Производные бензимидазола, содержащие их композиции, их получение и применение

Производные бензимидазола, содержащие их композиции, их получение и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

1. Область изобретения

Изобретение относится к терапевтическим соединениям, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, к способам их производства и к их применениям. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть эффективны при лечении боли, рака, рассеянного склероза, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, болезни Альцгеймера, тревожных расстройств, желудочно-кишечных расстройств и/или сердечно-сосудистых расстройств.

2. Обсуждение релевантной технологии

Устранение боли является важной областью исследования в течение многих лет. Хорошо известно, что лиганды рецептора каннабиноида (например, рецептора CB₁, рецептора CB₂), включая агонисты, антагонисты и обратные агонисты, приводят к облегчению боли в ряде животных моделей посредством взаимодействия с рецепторами CB₁ и/или СВ₂. В целом рецепторы СВ₁ локализованы преимущественно в центральной нервной системе, тогда как рецепторы СВ₂ локализованы главным образом на периферии и главным образом ограничены клетками и тканями, имеющими происхождение от иммунной системы.

Хотя агонисты рецепторов CB₁, такие как Δ⁹-тетрагидроканнабинол (Δ⁹-ТНС) и анадамид, полезны в моделях антиноцицепции у животных, они имеют тенденцию вызывать нежелательные побочные эффекты в отношении ЦНС, например, психически активные побочные эффекты, потенциальную возможность злоупотребления, лекарственную зависимость и толерантность и т.д. Известно, что эти нежелательные побочные эффекты опосредованы рецепторами CB₁, локализованными в ЦНС. Однако существует ряд данных, позволяющих предположить, что агонисты СВ₁, действующие на периферические сайты или обладающие ограниченным воздействием на ЦНС, могут устранять боль у людей или животных при значительно улучшенном общем профиле in vivo.

Следовательно, существует необходимость в новых лигандах рецепторов CB₁, таких как агонисты, которые могут быть полезны при устранении боли или лечении других родственных симптомов или заболеваний при сниженных или минимальных нежелательных побочных эффектах в отношении ЦНС.

Описание воплощений

В настоящем изобретении предложены лиганды рецепторов CB₁, которые могут быть полезны при лечении боли и/или других родственных симптомов или заболеваний.

Если не указано иное в пределах данного описания, номенклатура, используемая в данном описании, как правило, следует примерам и правилам, установленным в Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F and H, Pergamon Press, Oxford, 1979, которая включена здесь путем ссылок для ее примерных названий химической структуры и правил по названию химических структур.

"Рецепторы CB₁/CB₂" означают рецепторы CB₁ и/или СВ₂.

Термин "C_m-n" или "группа С_m-n", используемый отдельно или в виде префикса, относится к любой группе, имеющей число атомов углерода от m до n.

Термин "углеводород", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к любой структуре, содержащей только атомы углерода и водорода вплоть до 14 атомов углерода. Термин "углеводородный радикал" или "гидрокарбил", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к любой структуре как результату удаления одного или более чем одного атома водорода из углеводорода.

Термин "алкил", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к одновалентным прямоцепочечным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим от 1 до примерно 12 атомов углерода. Если не указано иное, "алкил" в целом включает как насыщенный алкил, так и ненасыщенный алкил.

Термин "алкилен", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к двухвалентным прямоцепочечным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим от 1 до примерно 12 атомов углерода, которые служат для связи двух структур вместе.

Термин "алкенил", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к одновалентному прямоцепочечному или разветвленному углеводородному радикалу, имеющему по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод и содержащему по меньшей мере от 2 вплоть до примерно 12 атомов углерода.

Термин "алкинил", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к одновалентному прямоцепочечному или разветвленному углеводородному радикалу, имеющему по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод и содержащему по меньшей мере от 2 вплоть до примерно 12 атомов углерода.

Термин "циклоалкил", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к одновалентному содержащему кольцо углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере от 3 вплоть до примерно 12 атомов углерода. "Циклоалкил" включает как моноциклические, так и полициклические углеводородные структуры. Полициклическая углеводородная структура включает неконденсированные, конденсированные или связанные мостиковой связью кольца.

Термин "циклоалкенил", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к одновалентному содержащему кольцо углеводородному радикалу, имеющему по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод и содержащему по меньшей мере от 3 вплоть до примерно 12 атомов углерода. "Циклоалкенил" включает как моноциклические, так и полициклические углеводородные структуры. Полициклическая углеводородная структура включает неконденсированные, конденсированные или связанные мостиковой связью кольца.

Термин "циклоалкинил", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к одновалентному содержащему кольцо углеводородному радикалу, имеющему по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод и содержащему от примерно 7 вплоть до примерно 12 атомов углерода.

Термин "арил", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к углеводородному радикалу, имеющему одно или более чем одно полиненасыщенное углеродное кольцо, имеющее ароматический характер (например, 4n+2 делокализованных электрона) и содержащее от 5 вплоть до примерно 14 атомов углерода, где этот радикал находится на атоме углерода ароматического кольца.

Термин "неароматическая группа" или "неароматический", используемый отдельно, в виде суффикса или в виде префикса, относится к химической группе или радикалу, который не содержит кольцо, имеющее ароматический характер (например, 4n+2 делокализованных электрона).

Термин "арилен", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему одно или более чем одно полиненасыщенное углеродное кольцо, имеющее ароматический характер (например, 4n+2 делокализованных электрона) и содержащее от 5 вплоть до примерно 14 атомов углерода, который служит для связи двух структур вместе.

Термин "гетероцикл", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к содержащей кольцо структуре или молекуле, имеющей один или более чем один поливалентный гетероатом, независимо выбранный из N, О, Р и S, в виде части кольцевой структуры и включающей по меньшей мере 3 и вплоть до примерно 20 атомов в кольце (кольцах). Гетероцикл может быть насыщенным или ненасыщенным, содержащим одну или более чем одну двойную связь, и гетероцикл может содержать более чем одно кольцо. Когда гетероцикл содержит более чем одно кольцо, эти кольца могут быть конденсированными или неконденсированными. Конденсированные кольца, как правило, относятся по меньшей мере к двум кольцам, имеющим два общих атома. Гетероцикл может иметь ароматический характер или может не иметь ароматический характер.

Термин "гетероалкил", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к радикалу, образованному в результате замещения одного или более чем одного атома углерода алкила одним или более чем одним гетероатомом, выбранным из N, О, Р и S.

Термин "гетероароматический", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к содержащей кольцо структуре или молекуле, имеющей один или более чем один поливалентный гетероатом, независимо выбранный из N, О, Р и S, в виде части кольцевой структуры и включающей по меньшей мере 3 и вплоть до примерно 20 атомов в кольце (кольцах), где эта содержащая кольцо структура или молекула имеет ароматический характер (например, 4n+2 делокализованных электрона).

Термин "гетероциклическая группа", "гетероциклическая группировка", "гетероциклический" или "гетероцикло", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к радикалу, образованному от гетероцикла путем удаления из него одного или более чем одного атома водорода.

Термин "гетероциклил", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к радикалу, образованному от гетероцикла путем удаления по меньшей мере одного атома водорода из атома углерода кольца гетероцикла.

Термин "гетероциклилен", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к двухвалентному радикалу, образованному от гетероцикла путем удаления из него двух атомов водорода, который служит для связи двух структур вместе.

Термин "гетероарил", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к гетероциклилу, имеющему ароматический характер, где радикал гетероциклила находится на атоме углерода ароматического кольца гетероциклила. Гетероарил может содержать в себе как ароматические, так и неароматические кольца. Эти кольца могут быть конденсированы или иначе связаны вместе.

Термин "гетероциклоалкил", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к гетероциклилу, который не имеет ароматический характер.

Термин "гетероарилен", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к гетероциклилену, имеющему ароматический характер.

Термин "гетероциклоалкилен", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к гетероциклилену, который не имеет ароматический характер.

Термин "шестичленный", используемый в виде префикса, относится к группе, имеющей кольцо, которое содержит шесть кольцевых атомов.

Термин "пятичленный", используемый в виде префикса, относится к группе, имеющей кольцо, которое содержит пять кольцевых атомов.

Гетероарил с пятичленным кольцом представляет собой гетероарил с кольцом, имеющим пять кольцевых атомов, где 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из N, О и S.

Примерными гетероарилами с пятичленными кольцами являются тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-триазолил, тетразолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил.

Гетероарил с шестичленным кольцом представляет собой гетероарил с кольцом, имеющим шесть кольцевых атомов, где 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из N, О и S.

Примерными гетероарилами с шестичленными кольцами являются пиридил, пиразинил, пиримидинил, триазинил и пиридазинил.

Термин "замещенный", используемый в виде префикса, относится к структуре, молекуле или группе, где один или более чем один атом водорода замещен одной или более чем одной С_1-12углеводородной группой или одной или более чем одной химической группой, содержащей один или более чем один гетероатом, выбранный из N, О, S, F, CI, Br, I и Р. Примерные химические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, включают гетероциклил, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃Н, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -ОН, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R, оксо (=O), имино (=NR), тио (=S) и оксимино (=N-OR), где каждый "R" представляет собой С_1-12гидрокарбил. Например, замещенный фенил может относиться к нитрофенилу, пиридилфенилу, метоксифенилу, хлорфенилу, аминофенилу и т.д., где нитро, пиридил, метокси, хлоро и аминогруппы могут замещать любой подходящий атом водорода на фенильном кольце.

Термин "замещенный", используемый в виде суффикса первой структуры, молекулы или группы с последующим одним или более чем одним названием химической группы, относится ко второй структуре, молекуле или группе, которая является результатом замещения одного или более чем одного атома водорода первой структуры, молекулы или группы одной или более чем одной названной химической группой. Например, "фенил, замещенный нитро" относится к нитрофенилу.

Термин "возможно замещенный" относится к обеим группам, структурам или молекулам, тем, которые замещены, и к тем, которые не замещены.

Гетероцикл включает, например, моноциклические гетероциклы, такие как: азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, пирролидин, пирролин, имидазолидин, пиразолидин, пиразолин, диоксолан, сульфолан, 2,3-дигидрофуран, 2,5-дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиофан, пиперидин, 1,2,3,6-тетрагидро-пиридин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиран, тиопиран, 2,3-дигидропиран, тетрагидропиран, 1,4-дигидропиридин, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, диоксан, гомопиперидин, 2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепин, гомопиперазин, 1,3-диоксепан,4,7-дигидро-1,3-диоксепин и гексаметиленоксид.

Кроме того, гетероцикл включает ароматические гетероциклы, например, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, тиофен, фуран, фуразан, пиррол, имидазол, тиазол, оксазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, 1,2,3-триазол, тетразол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-триазол, 1,3,4-тиадиазол и 1,3,4-оксадиазол.

Кроме того, гетероцикл охватывает полицикпические гетероциклы, например, индол, индолин, изоиндолин, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, тетрагидроизохинолин, 1,4-бензодиоксан, кумарин, дигидрокумарин, бензофуран, 2,3-дигидробензофуран, изобензофуран, хромен, хроман, изохроман, ксантен, феноксатиин, тиантрен, индолизин, изоиндол, индазол, пурин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, фенантридин, перимидин, фенантролин, феназин, фенотиазин, феноксазин, 1,2-бензизоксазол, бензотиофен, бензоксазол, бензтиазол, бензимидазол, бензтриазол, тиоксантин, карбазол, карболин, акридин, пиролизидин и хинолизидин.

В дополнение к полициклическим гетероциклам, описанным выше, гетероцикл включает полициклические гетероциклы, где конденсация колец между двумя или более чем двумя кольцами включает более чем одну связь, общую для обоих колец, и более чем два атома, общих для обоих колец. Примеры таких мостиковых гетероциклов включают хинуклидин, диазабицикло[2.2.1]гептан и 7-оксабицикло[2.2.1]гептан.

Гетероциклил включает, например, моноциклические гетероциклилы, такие как: азиридинил, оксиранил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, диоксоланил, сульфоланил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофанил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидро-пиридинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиранил, тиопиранил, 2,3-дигидропиранил, тетрагидропиранил, 1,4-дигидропиридинил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, диоксанил, гомопиперидинил, 2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепинил, гомопиперазинил, 1,3-диоксепанил, 4,7-дигидро-1,3-диоксепинил и гексаметиленоксидил. Кроме того, гетероцикпил включает ароматические гетероциклилы или гетероарил, например, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, фурил, фуразанил, пирролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-триазолил, тетразолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил.

Кроме того, гетероциклил охватывает полициклические гетероциклилы (включая как ароматические, так и неароматические), например, индолил, индолинил, изоиндолинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 1,4-бензодиоксанил, кумаринил, дигидрокумаринил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, изобензофуранил, хроменил, хроманил, изохроманил, ксантенил, феноксатиинил, тиантренил, индолизинил, изоиндолил, индазолил, пуринил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, фенантридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, 1,2-бензизоксазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, бензтриазолил, тиоксантинил, карбазолил, карболинил, акридинил, пиролизидинил и хинолизидинил.

В дополнение к полициклическим гетероциклилам, описанным выше, гетероциклил включает полициклические гетероциклилы, где конденсация колец между двумя или более чем двумя кольцами включает более чем одну связь, общую для обоих колец, и более чем два атома, общих для обоих колец. Примеры таких мостиковых гетероциклилов включают хинуклидинил, диазабицикло[2.2.1]гептил и 7-оксабицикло[2.2.1]гептил.

Термин "алкокси", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к радикалам общей формулы -O-R, где -R выбран из углеводородного радикала. Примерные алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, изобутокси, циклопропилметокси, аллилокси и пропаргилокси.

Термин "арилокси", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к радикалам общей формулы -OAr, где -Ar представляет собой арил.

Термин "гетероарилокси", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к радикалам общей формулы -OAr', где -Ar' представляет собой гетероарил.

Термин "амин" или "амино", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к радикалам общей формулы -NRR', где R и R' независимо выбраны из атома водорода или углеводородного радикала.

"Ацил", используемый отдельно, в виде суффикса или префикса, означает -C(=O)-R, где -R представляет собой возможно замещенный гидрокарбил, атом водорода, амино или алкокси. Ацильные группы включают, например, ацетил, пропионил, бензоил, фенилацетил, карбоэтокси и диметилкарбамоил.

Галоген включают фтор, хлор, бром и йод.

"Галогенированный", используемый как префикс группы, означает, что один или более чем один атом водорода на этой группе замещен одним или более чем одним атомом галогена.

"KT" или "кт" означает комнатную температуру.

Первая кольцевая группа, "конденсированная" со второй кольцевой группой, означает, что первое кольцо и второе кольцо имеют по меньшей мере два общих атома между ними.

"Связь", "связанный" или " связывающий", если не указано иное, означает ковалентно связанный или сшитый.

Когда первая группа, структура или атом "соединены прямой связью" со второй группой, структурой или атомом, по меньшей мере один атом первой группы, структуры или атома образует химическую связь по меньшей мере с одним атомом второй группы, структуры или атома.

"Насыщенный атом углерода" означает атом углерода в структуре, молекуле или группе, где все связи, соединенные с этим атомом углерода, представляют собой простые связи. Иными словами, отсутствуют двойные или тройные связи, соединенные с этим атомом углерода, и этот атом углерода, как правило, принимает атомную орбитальную гибридизацию sp³.

"Ненасыщенный атом углерода" означает атом углерода в структуре, молекуле или группе, где по меньшей мере одна связь, соединенная с этим атомом углерода, не представляют собой простую связь. Иными словами, существует по меньшей мере одна двойная или тройная связь, соединенная с этим атомом углерода, и этот атом углерода, как правило, принимает атомную орбитальную гибридизацию sp или sp².

В одном аспекте в воплощении изобретения предложено соединение формулы I, его фармацевтически приемлемая соль, диастереомеры, энантиомеры или их смеси:

где

R¹ выбран из С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, R⁵R⁶N-С_1-6алкила, R⁵O-С_1-6алкила, R⁵С(=О)N(R⁶)-С_1-6алкила, R⁵R⁶NS(=O)₂-C_1-6алкила, R⁵CS(=O)₂N (-R⁶)-С_1-6алкила, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-С_1-6алкила, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-C_1-6алкила, C_6-10арил-С_1-6алкила, С_6-10арил-С(=O)-С_1-6алкила, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкила, С_4-8циклоалкенил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклил-С(=О)-С_1-6алкила, C_1-10гидрокарбиламино, R⁵R⁶N-, R⁵O-, R⁵C(=O)N(-R⁶)-, R⁵R⁶NS(=O)₂-, R⁵CS(=O)₂N(-R⁶)-, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-, С_6-10арила, С_6-10арил-С(=O)-, С_3-10циклоалкила, С_4-8циклоалкенила, С_3-6гетероциклила и С_3-6гетероциклил-С(=O)-; где указанные C_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, C_6-10арил-С_1-6алкил, С_6-10арил-С(=O)-С_1-6алкил, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкил, С_4-8циклоалкенил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил-С(=O)-С_1-6алкил, C_1-10гидрокарбиламино, С_6-10арил, С_6-10арил-С(=O)-, С_3-10циклоалкил, C_4-8циклоалкенил, С_3-6гетероциклил или С_3-6гетероциклил-С(=O)-, использованные в определении R¹, возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, циано, нитро, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

R² выбран из С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, С_3-10циклоалкила, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкила, С_4-8циклоалкенил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклоалкил-C_1-6алкила, С_4-8циклоалкенила, R⁵R⁶N-, С_3-5гетероарила, С_6-10арила и С_3-6гетероциклоалкила, где указанные С_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкил-С_1-6алкил, С_4-8циклоалкенил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклоалкил-С_1-6алкил, С_4-8циклоалкенил, С_3-5гетероарил, С_6-10арил или С_3-6гетероциклоалкил, использованные в определении R², возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, циано, нитро, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

где R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из -Н, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, C_2-6алкинила и двухвалентной С_1-6 группы, которая вместе с другой двухвалентной группой R⁵, R⁶ или R⁷ образует часть кольца;

R³ выбран из -Н, C_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, С_3-10циклоалкила, С_3-10циклоалкил-C_1-6алкила, С_4-8циклоалкенил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклоалкила, , и возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из C_1-6алкила, галогена, амино и С_1-6алкокси;

каждый из R⁸ и R⁹ независимо выбран из -Н, C_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, С_3-10циклоалкила, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклила, С_6-10арила, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкила, С_6-10арил-С_1-6алкила и двухвалентной C_1-6 группы, которая вместе с другой двухвалентной группой, выбранной из R⁸ и R⁹, образует часть кольца, где указанные C_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, С_3-10циклоалкил, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил, С_6-10арил, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкил, С_6-10арил-С_1-6алкил или двухвалентная C_1-6 группа возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, циано, нитро, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶; и

R⁴ выбран из -Н, С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, С_3-10циклоалкила, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкила и С_4-8циклоалкенил-С_1-6алкила.

В другом воплощении изобретения предложены соединения формулы I, где

R¹ выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, фенил-С_1-4алкила, С_3-10циклоалкил-С_1-4алкила, С_4-6циклоалкенил-С_1-4алкила, С_3-6гетероциклил-C_1-4алкила, С_6-10арила, С_3-10циклоалкила, С_3-6гетероциклила и С_4-6циклоалкенила; где указанные C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, фенил-С_1-4алкил, С_3-10циклоалкил-С_1-4алкил, С_4-6циклоалкенил-С_1-4алкил, С_6-10арил, С_3-6гетероциклил-С_1-4алкил, С_3-10циклоалкил, С_3-6гетероциклил и С_4-6циклоалкенил, использованные в определении R¹, возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, циано, нитро, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

R² выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_3-6циклоалкила, С_3-6циклоалкил-С_1-4алкила, С_4-6циклоалкенил-С_1-4алкила, С_3-6гетероциклоалкил-С_1-4алкила, С_4-6циклоалкенила, С_3-5гетероарила, R⁵R⁶N- и фенила, где указанные С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_3-6циклоалкил, С_3-6циклоалкил-С_1-4алкил, С_4-6циклоалкенил-С_1-4алкил, С_3-6гетероциклоалкил-С_1-4алкил, С_4-6циклоалкенил, С_3-5гетероарил, R⁵R⁶N- и фенил, использованные в определении R², возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, циано, нитро, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

R³ выбран из -Н, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_3-6циклоалкила, С_3-6гетероциклоалкила, и , возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из С_1-6алкила и галогена;

каждый из R⁸ и R⁹ независимо выбран из -Н, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_3-6циклоалкила, С_3-6циклоалкил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклила и С_3-6гетероциклил-С_1-6алкила, где указанные С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_3-6циклоалкил, С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкил и двухвалентная С_1-6группа, которая вместе с другой двухвалентной группой, выбранной из R⁸ и R⁹, образуют часть кольца, где указанные С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_3-6циклоалкил, С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил и С_3-6гетероциклил-С_1-6алкил, где указанные С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_3-6циклоалкил, С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкил или двухвалентная С_1-6группа возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, циано, нитро, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶; и

R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из -Н и С_1-3алкила.

В следующем воплощении изобретения предложены соединения формулы I, где

R¹ выбран из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, фенил-С_1-4алкила, С_3-10циклоалкил-С_1-4алкила, С_4-6циклоалкенил-С_1-4алкила, С_3-6гетероциклоалкил-С_1-4алкила, С_6-10арила, С_3-10циклоалкила и С_4-6циклоалкенила; где указанные С_1-6алкил, C_2-6алкенил, фенил-С_1-4алкил, С_3-10циклоалкил-С_1-4алкил, С_4-6циклоалкенил-С_1-4алкил, С_3-6гетероциклоалкил-С_1-4алкил, С_6-10арил, С_3-10циклоалкил и С_4-6циклоалкенил, использованные в определении R¹, возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

R² выбран из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_3-6циклоалкила и С_3-6циклоалкил-С_1-4алкила, где указанные С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_3-6циклоалкил и С_3-6циклоалкил-С_1-4алкил, использованные в определении R², возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

R³ выбран из С_2-5алкила, С_3-6гетероциклоалкила, и , возможно замещенных одним или более чем одним C-_1-6алкилом;

где указанный С_3-6гетероциклоалкил содержит по меньшей мере один кольцевой атом азота, и радикал С_3-6гетероциклоалкила находится по меньшей мере на одном кольцевом атоме азота, и каждый из R⁸ и R⁹ независимо выбран из -Н, С_1-6алкила, морфолинил-С_1-3алкила, пирролидинил-С_1-3алкила и пиперидинил-С_1-3алкила, где указанные C_1-6алкил, морфолинил-С_1-3алкил, пирролидинил-С_1-3алкил и пиперидинил-С_1-3алкил возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶; и

R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из -Н и C_1-3алкила.

В следующем воплощении изобретения предложены соединения формулы I, где

R¹ выбран из циклогексилметила, циклопентилметила, циклобутилметила, циклопропилметила, циклогексилэтила, циклопентилэтила, 4,4-дифторциклогексилметила, тетрагидропиранилметила, тетрагидропиранилэтила, тетрагидрофуранилметила, 1-пиперидинилэтила, N-метил-2-пиперидинилметила;

R² выбран из трет-бутила, н-бутила, 2-метил-2-бутила, изопентила, 2-метокси-2-пропила, 2-гидроксил-пропила, трифторметила, 1,1-дифторэтила, 2,2,2-трифторэтила, 1-метил-пропила, 1,1-диметил-пропила, 1,1-диметил-3-бутен-1-ила, этила и 2-пропила;

R³ представляет собой С_3-5алкил и где R⁴, R⁸ и R⁹ независимо выбраны из -Н и С_1-3алкила.

Должно быть понятно, что, когда соединения по настоящему изобретению содержат один или более чем один хиральный центр, соединения по изобретению могут существовать и быть выделены в виде энантиомерных или диастереомерных форм или в виде рацемической смеси. Настоящее изобретение включает любые возможные энантиомеры, диастереомеры, рацематы или их смеси соединения формулы I. Оптически активные формы соединения по изобретению могут быть получены, например, путем хирального хроматографического разделения рацемата, путем синтеза из оптически активных исходных веществ или путем асимметрического синтеза на основании методик, описанных здесь ниже.

Должно быть также понятно, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде геометрических изомеров, например, Е и Z изомеров алкенов. Настоящее изобретение включает любой геометрический изомер соединения формулы I. Должно быть также понятно, что настоящее изобретение охватывает таутомеры соединений формулы I.

Должно быть также понятно, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать как в сольватированных, например, в гидратированных, так и в несольватированных формах. Должно быть также понятно, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы соединений формулы I.

В пределах объема изобретения также находятся соли соединений формулы I. Как правило, фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению могут быть получены с использованием стандартных методик, хорошо известных в данной области техники, например, путем взаимодействия по существу основного соединения, например, алкиламина, с подходящей кислотой, например, HCl или уксусной кислотой, с получением физиологически приемлемого аниона. Может быть также возможно получить соль щелочного металла (такого как натрий, калий или литий) или щелочно-земельного металла (например, кальция) путем обработки соединения по настоящему изобретению, имеющего пригодно кислотный протон, такого как карбоновая кислота или фенол, одним эквивалентом гидроксида или алкоксида (такого как этоксид или метоксид) щелочного металла или щелочно-земельного металла, либо пригодно основным органическим амином (таким как холин или меглумин) в водной среде с последующими общепринятыми методиками очистки.

В одном воплощении соединение приведенной выше формулы I можно превратить в его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в частности, в соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат.

Теперь авторы изобретения обнаружили, что соединения по изобретению обладают активностью в качестве фармацевтических агентов, в частности, в качестве модуляторов или лигандов, таких как агонисты, частичные агонисты, обратные агонисты или антагонисты рецепторов CB₁. Более конкретно, соединения по изобретению проявляют активность в качестве агониста рецепторов CB₁ и полезны в терапии, в частности, для облегчения различных болевых состояний, таких как хроническая боль, невропатическая боль, острая боль, боль при раке, боль, вызванная ревматоидным артритом, мигрень, висцеральная боль и т.д. Этот перечень, однако, не следует интерпретировать как исчерпывающий. Кроме того, соединения по настоящему изобретению полезны при других болезненных состояниях, при которых присутствует или в которые вовлечена дисфункция рецепторов СВ₁. Кроме того, соединения по изобретению могут применяться для лечения рака, рассеянного склероза, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, болезни Альцгеймера, тревожных расстройств, желудочно-кишечных расстройств и сердечно-сосудистых расстройств.

Соединения по изобретению полезны в качестве иммуномодуляторов, особенно для аутоиммунных заболеваний, таких как артрит, для кожных трансплантатов, трансплантатов органов и подобных хирургических нужд, для коллагеновых болезней, различных аллергий, для применения в качестве противоопухолевых агентов и противовирусных агентов.

Соединения по изобретению полезны при болезненных состояниях, где дегенерация или дисфункция рецепторов каннабиноида присутствует или вовлечена в данное состояние. В данном случае может быть вовлечено применение меченных изотопами вариантов соединений по изобретению в диагностических методиках и применениях визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).

Соединения по изобретению полезны для лечения диареи, депрессии, тревоги и расстройств, связанных со стрессом, таких как посттравматические стрессовые расстройства, паническое расстройство, общее тревожное расстройство, социальная фобия и обсессивно-компульсивное расстройство, недержания мочи, преждевременной эякуляции, различных психических заболеваний, кашля, отека легких, различных желудочно-кишечных расстройств, например, запора, функциональных желудочно-кишечных расстройств, таких как синдром раздраженной кишки и функциональной диспепсии, болезни Паркинсона и других двигательных расстройств, травматического повреждения головного мозга, удара, кардиопротекции после инфаркта миокарда, повреждения спинного мозга и лекарственной зависимости, включая лечение злоупотребления алкоголем, никотином, опиоидами и другими лекарствами, а также для расстройств симпатической нервной системы, например, гипертензии.

Соединения по изобретению полезны в качестве аналгезирующего агента для применения во время общей анестезии и при ведении регулируемой анестезии. Комбинации агентов с различными свойствами часто применяют для достижения баланса эффектов, необходимых для поддержания состояния анестезии (например, амнезии, аналгезии, мышечной релаксации и седативного эффекта). В данную комбинацию включены ингаляционные анестетики, снотворные средства, анксиолитики, нервно-мышечные блокаторы и опиоиды.

Также в пределах объема изобретения находится применение любых соединений, соответствующих приведенной выше формуле I, для производства лекарства для лечения любого из состояний, обсужденных выше.

Следующим аспектом изобретения является способ лечения субъекта, страдающего любым из состояний, обсужденных выше, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения согласно приведенной выше формуле I.

Таким образом, в изобретении предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, как определено здесь выше, для применения в терапии.

В следующем аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольв