2349588 - Способы получения производных изотиазола

Способы получения производных изотиазола

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к способу получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, пригодных для лечения гиперпролиферативных заболеваний, с использованием новых промежуточных соединений формул II, IV, V, а также к способам их получения. В формулах I, II, IV, V: R¹ или R² представляют собой Н, -(CH₂)_t(5-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой 4 и где гетероциклическое соединение содержит один атом азота в качестве гетероатома, R³представляет собой -(СН²)_t(С₆-С₁₀ арил), где t представляет собой 1; где указанные группы R³ необязательно замещены 3 группами R⁴; каждый R⁴ независимо выбран из галогена; R⁸представляет собой C₁-С₁₀алкил, R⁹ представляет собой C₁-С₁₀алкил, и n представляет собой 2. 7 н. и 8 з.п. ф-лы.

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к способам получения производных изотиазола, пригодных для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественные опухоли у млекопитающих. Известно, что полипептидные факторы роста, такие как фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), обладающие высокой аффинностью к рецептору человека, содержащему домен с киназной вставкой (KDR), или к рецептору эмбриональной киназы печени 1 (FLK-1) мыши, связаны с пролиферацией эндотелиальных клеток, а более конкретно, с васкулогенезом и ангиогенезом. Настоящее изобретение относится к способу получения соединений, способных к связыванию с рецептором KDR/FLK-1 или к его модуляции. Соединения можно применять для лечения нарушений, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом, таких как диабет, диабетическая ретинопатия, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и рак яичника, молочной железы, легких, поджелудочной железы, предстательной железы, толстой кишки и эпидермоидного рака.

Данное изобретение также относится к способам получения промежуточных соединений, которые можно превращать в указанные выше производные изотиазола и к полученным промежуточным соединениям. Способы получения производных изотиазола и их промежуточных соединений описаны в международной патентной публикации WO 99/62890, опубликованной 9 декабря 1999 года и патентах США № 6235764; 6380214 и 6548526, выданных 22 мая 2001 года, 30 апреля 2002 года и 15 апреля 2003 года, соответственно. Способы получения 3-алкоксипроизводных изотиазола в качестве гербицидов описаны в патенте США № 4059433, выданном 22 ноября 1977 года. Способы получения 5-амино-3-гидрокси(алкокси,-амино-)изотиазолов описаны в Chemische Berichte (1964), 97(11), 3106-17.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарственного средства, гидрата или сольвата; где

R¹ представляет собой H, C₁-C₁₀ алкил, C₂-C₁₀ алкенил, C₂-C₁₀ алкинил, -C(O)(C₁-C₁₀ алкил), -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение), -C(O)(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил) или -C(O)(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R⁶)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R¹ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); и указанные выше группы R¹, за исключением H, необязательно замещены 1-3 группами R⁴;

R² выбран из списка заместителей, приведенных в определении R¹, -SO₂(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -SO₂(CH₂)_t(4-10-членного гетероциклического соединения) и -OR⁵, где t представляет собой целое число в интервале от 0 до 5; и указанные выше группы R² необязательно замещены 1-3 группами R⁴;

или R¹ и R² можно взять вместе с азотом, к которому они присоединены, с формированием 4-10-членного насыщенного моноциклического или полициклического кольца или 5-10-членного гетероарильного кольца, где указанные насыщенные и гетероарильные кольца, кроме азота, к которому присоединены R¹ и R², необязательно включают в себя 1 или 2 гетероатома, выбранные из O, S и -N(R⁶)-, где указанный -N(R⁶)- необязательно представляет собой =N- или -N=, где R¹ и R² взяты вместе с указанной гетероарильной группой, где указанное насыщенное кольцо необязательно может быть частично ненасыщенным посредством включения 1 или 2 двойных связей углерод-углерод и указанные насыщенные и гетероарильные кольца, включая группу R⁶ указанного -N(R⁶)-, необязательно замещены 1-3 группами R⁴;

R³ представляет собой H, C₁-C₁₀ алкил, C₂-C₁₀ алкенил, C₂-C₁₀ алкинил, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил) или -(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R⁶)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R³ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); группы -(CH₂)_t- указанных выше групп R³ необязательно включают в себя двойную или тройную связь углерод-углерод, t представляет собой целое число от 2 до 5 и указанные группы R³ необязательно замещены 1-5 группами R⁴;

каждый R⁴ независимо выбран из галогена, C₁-C₁₀ алкила, C₂-C₁₀ алкенила, C₂-C₁₀ алкинила, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -OR⁵, -NR⁶C(O)OR⁵, -NR⁶SO₂R⁵, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -S(O)_jR⁷, где j представляет собой целое число в интервале от 0 до 2, -NR⁵(CR⁶R⁷)_tOR⁶, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -SO₂(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -S(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -O(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -(CH₂)_t(4-10-членного гетероциклического соединения) и -(CR⁶R⁷)_mOR⁶, где m представляет собой целое число от 1 до 5, а t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R⁶)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R⁴ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=О); и алкильные, арильные и гетероциклические группы указанных выше групп R⁴ необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR⁶SO₂R⁵, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -(CR⁶R⁷)_mOR⁶, где m представляет собой целое число от 1 до 5, -OR⁵ и заместителей, перечисленных в определении R⁵;

каждый R⁵ независимо выбран из H, C₁-C₁₀ алкила, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила) и -(CH₂)_t(4-10-членного гетероциклического соединения), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R⁶)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R⁵ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; и указанные выше заместители R⁵, за исключением H, необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, гидрокси, C₁-C₆ алкил и C₁-C₆ алкокси; и

каждый R⁶ и R⁷ независимо представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

включающему в себя реакцию соединения формулы II

где R⁸ представляет собой H, C₁-C₁₀ алкил, -C(O)(C₁-C₁₀ алкил), -C(O)(C₆-C₁₀ арил), -C(O)(4-10-членное гетероциклическое соединение), -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение), -C(O)O(C₁-C₁₀ алкил); -C(O)O(C₆-C₁₀ арил), -C(O)O(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанные арильные и гетероциклические группы R⁸ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой; и указанные выше арильные и гетероциклические группы R⁸ необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкила и нитрогрупп; и R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ являются такими, как определено выше для соединения формулы I, с источником аммиака в растворителе с получением соединения формулы I. Реакцию предпочтительно проводят при температуре приблизительно от -50°C до приблизительно 150°C и давлениях приблизительно от атмосферного давления до приблизительно 200 фунт/кв.дюйм, более предпочтительно - при температуре приблизительно от 50°C до приблизительно 70°C, приблизительно от 10 до приблизительно 40 фунт/кв.дюйм, и еще более предпочтительно - приблизительно от 30°C до приблизительно 50°C и приблизительно от 45 до приблизительно 80 фунт/кв.дюйм. Источник аммиака предпочтительно представляет собой безводный аммиак, но для успешного осуществления изобретения источник аммиака не важен. Другие неограничивающие источники аммиака включают в себя гидроксид аммония, жидкий аммиак, хлорид аммония, амид натрия и формамид.

Реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя, такого как C₁-C₄ спирты (например, метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол), биполярные апротонные растворители (например, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, 2-метилтетрагидрофуран), вода или смеси, по меньшей мере, двух из них. Особенно предпочтительны тетрагидрофуран и метанол или их смеси.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к таким способам м и соединениям, где R² представляет собой H, а R¹ представляет собой C₁-C₁₀ алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -NR⁵R⁶, -NR⁵(CR⁶R⁷)_tOR⁶ и -(CH₂)_t(4-10-членного гетероциклического соединения), где t представляет собой целое число от 0 до 5. В другом варианте осуществления R¹ выбран из пропила, бутила, пентила и гексила и необязательно может быть замещенным диметиламино, гидрокси, пирролидинилом, морфолино и этил-(2-гидроксиэтил)амино, а R² представляет собой H.

В другом варианте осуществления R² представляет собой H, а R¹ представляет собой -(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5, указанная гетероциклическая группа необязательно связана с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или с 4-10-членной гетероциклической группой, а группа R¹, включая любые связанные части указанной группы R¹, может быть замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄ алкила, гидрокси и гидроксиметила.

В еще одном варианте осуществления R² представляет собой H, а 4-10-членная гетероциклическая группа группы R¹, когда переменная t группы R¹ находится в интервале от 2 до 5, может представлять собой любое из морфолино, пирролидинила, имидазолила, пиперазинила, пиперидинила и 2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ила, а группа R¹ необязательно замещена гидрокси, гидроксиметилом и метилом.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к таким способам и соединениям, где R³ представляет собой -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), где t представляет собой целое число от 1 до 3, а группа R³ необязательно замещена 1-4 группами R⁴. В другом варианте осуществления R³ представляет собой бензил, необязательно замещенный 1-4 галогеновыми заместителями.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким способам и соединениям, где R² представляет собой H, R¹ представляет собой -(CH₂)₄-1-пирролидин, R³ представляет собой 2,6-дифтор-4-бромбензил, а R⁸ представляет собой метил. Предпочтительно в данном варианте осуществления, соединение формулы II подвергают взаимодействию с безводным аммиаком в метаноле при температуре от 50°C до 70°C при давлении от 10 до 40 фунт/кв.дюйм. В данном варианте осуществления еще более предпочтительно, соединение формулы II подвергают взаимодействию с безводным аммиаком в метаноле и тетрагидрофуран при температуре от 30°C до 50°C при давлении от 45 до 80 фунт/кв.дюйм.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким способам, где соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(5-изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

соли соляной кислоты амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-ил)пентил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(5-гидрокси-6-пиперидин-1-ил)гексил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-илпропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[3-(5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты амида;

амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(3-диметиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(3-гидрокси-5-изопропиламинопентил)уреидо]-3-(2)3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(3-изопропиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(3-пирролидин-1-илпропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-имидазол-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-(2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3-диметиламинопропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(4-имидазол-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,3,6-дифторбензилокси)-5-(3-{3-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]пропил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-(3-{3-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]пропил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(3-метиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(3-аминопропил)-3-метилуреидо]-3-(2,3)6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(4-диэтиламинобутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3-пирролидин-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(3-хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-(3-{4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

и фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, гидратам и сольватам указанных соединений.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким способам, где соединение формулы I представляет собой амид 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарственные средства, гидраты и сольваты.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы II

или его фармацевтически приемлемой соли; где

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше для формулы I; включающему в себя (1) реакцию соединения формулы IV

где R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше для формулы II, с источником карбонила, с добавлением основания или без него, и затем добавление соединения формулы III

HNR¹R²III

где R¹ и R² являются такими, как определено выше для формулы II, в растворителе с получением соединения формулы II или (2) реакцию соединения формулы III с источником карбонила, с добавлением основания или без него; и затем добавление соединения формулы IV в растворителе с получением соединения формулы II.

Источником карбонила может быть любой подходящий источник карбонила, известный специалистам в данной области. В одном из вариантов осуществления источник карбонила представлен формулой

R'OCOX'

где R' представляет собой C₁-C₄ алкил или C₆-C₁₀ арил, а X' представляет собой уходящую группу, такую как хлор. Альтернативно, другие неограничивающие примеры подходящих источников карбонила включают в себя 1,1'-карбонилдиимидазол, ди-трет-бутилдикарбонат в присутствии 4-диметиламинопиридина и фосген или его эквиваленты, такие как дифосген или трифосген.

Реакцию можно проводить при температуре приблизительно от -78°C до приблизительно 100°C, а предпочтительно - приблизительно от 15°C до приблизительно 25°C.

В реакции можно использовать любое подходящее основание, известное специалистам в данной области. Неограничивающие примеры подходящего основания включают третичные амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин), карбонаты щелочных металлов и гидрокарбонаты щелочных металлов.

Реакция может происходить в любом подходящем растворителе, известном специалистам в данной области. Предпочтительно, реакцию проводят в присутствии галогенированного углеводородного растворителя, такого как дихлорметан или хлороформ; простого эфира, такого как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир и 2-метилтетрагидрофуран; биполярного апротонного растворителя, такого как диметилсульфоксид, диметилформамид, 1-метил-2-пирролидинон и диметилацетамид и их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы IV обрабатывают трифосгеном и триэтиламином в дихлорметане при температуре приблизительно от -78°C до приблизительно 20°C, затем добавляют соединение формулы III, предпочтительно соединение формулы III, где R¹ представляет собой H, а R² представляет собой -(CH₂)₄-1-пирролидино, с получением соединения формулы II.

В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким способам, где соединение формулы II представляет собой метиловый эфир 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.

В более предпочтительном варианте осуществления соединение формулы III, где R¹ представляет собой H, а R² представляет собой -(CH₂)₄-1-пирролидин обрабатывают 1,1'-карбонилдиимидазолом в тетрагидрофуране при температуре приблизительно от -10°C до приблизительно 10°C с получением продукта, который добавляют к соединению формулы IV в диметилсульфоксиде и карбонате калия при температуре приблизительно от 15°C до приблизительно 25°C, с получением соединения формулы II, которое предпочтительно представляет собой метиловый эфир 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким способам, где соединение формулы II выбрано из группы, состоящей из метилового эфира 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(5-изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

соли соляной кислоты метилового эфира 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-ил)пентил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил]бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил]уреидо}изотиазол-4- карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(5-гидрокси-6-пиперидин-1-ил)гексил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-илпропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4'-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[3-(5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(3-диметиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(3-гидрокси-5-изопропиламинопентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(3-изопропиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо,)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(3-пирролидин-1-илпропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-имидазол-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-(2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3-диметиламинопропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(4-имидазол-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-дифторбензилокси)-5-(3-{3-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]пропил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-(3-{3-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]пропил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(3-метиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(3-аминопропил)-3-метилуреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(4-диэтиламинобутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3-пирролидин-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(3-хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-(3-{4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

и их фармацевтически приемлемых солей.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы IV

или его фармацевтически приемлемой соли; где R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

включающему в себя реакцию соединения формулы V

где

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше; R⁹ представляет собой C₁-C₁₀ алкил, C₆-C₁₀ арил, 4-10-членное гетероциклическое соединение, где указанные арильные и гетероциклические группы R⁹ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой; и указанные выше арильные и гетероциклические группы R⁹ необязательно независимо замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкила и нитрогрупп; и

n представляет собой 0, 1 или 2;

с источником аммиака в растворителе с получением соединения формулы IV. Реакцию предпочтительно проводят при температуре приблизительно от -50°C до приблизительно 150°C и давлениях приблизительно от атмосферного давления до приблизительно 200 фунт/кв.дюйм, более предпочтительно - при температуре приблизительно от 20°C до приблизительно 60°C приблизительно от атмосферного давления до приблизительно 50 фунт/кв.дюйм, а еще более предпочтительно - при температуре приблизительно от 40°C до приблизительно 50°C и приблизительно от 45-55 фунт/кв.дюйм. Источник аммиака предпочтительно представляет собой безводный аммиак, но для успешного осуществления изобретения источник аммиака не важен. Другие неограничивающие источники аммиака включают в себя гидроксид аммония и жидкий аммиак.

Реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя, такого как вода, C₁-C₄ спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, 2-метилтетрагидрофуран) и биполярные апротонные растворители (например, диметилсульфоксид, диметилформамид, 1-метил-2-пирролидинон и диметилацетамид).

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к таким способам, где соединение формулы V подвергают взаимодействию источника аммиака в растворителе с получением соединения формулы IV и где R³ представляет собой -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), где t представляет собой целое число от 1 до 3 и группа R³ необязательно замещена 1-4 группами R⁴. В другом варианте осуществления R³ представляет собой бензил, необязательно замещенный 1-4 галогеновыми заместителями.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким способам, где соединение формулы V подвергают взаимодействию с источником аммиака в растворителе с получением соединения формулы IV, где R³ представляет собой 2,6-дифтор-4-бромбензил, R⁸ представляет собой метил, R⁹ представляет собой метил; а n представляет собой 2. Предпочтительно, в данном варианте осуществления соединение формулы V подвергают взаимодействию с безводным аммиаком в метаноле или диметилсульфоксиде при температуре от 20°C до 60°C при давлении от атмосферного давления до 50 фунт/кв.дюйм. Еще более предпочтительно, в данном варианте осуществления соединение формулы V подвергают взаимодействию с безводным аммиаком в тетрагидрофуране и предпочтительно приблизительно при температуре от 40°C до приблизительно 50°C при давлении от 45 до 55 фунт/кв.дюйм.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким способам, где соединение формулы IV представляет собой метиловый эфир 5-амино-3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.

Настоящее изобретение также относится к способу получен

Способы получения производных изотиазола

Патент 2349588