Гранула, покрытая энтеросолюбильной оболочкой, содержащая иксабепилон, и способ ее приготовления

Гранула, покрытая энтеросолюбильной оболочкой, содержащая иксабепилон, и способ ее приготовления

Реферат

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Данное изобретение в общем относится к грануле, покрытой энтеросолюбильной оболочкой, содержащей иксабепилон. Предусмотрен также способ приготовления этой гранулы, покрытой энтеросолюбильной оболочкой. Предусмотрен также способ лечения рака или других пролиферативных заболеваний с применением гранулы, покрытой энтеросолюбильной оболочкой.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Иксабепилон представляет собой макроциклическое соединение, имеющее следующую структуру:

Иксабепилон проявляет действие, стабилизирующее микроканальцы, подобно таксолу TAXOL^® и поэтому обладает цитотоксической активностью против быстро пролиферирующих клеток, таких, которые образуются при раковых и других гиперпролиферативных клеточных болезнях (см. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol.35, No. 13/14, 1996 и D.M.Bollag, Exp. Opin. Invest. Drugs, 6 (7): 867-873, 1997).

Однако прежде чем иксабепилон может быть применен для лечения болезней у пациентов, на его основе должна быть получена фармацевтическая композиция, которая может быть введена пациенту, например, в виде лекарственной формы, пригодной для орального введения, введения через слизистую оболочку (например путем назального, подъязычного, вагинального, буккального или ректального введения), парентерального (например, подкожного, внутривенного, инъекции болюса, внутримышечного или внутриартериального) или трансдермального введения. Особенно предпочтительными являются составы для перорального введения, так как их более удобно и легко вводить, чем другие составы. Кроме того, пероральный путь введения позволяет избежать боли и дискомфорта, свойственных парентеральному введению. Пациенты также предпочитают пероральное введение, оно приводит к лучшей переносимости пациентом схем приема лекарств.

Пероральное введение включает прохождение иксабепилона через желудок, где он подвергается действию желудочных жидкостей с низким рН и затем попадает в тонкую кишку, где иксабепилон абсорбируется потоком крови. Время прохождения через желудок составляет примерно два часа. Величина рН в желудке равна примерно 1-3. Тонкая кишка включает двенадцатиперстную кишку, тощую кишку и подвздошную кишку, величина рН в этих областях составляет от примерно 5 до примерно 7,2. Однако иксабепилон лабилен в кислой среде при максимальной стабильности в водном растворе в интервале рН между 7 и 8,5. Таким образом, иксабепилон подвержен разложению, распаду или дезактивации в водном растворе, особенно в кислых растворах, таких как находящиеся в желудке. При пероральном введении биодоступность иксабепилона зависит от минимизации иксабепилона в кислых условиях, наблюдающихся при прохождении через желудок.

В патенте США №6576651 описан способ перорального введения иксабепилона. Способ включает оральное введение иксабепилона и орального введения одного или более фармацевтически приемлемых буферов, нейтрализующих кислоту. Буфер, нейтрализующий кислоту, может быть введен до, одновременно или после введения иксабепилона. Описанный способ позволяет осуществить доставку иксабепилона млекопитающему, при этом удается снизить или избежать распада, разложения или дезактивации иксабепилона в желудочно-кишечной системе, особенно под действием желудочной жидкости в желудке. Кроме того, онкологические пациенты часто вынуждены принимать другие лекарственные средства, для некоторых из которых могут быть нежелательными щелочные условия в желудке. Поэтому желательны оральная лекарственная форма и способ перорального введения иксабепилона, который не требует нейтрализации кислоты в желудке.

Один способ защиты иксабепилона от контакта с содержимым желудка состоит в снабжении частиц иксабепилона энтеросолюбилъным покрытием. Иксабепилон обычно получают в виде мелкого порошка, и до нанесения энтеросолюбильного покрытия мелкие частицы иксабепилона нуждаются в гранулировании для получения больших частиц, содержащих лекарство. Однако иксабепилон представляет собой активное лекарство, и любой сухой процесс с участием иксабепилона, включая способ сухого гранулирования, потребует специальных предосторожностей в процессе получения лекарственной формы. Например, могут потребоваться установка для локализации и производственное оборудование с особым техническим контролем для уменьшения количества или устранения пыли, образующейся во время стадий "сухого" процесса. Такие установка и оборудование требуют планирования и больших капиталовложений. Необходимо создание лекарственной формы, которая может быть приготовлена способом, который сводит к минимуму наличие сухого иксабепилона.

Мокрый способ получения гранулы иксабепилона с энтеросолюбильным покрытием может уменьшить или устранить образование пыли из сухого иксабепилона. Однако иксабепилон склонен к распаду, разложению или дезактивации в присутствии воды и/или при нагревании. Необходим мокрый способ, в частности водный способ, получения гранулы, содержащей энтеросолюбильную оболочку и содержащей иксабепилон.

В соответствии с данным изобретением предусмотрен способ получения гранулы с энтеросолюбильной оболочкой, который позволяет снизить или устранить пыление порошка иксабепилона. Кроме того, предусмотрена гранула с энтеросолюбильной оболочкой, которая пригодна для орального введения иксабепилона без совместного введения буфера, нейтрализующего кислоту.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к грануле с энтеросолюбильной оболочкой, включающей частицу с покрытием, содержащую основную частицу и слой активного ингредиента, расположенный на основной частице, при этом слой активного ингредиента содержит иксабепилон или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, клатрат, гидрат или его пролекарство и одно или более связующих, а также энтеросолюбильное покрытие, инкапсулирующее частицу с покрытием.

Предусмотрен также способ получения гранулы с энтеросолюбильной оболочкой, капсулы, содержащей гранулы с энтеросолюбильной оболочкой, а также способ лечения рака или других пролиферативных заболеваний, включающий пероральное введение гранулы с энтеросолюбилъной оболочкой пациенту, нуждающемуся в этом.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

При описании данного изобретения применяются следующие определения различных терминов.

Термин "иксабепилон" охватывает иксабепилон или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, клатрат, гидрат или его пролекарство, этот термин используется по всему описанию.

Используемый в данном описании термин "в основном не содержащая влаги" относится к композиции, содержащей менее примерно 4% по весу воды, предпочтительно менее примерно 3% по весу воды и более предпочтительно менее примерно 2% по весу воды в расчете на вес композиции. Примеры количеств, подпадающих под определение "в основном не содержащая воды", включают содержание воды от нуля до примерно менее 4% по весу, предпочтительно от нуля до примерно менее 3% по весу и более предпочтительно от нуля до менее примерно 2% по весу в расчете на вес композиции.

Получение, композиция и применение иксабепилона описаны в патенте США №6365749 В1, патенте США №6518421 В1, патенте США №6576651 В1, патенте США №6605599 В1, патенте США №6686380 В1; в заявке США на патент №20030073677 А1, в заявке США на патент №20040024032 А1 и в заявке США на патент №2004026254 А1.

Данное изобретение относится к грануле с энтеросолюбильной оболочкой, содержащей иксабепилон, которая пригодна для перорального введения пациенту. Гранула с энтеросолюбильным покрытием включает частицу с покрытием, которая содержит слой активного ингредиента, расположенный на основной частице; и энтеросолюбильное покрытие, инкапсулирующее частицу с покрытием. Слой активного ингредиента содержит иксабепилон и по меньшей мере одно связующее. Энтеросолюбильное покрытие способно защитить иксабепилон, который имеет тенденцию к распаду, разложению или дезактивации во время воздействия кислых условий, желудочных жидкостей с низкими величинами рН, обычно встречающихся во время прохода через желудок в кишечник. Энтеросолюбильное покрытие способно свести к минимуму или предотвратить действие кислоты на слой активного ингредиента в желудке. Это предохраняет иксабепилон от высвобождения в желудке или кислоту в желудке от проникновения через слой активного ингредиента. При попадании гранулы с энтеросолюбильной оболочкой в тонкую кишку энтеросолюбильное покрытие частично или полностью растворяется в среде с более высоким значением рН в кишечнике, что приводит к высвобождению иксабепилона и его попаданию в поток крови пациента.

Гранула с энтеросолюбильным покрытием содержит частицу с покрытием, инкапсулированную в энтеросолюбильном покрытии. Частица с покрытием содержит основную частицу, которая является зародышевой частицей для нанесения слоя активного ингредиента. Основная частица выполнена из фармацевтически приемлемого материала, который способен нести слой активного ингредиента. Обычно основная частица содержит, например, фармацевтически инертный материал, такой как, например, сахар, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу или их сочетание. Основная частица может также содержать один или несколько активных ингредиентов. Основная частица обычно имеет сферическую или полусферическую форму, хотя предусмотрены и другие формы. Средние диаметры основных частиц обычно находятся в пределах от примерно 0,1 мм до примерно 5 мм. Примеры подходящих основных частиц включают Nu-Pareil™ Sugar Spheres NF (Chr. Hansen, Inc., WI), Celphere™, представляющие собой сферы из микрокристаллической целлюлозы (Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Corp., Japan). Обычно гранула с энтеросолюбильной оболочкой содержит, например, от примерно 10 до примерно 80 вес.% основной частицы, предпочтительно от примерно 15 до примерно 70 вес.% основной частицы и более предпочтительно от примерно 20 до примерно 65 вес.% основной частицы в расчете на вес гранулы с энтеросолюбильной оболочкой. Предпочтительно, чтобы основная частица в основном не содержит влаги. Более предпочтительно, чтобы основная частица содержала менее 3 вес.% воды в расчете на вес основной частицы.

Частица с покрытием содержит слой активного ингредиента, расположенный на основной частице. Слой активного ингредиента наносится на основную частицу и может образовать поверхностный слой на поверхности основной частицы, абсорбироваться основной частицей, или же может происходить и то, и другое. Слой активного ингредиента может быть полностью или частично распределен на, в и/или под поверхностью основной частицы. Предпочтительно, чтобы слой активного ингредиента равномерно располагался на поверхности основной частицы.

Слой активного ингредиента содержит иксабепилон или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, клатрат, гидрат и его пролекарство. Помимо иксабепилона слой активного ингредиента может содержать по меньшей мере один дополнительный активный агент, такой как противораковый агент. По одному из вариантов слой активного ингредиента может содержать смесь иксабепилона и его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, клатрата, гидрата или его пролекарства. Например, слой активного ингредиента может включать смесь иксабепилона и клатрата иксабепилона. Подходящие количества иксабепилона включают, например, количество в пределах от примерно 0,1 вес.% до примерно 10 вес.%, предпочтительно от примерно 0,2 вес.% до примерно 5 вес.% и более предпочтительно от примерно 0,5 вес.% до примерно 4 вес.% в расчете на вес гранулы с энтеросолюбильной оболочкой.

Слой активного ингредиента также содержит связующее. Связующее может быть применено для повышения адгезии иксабепилона к основной частице и/или для обеспечения когезии слоя активного ингредиента. Материалы, пригодные в качестве связующих, включают, например, крахмал, желатин, сахара, такие как сахароза, глюкоза, декстроза, молассы, лактоза; природные и синтетические смолы, такие как смола акации, альгинат натрия, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (PVP) и сополимеры винилпирролидона, такие как поливинилпирролидон/поливинилацетат (PVP-PVA); целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, гидроксипропилделлюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза; полиэтиленгликоль и воски. Например, подходящие коммерчески доступные материалы включают целлюлозные кристаллитные материалы Avicel РН 101, Avicel RC 591 и Avical™ CL 611 (FMC Corp., PA). В слое активного ингредиента могут быть применены одно или несколько разных связующих. Один или несколько возможных ингредиентов, которые могут быть включены в состав слоя активного ингредиента, представляют собой, например, буферы, антивспенивающие агенты и пластификаторы. Гранула с энтеросолюбильной оболочкой может содержать, например, от примерно 2 до примерно 80 вес.% слоя активного ингредиента, предпочтительно от примерно 10 до примерно 70 вес.% слоя активного ингредиента и более предпочтительно от примерно 20 до примерно 60 вес.% слоя активного ингредиента в расчете на вес гранулы с энтеросолюбильной оболочкой. Предпочтительно, чтобы слой активного ингредиента в основном не содержал влаги.

Гранула с энтеросолюбильной оболочкой имеет энтеросолюбильное покрытие, в котором инкапсулирована частица с покрытием. Энтеросолюбильное покрытие является нерастворимым или имеет низкую растворимость в кислых растворах, характерных для желудочных жидкостей, встречающихся в желудке, величина рН при этом менее примерно 3. При более высоком значении рН, таком, которое встречается в тонкой кишке, энтеросолюбильная оболочка растворяется, приводя к высвобождению иксабепилона. Примеры более высоких значений рН, которые наблюдаются в тонкой кишке, включают значения рН более примерно 4,5, предпочтительно более примерно 5 и наиболее предпочтительно, чтобы величины рН находились в пределах от примерно 5 до примерно 7,2.

Подходящие материалы для образования энтеросолюбильной оболочки включают, например, полимеры для получения энтеросолюбильных покрытий, такие как, например, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, поливинилацетатфталат, ацетатфталат целлюлозы, сополимеры акриловой кислоты, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и сополимеры метакриловой кислоты. Одним из примеров подходящих сополимеров метакриловой кислоты является Eudragit™ L-30-D 55 в виде водной дисперсии этого сополимера, который представляет собой анионный сополимер, полученный на основе метакриловой кислоты и этилакрилата с отношением свободных карбоксильных групп к группам этилового эфира, равным примерно 1:1, и со средним молекулярным весом, равным примерно 250000, и поставляется в виде водной дисперсии, содержащей 30% по весу твердого вещества. Водная дисперсия сополимера Eudragit™ L-30-D 55 поставляется Röhm-Pharma Co., Germany.

Гранула с энтеросолюбильной оболочкой может содержать, например, от примерно 5 до примерно 55 вес.% энтеросолюбильного покрытия, предпочтительно от примерно 10 до примерно 45 вес.% энтеросолюбильного покрытия и более предпочтительно от примерно 15 до примерно 40 вес.% энтеросолюбильного покрытия в расчете на вес энтеросолюбильной оболочки. Предпочтительно, чтобы энтеросолюбильное покрытие в основном не содержало влаги.

Энтеросолюбильное покрытие может содержать другие материалы, такие как пластификаторы, красители, антивспенивающие агенты и агенты, предотвращающие адгезию. Гранула с энтеросолюбильным покрытием может содержать один или несколько подслоев, которые расположены между основной частицей и слоем активного ингредиента или слоем активного ингредиента и энтеросолюбильной оболочкой. Подслой может быть применен для сведения к минимуму контакта между иксабепилоном, содержащимся в слое активного ингредиента, и энтеросолюбильным покрытием, содержащим кислотные группы, например, в сополимере метакриловой кислоты. Например, гранула с энтеросолюбильной оболочкой может содержать от примерно 0,1 до примерно 10 вес.% подслоя, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5 вес.% подслоя и более предпочтительно от примерно 2 до примерно 4 вес.% подслоя в расчете на вес гранулы с энтеросолюбильной оболочкой. Подходящие материалы для получения подслоя включают крахмал, желатин, сахара, такие как сахароза, глюкоза, декстроза, молассы и лактоза; природные и синтетические смолы, такие как смола акации, альгинат натрия, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и полимеры и сополимеры винилпирролидона (PVP), такие как сополимеры PVP-PVA; целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза; полиэтиленгликоль и воски. Подслой может также содержать один или несколько пластификаторов, таких как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триэтилцитрат, триацитин, диэтилфталат, трибутилсебацинат или их сочетания.

По одному из вариантов гранула с энтеросолюбильной оболочкой содержит подслой, расположенный между слоем активного ингредиента и энтеросолюбильным покрытием. В этом варианте гранула с энтеросолюбильной оболочкой может содержать от примерно 0,1 до примерно 10 вес.% подслоя, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5 вес.% подслоя и, более предпочтительно, от примерно 2 до примерно 4 вес.% подслоя в расчете на вес гранулы с энтеросолюбильной оболочкой. Предпочтительно, чтобы подслой по существу не содержал влаги.

Гранула с энтеросолюбильной оболочкой может содержать другие компоненты, такие как ароматизаторы, консерванты и красители, если это является необходимым или желательным.

По одному из вариантов, не ограничивающих данное изобретение, гранула с энтеросолюбильным покрытием по существу не содержит влаги. Предпочтительно, чтобы гранула с энтеросолюбильным покрытием содержала менее примерно 4 вес.% воды, предпочтительно менее примерно 3 вес.% воды и более предпочтительно менее 2 вес.% воды в расчете на вес гранулы с энтеросолюбильной оболочкой.

Гранула с энтеросолюбильной оболочкой может контактировать с гидрофобным материалом, таким как тальк, стеарат магния или коллоидная двуокись кремния, для образования гидрофобного слоя на поверхности гранулы с энтеросолюбильной оболочкой. Гидрофобный слой нужен для уменьшения агломерации отдельных гранул с энтеросолюбильной оболочкой и/или для уменьшения статического электричества во время обработки гранул с энтеросолюбильной оболочкой.

По одному из вариантов изобретения гранула с энтеросолюбильной оболочкой содержит частицу с покрытием и энтеросолюбильное покрытие, инкапсулирующее частицу с покрытием.

По другому варианту изобретения гранула с энтеросолюбильной оболочкой содержит: частицу с покрытием, включающую основную частицу, подслой, расположенный на основной частице, и слой активного ингредиента, расположенный на подслое, а также энтеросолюбильную оболочку, в которой инкапсулирована частица с покрытием.

По третьему варианту изобретения гранула с энтеросолюбильной оболочкой включает: частицу с покрытием, подслой, расположенный на частице с покрытием, и энтеросолюбильное покрытие, в котором инкапсулирована частица с покрытием.

Согласно четвертому варианту изобретения гранула с энтеросолюбильным покрытием включает: частицу с покрытием, содержащую основную частицу, первый подслой, расположенный на основной частице, и слой активного ингредиента, расположенный на этом подслое, второй подслой, расположенный на частице с покрытием, и энтеросолюбильное покрытие, в котором инкапсулирована частица с покрытием.

Согласно пятому варианту изобретения гранула, содержащая энтеросолюбильное покрытие, включает: частицу с покрытием, в которой основная частица содержит также второй фармацевтически активный ингредиент, энтеросолюбильное покрытие, в котором инкапсулирована частица с покрытием.

Гранула с энтеросолюбильной оболочкой по изобретению может содержать первый подслой, расположенный между основной частицей и слоем активного ингредиента, и второй подслой, расположенный между частицей с покрытием и энтеросолюбильным покрытием. Вторым фармацевтически активным ингредиентом может быть иксабепилон или его фармацевтически активная соль, сольват, клатрат, гидрат или его пролекарство. Или же второй фармацевтически активный ингредиент может быть другим активным агентом, таким как второй противораковый агент.

Гранулы с энтеросолюбильной оболочкой могут быть получены способом, при котором уменьшено воздействие влаги, тепла или сочетания влаги и тепла на иксабепилон. Такой способ обеспечивает высокую активность и хорошую однородность активного фармацевтического агента, так как иксабепилон склонен к распаду, разложению в присутствии воды и особенно сочетания влаги и тепла.

По одному из аспектов данного изобретения предусмотрен способ получения гранулы с энтеросолюбильной оболочкой, включающий:

а) получение основных частиц;

б) нанесение смеси активного ингредиента и связующего на основные частицы, при этом смесь на основе активного ингредиента содержит:

i) иксабепилон или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, клатрат, гидрат или его пролекарство и

ii) растворитель, воду или их смесь;

в) сушку основных частиц, на которые нанесена смесь на основе активного ингредиента с целью получения частиц с покрытием и

г) нанесение энтеросолюбильного покрытия на частицы с покрытием с целью получения гранул с энтеросолюбильной оболочкой.

Согласно способу получения гранул с энтеросолюбильной оболочкой по данному изобретению смесь на основе активного ингредиента может также содержать связующее, что позволяет осуществить совместное нанесение одной смеси. Или же смесь активного ингредиента и раствор, содержащий связующее, могут быть предварительно смешаны сразу же перед нанесением. Смесь на основе активного ингредиента содержит иксабепилон в растворителе, воде или их смеси. Смесь на основе активного ингредиента может представлять собой раствор, содержащий иксабепилон, растворенный в растворителе, воде или их смеси. Или же смесь на основе активного ингредиента может быть суспензией активного агента, содержащей частицы иксабепилона, диспергированные в растворителе, воде или их смеси.

Подходящие растворители включают, например, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол, и ацетон. Смесь на основе активного ингредиента может быть приготовлена путем смешения иксабепилона с растворителем, водой или их смесью. В смесь на основе активного ингредиента может быть включено связующее. Иксабепилон и возможное связующее могут быть соединены в любом порядке с растворителем, водой или их смесью. Обычно требуется перемешивание для минимизации любых локализованных концентраций иксабепилона или возможного связующего в растворителе, воде или их смеси. Смешение может быть проведено при помощи механического устройства, такого как магнитная или подвесная мешалка.

По одному из вариантов гранула с энтеросолюбильным покрытием по данному изобретению получается путем нанесения суспензии активного ингредиента и связующего на основные частицы. Предпочтительно, чтобы суспензия активного ингредиента являлась водной суспензией активного ингредиента, содержащая частицы иксабепилона, диспергированные в водной среде. Водная среда содержит более примерно 50 вес.% воды и, возможно, один или несколько смешивающихся с водой растворителей в расчете на вес водной среды.

Предпочтительно, чтобы водная среда содержала по меньшей мере около 65 вес.% воды, более предпочтительно по меньшей мере около 75 вес.% воды и наиболее предпочтительно по меньшей мере около 85 вес.% воды в расчете на вес водной среды. Водная суспензия частиц иксабепилона обеспечивает уменьшение контакта между водной средой и иксабепилоном по сравнению с раствором иксабепилона и таким образом приводит к уменьшению скорости распада или разложения иксабепилона. Водная суспензия активного ингредиента может быть приготовлена путем смешения частиц иксабепилона и, возможно, связующего в воде и, возможно, смешивающемся с водой растворителе. Частицы иксабепилона и возможного связующего могут быть соединены с водой и/или с возможным смешивающимся с водой растворителем в любом порядке. Обычно для диспергирования частиц иксабепилона и минимизации любых локализованных концентраций частиц иксабепилона или возможного связующего требуется перемешивание. Подходящие размеры частиц иксабепилона составляют, например, менее примерно 1000 мкм, предпочтительно менее примерно 500 мкм и более предпочтительно менее примерно 250 мкм. Частицы иксабепилона могут быть аморфными или кристаллическими. Предпочтительными являются кристаллические частицы иксабепилона. Примеры кристаллических форм иксабепилона, таких как Форма А или Форма В, описаны в патенте США №6689802. Суспензия активного ингредиента может содержать от примерно 1 до примерно 50 вес.% частиц иксабепилона, предпочтительно от примерно 2 до примерно 30 вес.% частиц иксабепилона и более предпочтительно от примерно 3 до примерно 20 вес.% частиц иксабепилона в расчете на вес суспензии активного ингредиента. Предпочтительно, чтобы величина рН суспензии активного ингредиента находилась в пределах от примерно 6 до примерно 9, более предпочтительно в пределах от примерно 6,5 до примерно 8 и наиболее предпочтительно в пределах от примерно 6,5 до примерно 7,5. Суспензия активного ингредиента может содержать другие компоненты, такие как буферные вещества, диспергирующие агенты, такие как поверхностно-активные вещества или низкомолекулярные полимеры, антивспенивающие агенты и агенты, регулирующие величину рН, такие как кислоты и основания.

Связующее может быть в виде раствора или дисперсии в воде.

По одному из вариантов смесь на основе активного ингредиента может содержать, например, от примерно 1 до примерно 30 вес.% по меньшей мере одного связующего, предпочтительно от примерно 2 до примерно 20 вес.% по меньшей мере одного связующего или более предпочтительно от примерно 3 до примерно 10 вес.% по меньшей мере одного связующего в расчете на вес смеси на основе активного ингредиента.

Смесь на основе активного ингредиента и раствор связующего могут быть нанесены на основные частицы при помощи спрея или потока на основные частицы, находящиеся в движении. Предпочтительно, чтобы условия находились под контролем, чтобы свести к минимуму агломерацию основных частиц. Растворитель и/или вода затем удаляются из смеси на основе активного ингредиента с получением частиц с покрытием, содержащих слой активного ингредиента, расположенный на основных частицах.

Энтеросолюбильное покрытие может быть нанесено на частицы с покрытием путем нанесения состава для энтеросолюбильного покрытия в виде спрея или потока на находящиеся в движении частицы с покрытием. Смесь для получения энтеросолюбильного покрытия может представлять собой раствор или суспензию. Предпочтительно контролировать условия процесса для того, чтобы свести к минимуму агломерацию частиц. Смесь для энтеросолюбильного покрытия содержит материал, образующий это покрытие, в водном или неводном растворителе или в их смеси. Подходящие растворители включают, например, спирты, такие как метанол и изопропанол, и ацетон. Могут быть применены смеси растворителей или смеси воды и одного или нескольких смешивающихся с водой растворителей.

Материал, образующий энтеросолюбильное покрытие, может быть растворен в растворителе с получением раствора или же может быть в виде дисперсии частиц с получением суспензии, такой как водная дисперсия сополимера. Обычно смесь для энтеросолюбильного покрытия может содержать, например, от примерно 5 до примерно 50 вес.% материала, образующего энтеросолюбильное покрытие, и предпочтительно от примерно 10 до примерно 40 вес.% материала, образующего энтеросолюбильное покрытие, в расчете на вес смеси для энтеросолюбильного покрытия.

Во время и/или после нанесения смеси для энтеросолюбильного покрытия может быть применена сушка для удаления растворителя. По одному из вариантов условия сушки предусматривают температуру осушающего воздуха на входе, равную от примерно 20°С до примерно 70°С, величину относительной влажности воздуха на входе менее примерно 50%, температуру слоя продукта, находящуюся в пределах от примерно 20°С до примерно 40°С, и применение потока воздуха, достаточного для удаления пара свободной воды.

Для распыления суспензии активного агента на основные частицы и/или для распыления смеси для энтеросолюбилъного покрытия на частицы с покрытием могут быть использованы устройства для распыления в жидком слое, тангенциальный распылитель или вращающийся распылитель лоткового типа.

Устройство для нанесения покрытия в жидком слое представляет собой аппарат, который может разжижать частицы, такие как гранулы, с одновременным их распылением и сушкой пленочного покрытия. Разжижающий воздух нагревается до нужной температуры, и поток воздуха подается со скоростью, подходящей для соответствующего разжижения и сушки.

Лотковая машина для нанесения покрытия представляет собой устройство, в котором частицы обрабатываются в лотке при распылении с образованием пленочного покрытия. Одновременно воздух с соответствующей температурой и скоростью потока проходит через слой частиц для сушки нанесенного пленочного покрытия.

Согласно одному аспекту данного изобретения предусмотрена капсула, содержащая множество гранул с энтеросолюбильным покрытием, которая пригодна для перорального введения иксабепилона. Капсулу получают путем наполнения оболочки капсулы, такой как оболочка желатиновой капсулы, гранулами с энтеросолюбильной оболочкой. Капсулу легче проглотить при пероральном введении гранул с энтеросолюбильным покрытием.

Капсула может включать по меньшей мере один гидрофобный материал для уменьшения агломерации отдельных гранул с энтеросолюбильным покрытием в капсуле и/или для уменьшения статического электричества во время загрузки гранул с энтеросолюбильной оболочкой в капсулу. Обычно количество такого гидрофобного материала предпочтительно поддерживать на таком уровне, который является достаточным для предотвращения слипания частиц после растворения оболочки капсулы, но не слишком высоким, чтобы вызывать замедление растворения.

Примеры подходящих гидрофобных материалов включают тальк, стеарат магния, стеариновую кислоту, глицерилбегенат, гидрированное хлопковое масло, тримиристин, трипламитан, тристеарин и коллоидную двуокись кремния. Примеры коммерчески доступных гидрофобных материалов включают Lubrital™ (Penwest Pharmaceutical Co., NJ), Dynasan™ 114, Dynasan™ 116 и Dynasan™ 118 (Sasol North America, TX) и Compritol™ 888 ATO (Gattefosse Co., France). Предпочтительным гидрофобным материалом является тальк.

ПРИМЕНЕНИЕ

Иксабепилон применяется в качестве агента, стабилизирующего микроканальцы. Иксабепилон пригоден для лечения различных видов рака и других пролиферативных заболеваний, включая, но без ограничения, следующие:

- карциному, включая карциному мочевого пузыря, груди, толстой кишки, почек, печени, легких, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы и кожи, включая плоскоклеточный рак;

- гемопоетические опухоли лимфатической системы, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластоз, лимфому В-клеток, лимфому Т-клеток, лимфому Ходжкина, лимфому не-Ходжкина, лимфому "волосатых" клеток, лимфому Беркитта;

- гемопоетические опухоли миелоидной системы, включая острый и хронический миелогенные лейкозы и промиелоцитный лейкоз;

- другие опухоли, в том числе меланому, семиному, тератокарциному, нейробластому и глиому;

- опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы;

- опухоли мезенхинного происхождения, в том числе фибросаркома, рабдомиосаркома и остеосаркома и

- другие опухоли, в том числе меланома, ксеродерма пигментная, кератоакантома, семинома, фолликулярный рак щитовидной железы и тератокарцинома.

Иксабепилон пригоден для лечения пациентов, которые до этого подвергались лечению от рака, а также тех пациентов, которых не лечили от рака. Способы и композиции по данному изобретению, использующие гранулы с энтеросолюбильной оболочкой, могут применяться при лечении рака медикаментами первого ряда и второго ряда. Кроме того, гранулы с энтеросолюбильной оболочкой пригодны для лечения рефракторного или резистентного рака.

Иксабепилон будет ингибировать развитие кровеносных сосудов, влияя тем самым на рост опухолей и обеспечивая лечение опухолей и расстройств, связанных с опухолями. Эти свойства полезны также при лечении других состояний, отвечающих на действие агентов, предотвращающих развитие кровеносных сосудов, включая, но без ограничения, некоторые формы слепоты, связанные с ретинальным новообразованием кровеносных сосудов, артрит, особенно воспалительный артрит, рассеянный склероз, рестеноз и псориаз.

Иксабепилон индуцирует или ингибирует апоптоз, процесс физиологической гибели клеток, критический для нормального развития и гомеостаза.

Изменения апоптозных путей участвуют в патогенезе разнообразных болезней у людей. Заявленные соединения в качестве модуляторов апоптоза полезны при лечении различных болезней у людей с аберрацией апоптоза, в том числе, но без ограничения, рака и предраковых нарушений, болезней, связанных с иммунным ответом, вирусных инфекций, болезней почек и дегенеративных заболеваний костно-мышечной системы.

Гранулы с энтеросолюбильной оболочкой могут быть вместе или вводиться совместно с другими терапевтическими агентами, которые выбирают из-за их приемлемости при лечении вышеуказанных состояний. Гранулы с энтеросолюбильной оболочкой могут сочетаться с агентами для предотвращения тошноты, гиперчувствительности и раздражения желудка, такими как противорвотные средства и Н₁- и Н₂-антигистаминные средства. Вышеуказанные терапевтические агенты при применении в комбинации с иксабепилоном могут вводиться в количествах, указанных в Physicians′ Desk Reference (PDR) или определенных специалистом в данной области.

Кроме того, гранулы с энтеросолюбильной оболочкой могут быть введены в комбинации с другими противораковыми и цитотоксическими агентами и методами лечения, используемыми при лечении рака или других пролиферативных заболеваний. Введение гранул с энтеросолюбильной оболочкой можно проводить до, во время или после введения других противораковых агентов, цитотоксичных агентов и/или применения методов лечения рака или других пролиферативных болезней. Особенно полезны комбинации с противораковыми и цитотоксическими лекарствами, когда выбранное второе лекарство действует иначе или на другой фазе клеточного цикла, например, S-фазе, по сравнению с иксабепилоном, который проявляет свое действие на G₂ - М-фазе. Примеры классов противораковых и цитотоксических агентов включают, но без ограничения, алкилирующие агенты, такие как мустины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины, этиленимины и триазены; антиметаболиты, такие как антагонисты фолатов, аналоги пурина и аналоги пиримидина; антибиотики, такие как антрациклины, блеомицины, митомицин, дактиномицин и пликамицин; ферменты, такие как L-аспарагиназа; ингибиторы фарнезил - протеин - трансферазы; гормональные агенты, такие как глюкокортикоиды, эстрогены/антиэстрогены, андрогены/антиандрогены, прогестины и антагонисты гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон, октреотида ацетат, агенты, разрушающие микроканальцы, такие как экстеинасцидины или их аналоги и производные; агенты, стабилизирующие микроканальцы, такие как паклитаксел (TAXOL^®), доцетаксел (TAXOTERE^®); продукты растительного происхождения, такие как алкалоиды винка, эпиподофиллотоксины и таксаны; ингибиторы топоизомеразы; ингибиторы пренил - протеин - трансферазы и смешанные агенты, такие как гидроксимочевина, прокарбазин, митотан, гексаметилмеламин, координационные комплексы платины, такие как цисплатин и карбоплатин, и другие агенты, применяемые в качестве противораковых и цитотоксических агентов, такие как модификаторы биологического ответа, факторы роста, иммуномодуляторы и мо