Производные пиридина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv

Производные пиридина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производному пиридина, обладающему ингибирующей пептидазу активностью, которое полезно в качестве средства для профилактики или лечения диабета и тому подобное.

Предпосылки создания изобретения

Известно, что пептидаза связана с различными заболеваниями. Дипептидилдипептидаза-IV (далее иногда сокращенно называемая DPP-IV), которая является одним из видов пептидаз, представляет собой серинпротеазу, специфически связывающуюся с пептидом, содержащим пролин (или аланин), во 2-м от N-конца положении, и расщепляющую связь по С-концу пролина (или аланина) с образованием дипептида. DPP-IV имеет такую же молекулу, как CD26, и, как сообщалось, вовлечена в иммунную систему. Хотя роль DPP-IV у млекопитающих не вполне выяснена, но считается, что она играет важную роль в метаболизме нейропептидов, активации Т-клеток, адгезии раковых клеток к эндотелиальным клеткам, проникновении ВИЧ (HIV) в клетки и тому подобное. В частности, с точки зрения метаболизма углеводов DPP-IV вовлекается в инактивацию GLP-1 (глюкагон-подобный пептид-1) и GIP (гастроингибирующий пептид/глюкозозависимый инсулинотропный пептид), которые являются регуляторами внутренней секреции. Кроме того, что касается GLP-1, то известно, что физиологическая активность GLP-1 заметно снижается, потому что он имеет короткий, 1-2 минуты, период полураспада в плазме, и GLP-1(9-36)амид, который является продуктом деструкции под действием DPP-IV, действует на GLP-1 рецептор как антагонист, в результате чего DPP-IV разлагает GLP-1. Известно также, что угнетение деструкции GLP-1 ингибированием активности DPP-IV приводит к усилению физиологической активности, которую демонстрирует GLP-1, такому как эффект усиления секреции инсулина в зависимости от концентрации глюкозы и тому подобное. В связи с указанными фактами ожидается, что соединение, обладающее ингибирующей DPP-IV активностью, будет оказывать действие на нарушенную толерантность к глюкозе, гипергликемию, возникающую после приема пищи, и гипергликемию в состоянии натощак, наблюдаемые при диабете типа I и типа II и тому подобное, ожирение или связанные с ним диабетические осложнения и тому подобное.

В качестве производных пиридина уже описаны следующие соединения.

(1) Соединение, представленное формулой

где R₂ и R₆ каждый независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил и тому подобное; R₃ представляет собой гидрокси, амидо и тому подобное; R₄ представляет собой водород, гидрокси, галоген и тому подобное и R₅ представляет собой водород, гидрокси, галоген и тому подобное, которое обладает ингибирующим действием на белок, переносящий эфир холестерина (далее сокращенно обозначаемый как СЕТР) (см. WO99/41237).

(2) Соединение, представленное формулой

где A представляет собой C_6-10арил, необязательно замещенный галогеном, и тому подобное; D представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил с 8 или менее углеродными атомами, необязательно замещенный гидрокси; E и L являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил с 8 или менее углеродными атомами, необязательно замещенный C_3-8циклоалкилом, и тому подобное; T представляет собой R⁷-X- или R⁸-(R⁹)(R¹⁰)C- (где R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой C_3-8циклоалкил, C_6-10арил и тому подобное; R⁹ представляет собой водород и тому подобное; R¹⁰ представляет собой водород, галоген, азидо и тому подобное), которое обладает ингибирующим действием на СЕТР или антагонистическим действием на глюкагон;

соединение, представленное формулой

где А представляет собой С_6-10арил, необязательно замещенный галогеном, и тому подобное; D и Е являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил с 8 или менее углеродными атомами, необязательно замещенный гидрокси; V представляет собой O, S или NR⁵ (где R⁵ представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 6 или менее углеродных атомов, или фенил); R¹ представляет собой С_3-6циклоалкил, С_6-10арил и тому подобное; L и T являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой трифторметил и тому подобное; и

соединение, представленное формулой

где Ar представляет собой необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу; R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, C_1-6алкил и тому подобное; R^1a и R^1b независимо представляют собой трифторметил, C_1-6алкил и тому подобное (см. WO98/04528, патент США № 6218431).

(3) Соединение, представленное формулой

где A и E являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой C_6-10арил, необязательно замещенный галогеном, и тому подобное; D представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил с 8 или менее углеродными атомами, необязательно замещенный гидрокси; L представляет собой С_3-8циклоалкил, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 8 или менее углеродных атомов, и тому подобное; T представляет собой R³-X- или R⁴-(R⁵)(R⁶)C- (где R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой C_3-8циклоалкил, C_6-10арил и тому подобное; R⁵ представляет собой водород и тому подобное; R⁶ представляет собой водород, галоген, азидо и тому подобное), или его соль, обладающее(ая) ингибирующим действием на CETP (см. патент США № 5925645).

(4) Соединение, представленное формулой

где R₂ и R₆ независимо представляют собой бромалкил, хлоралкил и тому подобное; R₄ представляет собой алкил, циклоалкилалкил, алкилтиоалкил, циклоалкил, алкоксиалкил или диалкиламиноалкил; один из R₃ и R₅ представляет собой CO-Y (где Y представляет собой алкилтио, алкокси или N-содержащую гетероциклическую группу), а другой представляет собой -(-С(R⁹)(R¹⁰)-)n-X (где n равно целому числу 1-3; R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород, алкил и тому подобное; Х представляет собой галоген, ОН и тому подобное) и тому подобное, или его соль, которое(ая) обладает гербицидным действием (см. WO92/20659).

(5) Соединение, представленное формулой

где R¹ представляет собой водород или низший алкил; R² представляет собой гетероциклическую группу или арильную группу, каждая из которых необязательно замещена низшим алкилом, и тому подобное; R³ и R⁴ могут образовывать фенильное кольцо и тому подобное, каждое необязательно замещенное галогеном и тому подобное, вместе со связанными с ними углеродными атомами, или его соль, которое(ая) обладает ингибирующим действием на DPP-4 (см. WO03/068748).

(6) Соединение, представленное формулой

где Х представляет собой N или CR⁵ (где R⁵ представляет собой водород или низший алкил); R¹ и R² независимо представляют собой водород или низший алкил; R³ представляет собой гетероциклическую группу или арильную группу, каждая из которых необязательно замещена низшим алкилом, и тому подобное; R⁴ представляет собой низший алкил и тому подобное, или его соль которое(ая) обладает ингибирующим действием на DPP-4 (см. WO03/068757).

Однако отсутствуют сообщения о соединении настоящего изобретения.

Описание изобретения

Существует потребность в разработке соединения с ингибирующим действием на пептидазу, полезного в качестве средства для профилактики или лечения диабета и тому подобное и превосходного в отношении эффективности, длительности действия, специфичности, более низкой токсичности и тому подобное.

Авторы настоящего изобретения сначала обнаружили, что соединение, представленное формулой

где

R¹ и R² являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой необязательно замещенную углеводородную группу или необязательно замещенную гидроксигруппу;

R³ представляет собой необязательно замещенную ароматическую группу;

R⁴ представляет собой необязательно замещенную аминогруппу;

L представляет собой двухвалентную углеводородную группу;

Q представляет собой связь или двухвалентную углеводородную группу и

Х представляет собой атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, ацильную группу, замещенную гидроксигруппу, необязательно замещенную тиольную группу, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенную циклическую группу;

при условии, что когда Х представляет собой этоксикарбонильную группу, то Q представляет собой двухвалентную углеводородную группу, и что соединение не является

2,6-диизопропил-3-метиламинометил-4-(4-фторфенил)-5-пентилпиридином;

2,6-диизопропил-3-аминометил-4-(4-фторфенил)-5-пентилпиридином;

2,6-диизопропил-3-(диметиламино)метил-4-(4-фторфенил)-5-пентилпиридином;

2,6-диизопропил-3-(этиламино)метил-4-(4-фторфенил)-5-пентилпиридином и

3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-2,6-диизопропил-4-(4-фторфенил)-5-(индолил-5-аминометил)пиридином,

или его соль

[далее иногда сокращенно называемое(ая) как соединение (I)], характеризующееся химической структурой, в которой необязательно замещенная аминогруппа присоединена к положению 3 пиридинового кольца через двухвалентную углеводородную группу, и необязательно замещенная ароматическая группа присоединена к положению 4, обладает превосходным ингибирующим действием на пептидазу и полезно в качестве средства для профилактики или лечения диабета и тому подобное. На основе данной находки авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования, завершившиеся настоящим изобретением.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются:

1) соединение (I);

2) соединение (I), где R¹ и R² являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой необязательно замещенную углеводородную группу и Х представляет собой цианогруппу, нитрогруппу, ацильную группу, замещенную гидроксигруппу, необязательно замещенную тиольную группу, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенную циклическую группу;

3) соединение (I), где ацильная группа для Х является карбоксильной группой;

4) соединение (I), где R¹ и R² являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой С_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С_3-10циклоалкильной группы, С_1-6алкоксикарбонильной группы и С_1-6алкоксигруппы;

5) соединение (I), где R³ представляет собой С_6-14арильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и атома галогена;

6) соединение (I), где R⁴ представляет собой аминогруппу;

7) соединение (I), где L представляет собой С_1-10алкиленовую группу;

8) соединение (I), где Q представляет собой связь;

9) соединение (I), где Х представляет собой ацильную группу, замещенную гидроксигруппу, необязательно замещенную тиольную группу или необязательно замещенную аминогруппу;

10) соединение (I), где Х представляет собой карбоксильную группу;

11) соединение (I), которое представляет собой

5-(аминометил)-2-метил-4-(4-метилфенил)-6-неопентилникотиновую кислоту;

5-(аминометил)-6-изобутил-2-метил-4-(4-метилфенил)никотиновую кислоту;

метил-3-{[5-(аминометил)-6-изобутил-2-метил-4-(4-метилфенил)пиридин-3-ил]метокси}-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат;

{[2-изобутил-6-метил-4-(4-метилфенил)-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиридин-3-ил]метил}амин;

метил-3-({[5-(аминометил)-6-изобутил-2-метил-4-(4-метилфенил)пиридин-3-ил]ацетил}амино)бензоат;

N-[5-(аминометил)-6-изобутил-2-метил-4-(4-метилфенил)пиридин-3-ил]изоксазол-4-карбоксамид,

или его соль;

12) пролекарство соединения (I);

13) фармацевтическое средство, содержащее соединение (I) или его пролекарство;

14) фармацевтическое средство по пункту 13), которое является средством для профилактики или лечения диабета, диабетических осложнений, нарушенной толерантности к глюкозе или ожирения;

15) ингибитор пептидазы, содержащий соединение (I) или его пролекарство;

16) ингибитор по пункту 15), где пептидаза представляет собой дипептидилдипептидазу-IV;

17) применение соединения (I) или его пролекарства для получения средства для профилактики или лечения диабета, диабетических осложнений, нарушенной толерантности к глюкозе или ожирения;

18) применение соединения (I) или его пролекарства для получения ингибитора пептидазы;

19) способ профилактики или лечения диабета, диабетических осложнений, нарушенной толерантности к глюкозе или ожирения у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения (I) или его пролекарства;

20) способ ингибирования пептидазы у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения (I) или его пролекарства;

21) способ получения соединения, представленного формулой

где

R¹, R², R³ и Q являются такими как определено для соединения (I);

La представляет собой связь или двухвалентную углеводородную группу и

Ха представляет собой атом водорода, нитрогруппу, ацильную группу, замещенную гидроксигруппу, необязательно замещенную тиольную группу, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенную циклическую группу;

или его соли, включающий подвергание соединения, представленного формулой

где каждый символ является таким, как определено выше, или его соли реакции восстановления; и тому подобное.

Соединение настоящего изобретения обладает превосходным ингибирующим действием на пептидазу и полезно в качестве средства для профилактики или лечения диабета и тому подобное.

Наилучший способ осуществления изобретения

Далее каждый символ в формуле (I) описан более подробно.

В качестве «углеводородной группы» «необязательно замещенной углеводородной группы» для R¹ или R² можно назвать, например, C_1-10алкильную группу, C_2-10алкенильную группу, C_2-10алкинильную группу, C_3-10циклоалкильную группу, C_3-10циклоалкенильную группу, C_4-10циклоалкадиенильную группу, C_6-14арильную группу, C_7-13аралкильную группу, C_8-13арилалкенильную группу, C_3-10циклоалкил-C_1-6алкильную группу и тому подобное.

В качестве C_1-10алкильной группы в данном описании можно назвать, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, октил, нонил, децил и тому подобное.

В качестве C_2-10алкенильной группы можно назвать, например, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил и тому подобное.

В качестве C_2-10алкинильной группы можно назвать, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 1-гептинил, 1-октинил и тому подобное.

В качестве C_3-10циклоалкильной группы можно назвать, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,

циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил,

бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[3.2.2]нонил,

бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[4.2.1]нонил, бицикло[4.3.1]децил и

тому подобное.

В качестве C_3-10циклоалкенильной группы можно назвать, например, 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил и тому подобное.

В качестве C_4-10циклоалкадиенильной группы можно назвать, например, 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил, 2,5-циклогексадиен-1-ил и тому подобное.

В качестве C_6-14арильной группы можно назвать, например, фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтиленил, бифенилил и тому подобное. Из них предпочтительными являются фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и тому подобное.

В качестве C_7-13аралкильной группы можно назвать, например, бензил, фенетил, нафтилметил, бифенилилметил и тому подобное.

В качестве C_8-13арилалкенильной группы можно назвать, например, стирил и тому подобное.

В качестве C_3-10циклоалкил-C_1-6алкильной группы можно назвать, например, циклогексилметил и тому подобное.

Указанные C_1-10алкильная группа, C_2-10алкенильная группа и C_2-10алкинильная группа необязательно содержат 1-3 заместителя в замещаемых положениях. В качестве указанных заместителей можно назвать, например:

(1) C_3-10циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил);

(2) C_6-14арильную группу (например, фенил, нафтил);

(3) ароматическую гетероциклическую группу (например, тиенил, фурил, пиридил, оксазолил, тиазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиразинил, хинолил, индолил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из карбоксильной группы, карбамоильной группы, тиокарбамоильной группы и C_1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил);

(4) неароматическую гетероциклическую группу (например, тетрагидрофурил, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидинил, пиперазинил, оксодиоксолил, оксодиоксоланил, оксо-2-бензофуранил, оксооксадиазолил), необязательно замещенную C_1-6алкильной группой (например, метил, этил);

(5) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную заместителями, выбранными из C_1-6алкильной группы (например, метил, этил), C_1-6алкилкарбонильной группы (например, ацетил, изобутаноил, изопентаноил) и C_1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил);

(6) C_1-6алкилсульфониламиногруппу (например, метилсульфониламино);

(7) амидиногруппу;

(8) C_1-6алкилкарбонильную группу (например, ацетил, изобутаноил, изопентаноил);

(9) C_1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил);

(10) C_1-6алкилсульфонильную группу (например, метилсульфонил);

(11) карбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную C_1-6алкильной группой (например, метил, этил), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, иод);

(12) тиокарбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную C_1-6алкильной группой (например, метил, этил), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, иод);

(13) сульфамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную C_1-6алкильной группой (например, метил, этил), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, иод);

(14) карбоксильную группу;

(15) гидроксигруппу;

(16) C_1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, иод);

(17) C_2-6алкенилоксигруппу (например, этенилокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, иод);

(18) C_3-10циклоалкилоксигруппу (например, циклогексилокси);

(19) C_7-13аралкилоксигруппу (например, бензилокси);

(20) C_6-14арилоксигруппу (например, фенилокси, нафтилокси);

(21) C_1-6алкилкарбонилоксигруппу (например, ацетилокси, трет-бутилкарбонилокси);

(22) тиольную группу;

(23) C_1-6алкилтиогруппу (например, метилтио, этилтио), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, иод);

(24) C_7-13аралкилтиогруппу (например, бензилтио);

(25) C_6-14арилтиогруппу (например, фенилтио, нафтилтио);

(26) сульфогруппу;

(27) цианогруппу;

(28) азидогруппу;

(29) нитрогруппу;

(30) нитрозогруппу;

(31) атом галогена (например, фтор, хлор, бром, иод);

(32) C_1-6алкилсульфинильную группу (например, метилсульфинил) и тому подобное.

C_3-10Циклоалкильная группа, C_3-10циклоалкенильная группа, C_4-10циклоалкадиенильная группа, C_6-14арильная группа, C_7-13аралкильная группа, C_8-13арилалкенильная группа и C_3-10циклоалкил-C_1-6алкильная группа, которые перечислены как примеры указанной выше «углеводородной группы», необязательно содержат 1-3 заместителя в замещаемых положениях.

В качестве указанных заместителей можно назвать, например, группы, перечисленные как заместители для указанной выше C_1-10алкильной группы и тому подобное, например:

C_1-6алкильную группу (например, метил, этил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, иод), карбоксильной группы, C_1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил) и карбамоильной группы;

C_2-6алкенильную группу (например, этенил, 1-пропенил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, иод), карбоксильной группы, C_1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил) и карбамоильной группы;

C_7-13аралкильную группу (например, бензил) и тому подобное.

«Углеводородная группа» «необязательно замещенной углеводородной группы» для R¹ или R² представляет собой предпочтительно C_1-10алкильную группу, C_6-14арильную группу или C_7-13аралкильную группу, более предпочтительно C_1-10алкильную группу.

«Необязательно замещенная углеводородная группа» для R¹ или R² предпочтительно представляет собой:

(1) C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из C_3-10циклоалкильной группы, C_1-6алкоксикарбонильной группы, C_1-6алкоксигруппы и тому подобное;

(2) C_6-14арильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, карбоксильной группы, C_1-6алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы и тому подобное; или

(3) C_7-13аралкильную группу.

Из них предпочтительной является C_1-10алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из C_3-10циклоалкильной группы, C_1-6алкоксикарбонильной группы, C_1-6алкоксигруппы и тому подобное.

В качестве примеров «замещенной гидроксигруппы» «необязательно замещенной гидроксигруппы» для R¹ или R² могут быть использованы примеры перечисленные ниже для Х.

Каждый из R¹ и R² представляет собой предпочтительно «необязательно замещенную углеводородную группу», более предпочтительно C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из C_3-10циклоалкильной группы, C_1-6алкоксикарбонильной группы, C_1-6алкоксигруппы и тому подобное.

В качестве «ароматической группы» «необязательно замещенной ароматической группы» для R³ можно назвать, например, ароматическую углеводородную группу, ароматическую гетероциклическую группу и тому подобное.

В качестве ароматической углеводородной группы можно назвать, например, C_6-14арильную группу, которая приведена в качестве примера для «углеводородной группы» «необязательно замещенной углеводородной группы» для указанного выше R¹ или R², и тому подобное.

В качестве ароматической гетероциклической группы можно назвать, например, 5-7-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота в качестве составляющих кольцо атомов помимо атомов углерода, и конденсированную ароматическую гетероциклическую группу. В качестве конденсированной ароматической гетероциклической группы можно назвать, например, группу, в которой указанные 5-7-членные моноциклические ароматические гетероциклические группы и 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, бензольное кольцо или 5-членное кольцо, содержащее один атом серы, конденсированы, и тому подобное.

В качестве предпочтительных примеров ароматической гетероциклической группы можно назвать моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), пиразинил (например, 2-пиразинил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), изотиазолил, оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), изохазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазол-2-ил), триазолил (например, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил), тетразолил (например, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил) и тому подобное; конденсированные ароматические гетероциклические группы, такие как хинолил (например, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил), хиназолил (например, 2-хиназолил, 4-хиназолил), хиноксалил (например, 2-хиноксалил), бензофурил (например, 2-бензофурил, 3-бензофурил), бензотиенил (например, 2-бензотиенил, 3-бензотиенил), бензоксазолил (например, 2-бензоксазолил), бензотиазолил (например, 2-бензотиазолил), бензимидазолил (например, бензимидазол-1-ил, бензимидазол-2-ил), индолил (например, индол-1-ил, индол-3-ил), индазолил (например, 1H-индазол-3-ил), пирролопиразинил (например, 1H-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил, 1H-пирроло[2,3-b]пиразин-6-ил), имидазопиридинил (например, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил, 1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил), имидазопиразинил (например, 1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2-ил) и тому подобное, и тому подобное.

«Ароматическая группа» «необязательно замещенной ароматической группы» для R³ представляет собой предпочтительно ароматическую углеводородную группу, более предпочтительно C_6-14арильную группу, еще более предпочтительно фенил.

«Ароматическая группа» «необязательно замещенной ароматической группы» для R³ необязательно содержит 1-3 заместителя в замещаемых положениях.

В качестве указанных заместителей можно назвать, например, группы, указанные в качестве примеров заместителей для C_3-10циклоалкильной группы, приведенной в числе примеров для «углеводородной группы» «необязательно замещенной углеводородной группы» для указанного выше R¹ или R².

Указанные заместители представляют собой предпочтительно

C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, иод);

атом галогена (например, фтор, хлор, бром, иод);

C_1-6алкоксикарбонильную группу;

карбоксильную группу;

гидроксигруппу;

C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, и тому подобное, более предпочтительно

C_1-6алкильную группу (например, метил, этил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, иод);

атом галогена (например, фтор, хлор, бром, иод) и тому подобное.

«Необязательно замещенная ароматическая группа» для R³ представляет собой предпочтительно C_6-14арильную группу (где C_6-14арильной группой предпочтительно является фенил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из C_1-6алкильной группы (например, метил, этил), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, иод), атома галогена (например, фтор, хлор, бром, иод) и тому подобное.

В качестве «необязательно замещенной аминогруппы» для R⁴ можно назвать, например, аминогруппу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из C_1-10алкильной группы, C_2-10алкенильной группы, C_3-10циклоалкильной группы, C_3-10циклоалкенильной группы, C_6-14арильной группы, C_7-13аралкильной группы и C_8-13арилалкенильной группы, каждая из которых необязательно замещена; ацильную группу и тому подобное.

В качестве C_1-10алкильной группы, C_2-10алкенильной группы, C_3-10циклоалкильной группы, C_3-10циклоалкенильной группы, C_6-14арильной группы, C_7-13аралкильной группы и C_8-13арилалкенильной группы в данном описании можно использовать указанные группы, приведенные в качестве примеров «углеводородной группы» «необязательно замещенной углеводородной группы» для указанного выше R¹ или R².

Каждая из указанных C_1-10алкильной группы, C_2-10алкенильной группы, C_3-10циклоалкильной группы, C_3-10циклоалкенильной группы, C_6-14арильной группы, C_7-13аралкильной группы и C_8-13арилалкенильной группы необязательно содержит 1-3 заместителя в замещаемых положениях. В качестве указанных заместителей можно назвать, например,

атом галогена (например, фтор, хлор, бром, иод);

C_1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил);

C_1-6алкилкарбонильную группу;

цианогруппу;

карбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную C_1-10алкильной группой (например, метил, этил, пропил, изопропил, неопентил);

гидроксигруппу;

карбоксильную группу; и тому подобное.

В качестве ацильной группы, названной примером заместителя «необязательно замещенной аминогруппы», можно использовать группы, указанные выше в качестве примеров для Х. Из них предпочтительными являются:

(1) C_1-6алкилкарбонильная группа (например, ацетил, изобутаноил, изопентаноил);

(2) C_1-6алкоксикарбонильная группа (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил), необязательно замещенная C_1-6алкоксикарбонильной группой;

(3) C_3-10циклоалкилкарбонильная группа (например, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил);

(4) C_6-14арилкарбонильная группа (например, бензоил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, цианогруппы, необязательно галогенированной C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы, карбоксильной группы, C_1-6алкоксикарбонильной группы, ароматической гетероциклической группы (например, тетразолил, оксадиазолил), неароматической гетероциклической группы (например, оксооксадиазолил) и карбамоильной группы;

(5) C_7-13аралкилоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из карбоксильной группы, C_1-6алкоксикарбонильной группы и карбамоильной группы;

(6) карбамоильная группа;

(7) моно- или диC_1-6алкилкарбамоильная группа (например, диметилкарбамоил);

(8) C_1-6алкилсульфонильная группа (например, метилсульфонил);

(9) C_6-14арилсульфонильная группа, необязательно замещенная C_1-6алкилсульфонильной группой (например, фенилсульфонил, метилсульфонилфенилсульфонил);

(10) ароматическая гетероциклическая (например, пиридил, тиазолил, оксазолил, индолил)сульфонильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из C_1-6алкильной группы и моно- или ди(C_1-6алкилкарбонил)аминогруппы (например, 2-ацетиламино-4-метил-5-тиазолилсульфонил);

(11) C_7-13аралкилкарбонильная группа (например, бензилкарбонил, фенетилкарбонил);

(12) C_8-13арилалкенилкарбонильная группа (например, стирилкарбонил);

(13) ароматическая гетероциклическая (например, фурил, тиенил, оксазолил, тиазолил, изохазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, бензофурил, бензотиенил, хиноксалинил)карбонильная группа (например, фурилкарбонил, тиенилкарбонил, тиазолилкарбонил, пиразолилкарбонил, пиридилкарбонил, пиразинилкарбонил, бензофурилкарбонил, бензотиенилкарбонил, хиноксалинилкарбонил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из C_1-6алкильной группы, C_6-14арильной группы, C_7-13аралкильной группы, C_1-6алкоксигруппы, карбоксильной группы, C_1-6алкоксикарбонильной группы и карбамоильной группы;

(14) азотсодержащая гетероциклическая (например, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино, оксопиперазинил)карбонильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из C_1-6алкильной группы (C_1-6алкильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из карбоксильной группы, C_1-6алкоксикарбонильной группы и карбамоильной группы), карбоксильной группы, C_1-6алкоксикарбонильной группы и карбамоильной группы;

(15) C_6-14арилазотсодержащая гетероциклическая (например, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино)карбонильная группа;

(16) 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензофуранилкарбонильная группа;

(17) тетрагидропиранилкарбонильная группа;

(18) C_6-14арилоксикарбонильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из карбоксильной группы, C_1-6алкоксикарбонильной группы и карбамоильной группы;

(19) C_7-13аралкилкарбамоильная группа (например, бензилкарбамоил);

(20) ароматическая гетероциклическая (например, пиридил, тиазолил, оксазолил, индолил)карбамоильная группа (например, тиазолилкарбамоил, оксазолилкарбамоил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из карбоксильной группы, C_1-6алкоксикарбонильной группы и карбамоильной группы, и тому подобное.

В качестве предпочтительных примеров замещенной аминогруппы можно назвать:

(1) моно- или диC_1-10алкиламиногруппу (например, метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, пропиламино, дибутиламино);

(2) моно- или диC_2-10алкениламиногруппу (например, диаллиламино);

(3) моно- или диC_3-10циклоалкиламиногруппу (например, циклогексиламино);

(4) C_6-14ариламиногруппу (например, фениламино);

(5) моно- или ди(C_1-6алкилкарбонил)аминогруппу (например, ацетиламино, пропиониламино, бутаноиламино, изобутаноиламино, изопентаноиламино);

(6) C_1-6алкоксикарбониламиногруппу (например, метоксикарбониламино), необязательно замещенную C_1-6алкоксикарбонильной группой;

(7) карбамоилC_1-10алкиламиногруппу (например, карбамоилметиламино);

(8) C_1-6алкоксикарбонилС_1-10алкиламиногруппу (например, метоксикарбонилметиламино, этоксикарбонилметиламино, трет-бутоксикарбонилметиламино);

(9) карбоксиС_1-10алкиламиногруппу (например, карбоксиметиламино);

(10) C_3-10циклоалкилкарбониламиногруппу (например, циклопентилкарбониламино, циклогексилкарбониламино);

(11) C_6-14арилкарбониламиногруппу (например, бензоиламино), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, цианогруппы, необязательно галогенированной C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы, карбоксильной группы, C_1-6алкоксикарбонильной группы, ароматической гетероциклической группы (например, тетразолил, оксадиазолил), неароматической гетероциклической группы (например, оксооксадиазолил) и карбамоильной группы;

(12) C_7-13аралкилоксикарбониламиногруппу (например, бензилоксикарбониламино), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из карбоксильной группы, C_1-6алкоксикарбонильной группы и карбамоильной группы;

(13) карбамоиламиногруппу;

(14) моно- или диC_1-6алкилкарбамоиламиногруппу (например, диметилкарбамоиламино);

(15) C_1-6алкилсульфониламиногруппу (например, метилсульфониламино);

(16) C_6-14арилсульфониламиногруппу, необязательно замещенную C_1-6алкилсульфонильной группой (например, фенилсульфониламино, метилсульфонилфенилсульфониламино);

(17) ароматическую гетероциклическую (например, пиридил, тиазолил, оксазолил, индолил)сульфониламиногрупп