с оптимизированным фармакологическим профилем активности в отношении обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров серотонина, допамина и норадреналина, как например степень обратного захвата серотонина в сравнении с норадреналиновой и допаминовой активностью.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно первому аспекту изобретения предложено соединение формулы I

или любой из его изомеров либо любая смесь его изомеров или их фармацевтически приемлемая соль,

где R^a, R^b и Х такие, как они определены ниже.

Согласно второму аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или любого из его изомеров либо любой смеси его изомеров или их фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

Согласно следующему аспекту изобретения предложено применение соединения по изобретению или любого из его изомеров либо любой смеси его изомеров или их фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции для лечения, предупреждения или облегчения заболевания, расстройства или состояния млекопитающего, включая человека, которое чувствительно к ингибированию обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров в центральной нервной системе.

В еще одном следующем аспекте изобретение относится к способу лечения, предупреждения или облегчения заболевания, расстройства или состояния организма животного, включая человека, которое чувствительно к ингибированию обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров в центральной нервной системе, включающему стадию введения в организм нуждающегося в этом животного терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или любого из его изомеров либо любой смеси его изомеров или их фармацевтически приемлемой соли.

Другие объекты изобретения станут понятны специалистам в данной области техники из следующего далее подробного описания и примеров.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Производные 8-аза-бицикло[3.2.1]октана

Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложены соединения формулы I

или любой из их изомеров либо любая смесь их изомеров

или их фармацевтически приемлемая соль,

где

R^a представляет собой водород или алкил, который возможно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, нитро, алкокси, циклоалкокси, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила и алкинила;

Х представляет собой -О-, -S- или -NR^c-;

где R^c представляет собой водород, алкил, -C(=O)R^d или -SO₂R^d;

где R^d представляет собой водород или алкил;

R^b представляет собой арильную или гетероарильную группу, которая возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, нитро, оксо, алкокси, циклоалкокси, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила и алкинила.

В одном воплощении R^a представляет собой водород или алкил;

Х представляет собой -О-, -S- или -NR^c-;

где R^c представляет собой водород, алкил, -C(=O)R^d или -SO₂R^d;

где R^d представляет собой водород или алкил;

R^b представляет собой арильную или гетероарильную группу, которая возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, нитро, алкокси, циклоалкокси, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила и алкинила.

В следующем воплощении R^a представляет собой водород или алкил. В еще одном воплощении R^a представляет собой водород. В следующем воплощении R^a представляет собой алкил, такой как метил. В еще одном следующем воплощении R^a представляет собой алкил, замещенный гидрокси, циано, циклоалкилом или алкенилом. В конкретном воплощении R^a представляет собой гидроксиалкил, такой как гидроксиэтил. В следующем воплощении R^a представляет собой цианоалкил, такой как цианометил. В еще одном следующем воплощении R^a представляет собой циклоалкилалкил, такой как циклопропилметил. В следующем воплощении R^a представляет собой алкенилалкил, такой как аллил.

В следующем воплощении Х представляет собой -О-. В еще одном следующем воплощении Х представляет собой -S-. В следующем воплощении Х представляет собой -NR^c-. В конкретном воплощении R^c представляет собой водород. В следующем воплощении R^c представляет собой -С(=O)R^d. В конкретном воплощении R^d представляет собой водород. В конкретном воплощении Х представляет собой -NH- или -N((C=O)H)-.

В следующем воплощении R^b представляет собой арильную или гетероарильную группу, которая возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, оксо и алкокси. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой арильную или гетероарильную группу, которая возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано и алкокси. В следующем воплощении R^b представляет собой арильную или гетероарильную группу, которая замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, оксо, алкила и алкокси. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой арильную или гетероарильную группу, которая замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, оксо и алкокси. В следующем воплощении R^b представляет собой арильную или гетероарильную группу, которая замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано и алкокси.

В следующем воплощении R^b представляет собой незамещенную, монозамещенную или дизамещенную арильную или гетероарильную группу.

В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой возможно замещенную моноциклическую гетероарильную группу. В следующем воплощении R^b представляет собой возможно замещенную бициклическую гетероарильную группу. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой возможно замещенную полициклическую гетероарильную группу.

В конкретном воплощении R^b представляет собой возможно замещенную гетероарильную группу, и соединение формулы I находится в экзо-конфигурации. В следующем воплощении R^a представляет собой водород, и R^b представляет собой возможно замещенную гетероарильную группу. В еще одном следующем воплощении R^a представляет собой водород, R^b представляет собой возможно замещенную гетероарильную группу, и соединение формулы I находится в экзо-конфигурации.

В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой возможно замещенную фенильную группу. В следующем воплощении R^b представляет собой возможно замещенную нафтильную группу. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой возможно замещенную флуоренильную группу.

В следующем воплощении R^b представляет собой возможно замещенную тиенильную группу. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой возможно замещенную бензизотиазолильную группу.

В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой фенильную группу, которая возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано и алкокси.

В следующем воплощении R^b представляет собой фенильную группу, возможно замещенную одним или двумя галогено, таким как хлоро. В конкретном воплощении R^b представляет собой фенил. В следующем воплощении R^b представляет собой монозамещенный фенил. В конкретном воплощении R^b представляет собой хлорфенил, такой как 3-хлорфенил. В следующем воплощении R^b представляет собой дизамещенный фенил. В еще одном конкретном воплощении R^b представляет собой дихлорфенил, такой как 2,3-дихлорфенил или 3,4-дихлорфенил. В следующем воплощении R^b представляет собой фенил, замещенный хлоро и фторо, такой как 4-хлор-3-фторфенил или 4-фтор-3-хлорфенил. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой фенил, замещенный хлоро и трифторметилом, такой как 2-хлор-3-трифторметилфенил или 4-хлор-3-трифторметилфенил. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой фенил, замещенный фторо и трифторметилом, такой как 4-фтор-3-трифторметилфенил. В следующем воплощении R^b представляет собой фенил, замещенный хлоро и циано, такой как 3-хлор-4-цианофенил. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой фенил, замещенный хлоро и метилом, такой как 4-хлор-3-метилфенил. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой фенил, замещенный хлоро и бромо, такой как 4-бром-3-хлорфенил. В следующем воплощении R^b представляет собой монозамещенный фенил. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой хлорфенил, такой как 3-хлорфенил или 4-хлорфенил. В следующем воплощении R^b представляет собой трифторметоксифенил, такой как 3-трифторметоксифенил или 4-трифторметоксифенил. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой трифторметилфенил, такой как 4-трифторметилфенил. В следующем воплощении R^b представляет собой метилфенил, такой как 4-метилфенил. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой метоксифенил, такой как 3-метоксифенил или 4-метоксифенил. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой цианофенил, такой как 4-цианофенил.

В следующем воплощении R^a представляет собой водород, и R^b представляет собой фенильную группу, которая замещена дважды заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано и алкокси.

В следующем воплощении R^b представляет собой нафтильную группу, такую как 1-нафтил или 2-нафтил. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой нафтильную группу, замещенную одним или двумя галогено, таким как хлоро или бромо. В конкретном воплощении R^b представляет собой хлорнафтил, такой как 4-хлорнафталин-1-ил. В следующем воплощении R^b представляет собой бромнафтил, такой как 6-бромнафталин-2-ил. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой нафтильную группу, замещенную одним или двумя алкокси, таким как метокси. В конкретном воплощении R^b представляет собой метоксинафтил, такой как 4-метоксинафталин-1-ил, 6-метоксинафталин-2-ил или 7-метоксинафталин-2-ил. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой нафтильную группу, замещенную одним или двумя циано. В конкретном воплощении R^b представляет собой цианонафтил, такой как 6-цианонафталин-2-ил.

В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу, такую как 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил.

В следующем воплощении R^b представляет собой инданильную группу, такую как 5-инданил.

В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой флуоренильную группу, замещенную оксо, такую как флуорен-9-он-2-ил.

В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой тиенильную группу, которая замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано и алкокси.

В следующем воплощении R^b представляет собой тиенильную группу, замещенную один или более раз галогено, таким как хлоро или бромо. В конкретном воплощении R^b представляет собой бромтиенил, такой как 4-бромтиофен-2-ил. В следующем воплощении R^b представляет собой дигалогенотиенил, такой как бром-хлор-тиенил, в частности 3-бром-5-хлор-тиофен-2-ил или 4-бром-5-хлор-тиофен-2-ил. В следующем воплощении R^b представляет собой дихлортиенил, такой как 3,4-дихлор-тиофен-2-ил. В следующем конкретном воплощении R^b представляет собой трихлортиенил, такой как 3,4,5-трихлор-тиофен-2-ил. В еще одном следующем конкретном воплощении R^b представляет собой трибромтиенил, такой как 3,4,5-трибром-тиофен-2-ил.

В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой бензизотиазолильную группу, такую как 1,2-бензизотиазол-3-ил.

В следующем воплощении R^b представляет собой возможно замещенную бензотиазолильную группу. В конкретном воплощении R^b представляет собой бензотиазолил, такой как бензотиазол-2-ил. В следующем воплощении R^b представляет собой бензотиазолильную группу, замещенную одним или двумя галогено, таким как хлоро. В конкретном воплощении R^b представляет собой хлорбензотиазолил, такой как 6-хлорбензотиазол-2-ил.

В следующем воплощении R^b представляет собой тиазолильную группу, замещенную одним или двумя галогено, таким как бромо. В конкретном воплощении R^b представляет собой бромтиазолил, такой как 5-бромтиазол-2-ил.

В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой хиноксалинильную группу, такую как хиноксалин-2-ил.

В следующем воплощении R^b представляет собой хиназолинильную группу, такую как хиназолин-2-ил.

В следующем воплощении R^b представляет собой хинолинильную группу, такую как хинолин-2-ил, хинолин-6-ил или хинолин-8-ил.

В следующем воплощении R^b представляет собой изохинолинильную группу, такую как изохинолин-5-ил.

В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой бензоксазолильную группу, такую как бензоксазол-2-ил.

В следующем воплощении R^b представляет собой возможно замещенную пиридазинильную группу. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой пиридазинильную группу, замещенную одним или двумя галогено, таким как хлоро. В конкретном воплощении R^b представляет собой хлор-пиридазинил, такой как 6-хлорпиридазин-3-ил.

В следующем воплощении R^b представляет собой возможно замещенную пиридильную группу. В следующем воплощении R^b представляет собой пиридильную группу, которая замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси и алкокси. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой пиридильную группу, замещенную одним или двумя галогено, таким как хлоро или бромо. В конкретном воплощении R^b представляет собой хлорпиридил, такой как 5-хлорпиридин-2-ил или 6-хлорпиридин-2-ил. В следующем воплощении R^b представляет собой бромпиридил, такой как 5-бромпиридин-2-ил или 6-бромпиридин-2-ил. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой пиридильную группу, замещенную одним или двумя алкокси, таким как метокси или этокси. В конкретном воплощении R^b представляет собой метоксипиридил, такой как 6-метоксипиридин-2-ил. В следующем конкретном воплощении R^b представляет собой этоксипиридил, такой как 6-этоксипиридин-2-ил. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой группу пиридина, замещенную одним или двумя трифторметилом. В конкретном воплощении R^b представляет собой трифторметилпиридил, такой как 5-трифторметилпиридин-2-ил. В следующем воплощении R^b представляет собой группу пиридина, замещенную одним или двумя гидрокси. В конкретном воплощении R^b представляет собой гидроксипиридил, такой как 6-гидрокси-пиридин-2-ил.

В следующем воплощении R^b представляет собой изохинолинильную группу, такую как изохинолин-1-ил.

В следующем воплощении R^b представляет собой возможно замещенную группу пиримидина. В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой группу пиримидина, замещенную одним или двумя галогено, таким как бромо. В конкретном воплощении R^b представляет собой бромопиримидин, такой как 5-бромопиримидин-2-ил.

В следующем воплощении R^b представляет собой дибензофуранильную группу, такую как дибензофуран-2-ил.

В еще одном следующем воплощении R^b представляет собой индолильную группу, такую как 5-индолил.

В конкретном воплощении химическое соединение по изобретению представляет собой:

эндо-3-(3,4,5-трихлортиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

эндо-3-(3,4-дихлортиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3,4,5-трихлортиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(1,2-бензизотиазол-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(5-бромтиазол-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(бензотиазол-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(6-хлорбензотиазол-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(хиноксалин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(хинолин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(бензоксазол-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(6-хлор-пиридазин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(5-хлор-пиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(изохинолин-1-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(6-хлорпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(5-бромпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(6-бромпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(5-бромпиримидин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(хиназолин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3,4,5-трибромтиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-бромтиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

эндо-3-(3-бром-5-хлор-тиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

эндо-3-(4-бром-5-хлор-тиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

эндо-3-(3,4,5-трихлортиофен-2-илокси)-8-Н-8-азабицикпо[3.2.1]октан;

экзо-3-(2,3-дихлорфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3,4,5-трихлортиофен-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3-хлор-4-фторфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3-хлор-фенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-хлор-3-фторфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1 ]октан;

экзо-3-(4-хлор-фенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1 ]октан;

экзо-3-(2-хлор-3-трифторметил-фенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(флуорен-9-он-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(1,2-бензизотиазол-3-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3,4-дихлорфенилтио)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

эндо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(2-дибензофуранилокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(1-нафтилокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(2-нафтилокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-хлор-3-метилфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-хлорнафталин-1-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(хинолин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1 ]октан;

экзо-3-(4-метоксифенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(изохинолин-5-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(6-бром-нафталин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-бром-3-хлор-фенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(хинолин-6-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-трифторфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-цианофенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(хинолин-8-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-метилфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(6-хлорпиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(5-бромпиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(6-бромпиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(изохинолин-1-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3-трифторметоксифенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-трифторметоксифенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(6-метоксипиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(6-этоксипиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-фтор-3-трифторметилфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(2,3-дихлорфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3-хлор-4-фторфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-хлор-3-фторфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(2-хлор-3-трифторметил-фенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3-хлор-фенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-хлор-фенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(флуорен-9-он-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3,4-дихлорфенилтио)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(1-нафтилокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(2-нафтилокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-хлор-3-трифторметил-фенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(2-дибензофуранилокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-хлорнафталин-1-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-хлор-3-метилфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-метоксифенокси)-8-метил-8-азабицикпо[3.2.1]октан;

экзо-3-(7-метоксинафталин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(6-метоксинафталин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-бром-3-хлор-фенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(изохинолин-5-ил)-8-метил-8-азабицикпо[3.2.1]октан;

экзо-3-(6-бром-нафталин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3-метоксифенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-цианофенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(хинолин-6-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-трифторметилфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-метилфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(8-хинолинил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(5-инданилокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-метоксинафталин-1-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(индол-5-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3-трифторметоксифенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-трифторметоксифенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(4-фтор-3-трифторметилфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

эндо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-(2-гидроксиэтил)-8-азабицикпо[3.2.1]октан;

экзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-(цианометил)-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-(циклопропилметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-(аллил)-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-(метоксиэтил)-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(6-метоксипиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(6-этоксипиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(6-гидрокси-пиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-3-(6-циано-нафталин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

экзо-(3,4-дихлор-фенил)-(8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-амин;

эндо-(3,4-дихлор-фенил)-(8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-формиламин;

экзо-(3,4-дихлор-фенил)-(8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-формиламин;

или любой из его изомеров либо любую смесь его изомеров или их фармацевтически приемлемую соль.

Предполагается, что любая комбинация двух или более воплощений, которые описаны выше, включена в объем настоящего изобретения.

Определение заместителей

В контексте этого изобретения галогено представляет собой фторо, хлоро, бромо или иодо.

В контексте этого изобретения алкильная группа означает одновалентную насыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь. Данная углеводородная цепь предпочтительно содержит от одного до шести атомов углерода (С_1-6алкил), включая пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, гексил и изогексил. В предпочтительном воплощении алкил представляет собой С_1-4алкильную группу, включая бутил, изобутил, вторичный бутил и третичный бутил. В другом предпочтительном воплощении этого изобретения алкил представляет собой С_1-3алкильную группу, которая может, в частности, представлять собой метил, этил, пропил или изопропил.

В контексте этого изобретения алкенильная группа означает углеродную цепь, содержащую одну или более двойных связей, включая ди-ены, три-ены и поли-ены. В предпочтительном воплощении алкенильная группа по изобретению содержит от двух до шести атомов углерода (С_2-6алкенил), включая в себя по меньшей мере одну двойную связь. В наиболее предпочтительном воплощении алкенильная группа по изобретению представляет собой этенил; 1- или 2-пропенил; 1-, 2- или 3-бутенил либо 1,3-бутдиенил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексенил, либо 1,3-гексдиенил, либо 1,3,5-гекстриенил.

В контексте этого изобретения алкинильная группа означает углеродную цепь, содержащую одну или более тройных связей, включая ди-ины, три-ины и поли-ины. В предпочтительном воплощении алкинильная группа по изобретению содержит от двух до шести атомов углерода (С_2-6алкинил), включая в себя по меньшей мере одну тройную связь. В своем наиболее предпочтительном воплощении алкинильная группа по изобретению представляет собой этинил; 1- или 2-пропинил; 1-, 2- или 3-бутинил либо 1,3-бутдиинил; 1-, 2-, 3-, 4-пентинил или 1,3-пентдиинил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексинил, либо 1,3-гексдиенил, либо 1,3,5-гекстриинил.

В контексте этого изобретения циклоалкильная группа означает циклическую алкильную группу, предпочтительно содержащую от трех до семи атомов углерода (С_3-7циклоалкил), включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Алкокси представляет собой O-алкил, где алкил такой, как он определен выше.

Циклоалкокси означает O-циклоалкил, где циклоалкил такой, как он определен выше.

Циклоалкилалкил означает циклоалкил, как он приведен выше, и алкил, как он приведен выше, означая, например, циклопропилметил.

Амино представляет собой NH₂, или NH-алкил, или N-(алкил)₂, где алкил такой, как он определен выше.

В контексте этого изобретения арильная группа означает карбоциклическую ароматическую кольцевую систему, такую как фенил, нафтил (1-нафтил или 2-нафтил) или флуоренил. Также подразумевается, что термин «арил» включает частично гидрированную карбоциклическую ароматическую кольцевую систему, такую как инданил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил.

В контексте этого изобретения гетероарильная группа означает ароматическую моно- или бициклическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов в своей кольцевой структуре. Предпочтительные гетероатомы включают азот (N), кислород (О) и серу (S).

Предпочтительные моноциклические гетероарильные группы по изобретению включают ароматические 5- и 6-членные гетероциклические моноциклические группы, в том числе, например, оксазолил (оксазол-2-ил, -4-ил или -5-ил), изоксазолил (изоксазол-3-ил, -4-ил или -5-ил), тиазолил (тиазол-2-ил, -4-ил или -5-ил), изотиазолил (изотиазол-3-ил, -4-ил или -5-ил), 1,2,4-оксадиазолил (1,2,4-оксадиазол-3-ил или -5-ил), 1,2,4-тиадиазолил (1,2,4-тиадиазол-3-ил или -5-ил), 1,2,5-оксадиазолил (1,2,5-оксадиазол-3-ил или -4-ил), 1,2,5-тиадиазолил (1,2,5-тиадиазол-3-ил или -4-ил), имидазолил (2-, 4- или 5-имидазолил), пирролил (2- или 3-пирролил), фуранил (2- или 3-фуранил), тиенил (2- или 3-тиенил), пиридил (2-, 3- или 4-пиридил), пиримидил (2-, 4-, 5- или 6-пиримидил) или пиридазинил (3- или 4-пиридазинил), но этим не ограничиваются.

Предпочтительные бициклические гетероарильные группы по изобретению включают индолизинил, в частности 2-, 5- или 6-индолизинил; индолил, в частности 2-, 5- или 6-индолил; изоиндолил, в частности 2-, 5- или 6-изоиндолил; индазолил, в частности 1- или 3-индазолил; бензо[b]фуранил, в частности 2-, 5- или 6-бензофуранил; бензо[b]тиенил, в частности 2-, 5- или 6-бензотиенил; бензимидазолил, в частности 2-, 5- или 6-бензимидазолил; бензоксазолил, в частности 2-, 5- или 6-бензоксазолил; бензотиазолил, в частности 2-, 5- или 6-бензотиазолил; бензизотиазолил (1,2-бензизотиазолил или 2,1-бензизотиазолил), в частности 1,2-бензизотиазол-3-ил; пуринил, в частности 2- или 8-пуринил; хинолинил, в частности 2-, 3-, 6-, 7- или 8-хинолинил; изохинолинил, в частности 1-, 3-, 5-, 6- или 7-изохинолинил; циннолинил, в частности 6- или 7-циннолинил; фталазинил, в частности 6- или 7-фталазинил; хиназолинил, в частности 2-, 6- или 7-хиназолинил; хиноксалинил, в частности 2- или 6-хиноксалинил; 1,8-нафтиридинил, в частности 1,8-нафтиридин-2-, -3-, -6- или -7-ил; птеридинил, в частности 2-, 6- или 7-птеридинил; и инденил, в частности 1-, 2-, 3-, 5- или 5-инденил.

Предпочтительные полициклические гетероарильные группы по изобретению включают дибензофуранил, в частности 2-дибензофуранил.

Фармацевтически приемлемые соли

Химическое соединение по изобретению может быть предложено в любой форме, подходящей для предполагаемого введения. Подходящие формы включают фармацевтически (то есть физиологически) приемлемые соли и пред- или пролекарственные формы химического соединения по изобретению.

Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают соли присоединения нетоксичных неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, полученный с соляной кислотой, гидробромид, полученный с бромистоводородной кислотой, нитрат, полученный с азотной кислотой, перхлорат, полученный с перхлорной кислотой, фосфат, полученный с фосфорной кислотой, сульфат, полученный с серной кислотой, формиат, полученный с муравьиной кислотой, ацетат, полученный с уксусной кислотой, аконитат, полученный с аконитовой кислотой, аскорбат, полученный с аскорбиновой кислотой, бензолсульфонат, полученный с бензолсульфоновой кислотой, бензоат, полученный с бензойной кислотой, циннамат, полученный с коричной кислотой, цитрат, полученный с лимонной кислотой, эмбонат, полученный с эмбоновой кислотой, энантат, полученный с энантовой кислотой, фумарат, полученный с фумаровой кислотой, глутамат, полученный с глутаминовой кислотой, гликолят, полученный с гликолевой кислотой, лактат, полученный с молочной кислотой, малеат, полученный с малеиновой кислотой, малонат, полученный с малоновой кислотой, манделат, полученный с миндальной кислотой, метансульфонат, полученный с метансульфоновой кислотой, нафталин-2-сульфонат, полученный с нафталин-2-сульфоновой кислотой, фталат, полученный с фталевой кислотой, салицилат, полученный с салициловой кислотой, сорбат, полученный с сорбиновой кислотой, стеарат, полученный со стеариновой кислотой, сукцинат, полученный с янтарной кислотой, тартрат, полученный с винной кислотой, толуол-п-сульфонат, полученный с толуол-п-сульфоновой кислотой, и тому подобное, но этим не ограничиваются. Такие соли могут быть образованы с помощью методик, хорошо известных и описанных в данной области техники.

Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые нельзя рассматривать как фармацевтически приемлемые, могут быть полезны в получении солей, пригодных в качестве промежуточных соединений в получении химического соединения по изобретению и его соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты.

Примеры фармацевтически приемлемых катионных солей химического соединения по изобретению включают натриевую, калиевую, кальциевую, магниевую, цинковую, алюминиевую, литиевую, холиновую, лизиновую и аммониевую соль и тому подобное, химического соединения по изобретению, содержащего анионную группу, но этим не ограничиваются. Такие катионные соли могут быть образованы посредством методик, хорошо известных и описанных в данной области техники.

В контексте этого изобретения «ониевые соли» N-содержащих соединений также рассматриваются как фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные «ониевые соли» включают алкил-ониевые соли, циклоалкил-ониевые соли и циклоалкилалкил-ониевые соли.

Примеры пре- или пролекарственных форм химического соединения по изобретению включают примеры подходящих пролекарств веществ по изобретению, которые включают соединения, модифицированные по одной или более реакционно-способным или способным в образованию производных группам исходного соединения. Особый интерес представляют собой соединения, модифицированные по карбоксильной группе, гидроксильной группе или аминогруппе. Примерами подходящих производных являются сложные эфиры или амиды.

Химическое соединение по изобретению может быть предложено в растворимой или нерастворимой формах вместе с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и тому подобное. Растворимые формы могут также включать гидратированные формы, такие как моногидрат, дигидрат, полугидрат, тригидрат, тетрагидрат и тому подобное. В общем случае, растворимые формы считаются эквивалентами нерастворимым формам в рамках целей этого изобретения.

Пространственные изомеры

Специалистам в данной области будет очевидно, что соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров и что такие соединения существуют в форме изомеров.

Более того, заместитель -X-R^b по 3-положению 8-аза-бицикло[3.2.1]октанового остова формулы I может, в частности, быть в экзо-или эндо-конфигурации. В одном воплощении изобретения данный заместитель по положению 3 находится в экзо-конфигурации. В другом воплощении изобретения данный заместитель по положению 3 находится в эндо-конфигурации.

Данное изобретение включает все такие изомеры и любые их смеси, в том числе рацемические смеси.

Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными способами и методиками. Один способ разделения изомерных солей осуществляется путем использования оптически активной кислоты и высвобождения оптически активного аминосоединения в результате обработки основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основывается на применении хроматографии на оптически активной матрице. Так, рацемические соединения по настоящему изобретению могут быть разделены на свои оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией d- или I-солей (тартратов, манделатов или камфорсульфонатов).

Химические соединения по настоящему изобретению также могут быть разделены посредством образования диастереомерных амидов в результате взаимодействия химических соединений по настоящему изобретению с оптически активной активированной карбоновой кислотой, такой как кислота, происходящая от (+)- или (-)-фенилаланина, (+)- или (-)-фенилглицина, (+)- или (-)-камфановой кислоты, либо посредством образования диастереомерных карбаматов в результате взаимодействия химического соединения по настоящему изобретению с оптически активным хлорформиатом или тому подобным.

Другие способы разделения оптических изомеров известны в данной области. Такие способы включают способы, описанные Jaques J, Collet A & Wilen S в "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).

Кроме того, оптически активные соединения могут быть получены из оптически активных исходных материалов.

Меченые соединения

Соединения по изобретению можно использовать в их меченой или немеченой форме. В контексте этого изобретения «метка» означает связывание маркера с представляющим интерес соединением, что позволяет легко определять количественно указанное соединение.

Меченые соединения по изобретению могут быть полезны в качестве диагностических агентов, радиоактивных меток или агентов для мониторинга в различных диагностических способах и для визуализации рецепторов in vivo.

Меченый изомер по изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере один радионуклид