Производные бензоксазина и их применение

Производные бензоксазина и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к производным бензоксазина и ассоциированным композициям, к их применению для получения лекарственных средств и к способам их получения.

Действие нейромедиатора, 5-гидрокситриптамина (5-НТ), в качестве главного регуляторного нейромедиатора в головном мозге, опосредуется рядом рецепторных семейств, обозначаемых 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7. Благодаря высокому уровню мРНК кодирующей рецептор 5-НТ6 принято считать, что рецептор 5-НТ6 может играть главную роль в патологии и лечении нарушений центральной нервной системы. Прежде всего были идентифицированы селективные лиганды 5-НТ2 и 5-НТ6 в качестве эффективных средств для лечения некоторых нарушений ЦНС, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, тревога, депрессия, маниакальная депрессия, психозы, эпилепсия, обсессивно-компульсивные состояния, нарушения настроения, мигрень, болезнь Альцгеймера (для усиления познавательной способности), нарушений сна, нарушения питания, такие как анорексия, булимия и ожирение, приступы паники, акатизия, нарушение в форме гиперактивности при дефиците внимания (ADHD), нарушение в форме дефицита внимания (ADD), синдром отмены при злоупотреблении лекарственными средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, шизофрения, а также нарушения, ассоциированные с травмой спинного мозга и/или травмой головного мозга, такой как гидроцефалия. Предполагается также, что такие соединения можно использовать для лечения некоторых нарушений желудочно-кишечного тракта (GI), таких как функциональное нарушение кишечника. См., например, B.L.Roth и др., J.Pharmacol. Exp. Ther., 268, 1403-14120 (1994), D.R.Sibley и др., Mol. Pharmacol., 43, 320-327 (1993), A.J.Sleight и др., Neurotransmission, 11, 1-5 (1995), и A.J.Sleight и др., Serotonin ID Research Alert, 2 (3), 115-118 (1997).

Несмотря на то, что известен ряд модуляторов 5-НТ6, существует необходимость в соединениях, которые можно использовать для модулирования 5-НТ6 и/или других рецепторов 5-гидрокситриптамина, указанных выше.

В настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I)

или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где

m равно от 0 до 3,

Х означает N или СН,

Y означает -SO₂- или -СН₂-,

каждый R¹ независимо означает галоген, С₁-С₁₂алкил, галоген(С₁-С₁₂)алкил, С₁-С₁₂алкокси, циано, гидрокси(С₁-С₆)алкил, С₁-С₁₂алкокси(С₁-С₁₂)алкил, -SO₂R^a, -С(=O)-NR^bR^c, -SO₂-NR^bR^c, -SR^b, -N(R^b)-C(=O)-R^c, -C(=O)-R^b или -N(R^b)-SO₂-R^a, где каждый R^a независимо означает С₁-С₁₂алкил или галоген(С₁-С₁₂)алкил, а каждый R^b и R^c независимо означает водород, С₁-С₁₂алкил или галоген(С₁-С₁₂)алкил,

R² означает арил или гетероарил, необязательно замещенный группами C₁-С₁₂алкил, галоген, галоген(С₁-С₁₂)алкил, С₁-С₁₂алкокси или циано, каждый R³ и R⁴ независимо означает С₁-С₁₂алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил или С₁-С₁₂алкокси(С₁-С₁₂)алкил, или R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, содержащую в цикле 3-6 атомов, которая необязательно включает гетероатом, выбранный из N, О и S, и

каждый R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо означает водород или С₁-С₁₂алкил или

R⁹ и один из R⁵, R⁶, R⁷ или R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоаминовый цикл, содержащий в цикле 5-7 атомов.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются способы получения, композиции и способы применения соединений формулы (I).

Соединения по изобретению включают бензоксазиновую циклическую систему, содержащую 2,2-диалкил- или другие заместители в положении 2, которая неожиданно обладает более высоким сродством к рецепторам 5-гидрокситриптамина, прежде всего 5-НТ6, причем такое сродство обнаружено у соединений, в которых бензоксазиновая циклическая система содержит только один атом водорода в положении 2.

Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании заявки, включая формулу изобретения, имеют значения, указанные ниже. Следует также отметить, что используемые в описании заявки и в формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если не указано иное.

"Агонист" означает соединение, которое повышает активность другого соединения или рецепторного участка.

«Алкил» означает одновалентный насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, включающий только атомы углерода и водорода и содержащий от 1 до 12 атомов углерода. «(Низш.)алкил» означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и т.п.

"Алкилен" означает насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с прямой цепью, содержащий от одного до шести атомов углерода, или насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с разветвленной цепью, содержащий от трех до шести атомов углерода, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.

«Алкокси» означает радикал формулы -O-R, где R означает алкильный радикал, указанный выше. Примеры радикалов алкокси включают, без ограничения перечисленным, метокси, этокси, изопропокси и т.п.

«Алкоксиалкил» означает радикал формулы R^aR^b-, где R^a означает алкокси, указанный выше, а R^b означает алкилен, указанный выше. Примеры радикалов алкоксиалкил включают метоксиэтил, этоксиэтил, 2,3-диметоксипропил и т.п.

«Антагонист» означает соединение, которое снижает или блокирует активность другого соединения или рецепторного участка.

«Арил» означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группу, включающую моно-, би- или трициклический ароматический цикл. Арильная группа необязательно замещена, как указано в описании заявки. Примеры арильных групп включают, без ограничения перечисленным, необязательно замещенный фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и т.п., включая их частично гидрированные производные.

"Арилалкил" и "аралкил", которые используются взаимозаменяемым образом, означают радикал -R^aR^b, где R^a означает группу алкилен, указанную выше, а R^b означает группу арил, указанную выше. Примеры аралкильных радикалов включают, например, бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и т.п.

"Циклоалкил" означает одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, включающий один или более циклов и необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси, алкил, алкокси, галоген, галогеналкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино, если не указано иное. Примеры циклоалкильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., включая их частично ненасыщенные производные.

"Циклоалкилалкил" означает радикал формулы -R'R'', где R' означает алкилен, указанный выше, а R'' означает циклоалкил, указанный выше.

"Гетероалкил" означает алкильный радикал, указанный выше, в котором один, два или три атома водорода независимо заменены на группу, независимо выбранную из группы, включающей -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (где n равно целому числу от 0 до 2), причем подразумевается, что местом присоединения гетероалкильного радикала является атом углерода, R^a означает водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, R^b и R^c независимо друг от друга означают водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил и если n равно 0, то R^d означает водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, а если n равно 1 или 2, то R^d означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Типичные примеры включают, без ограничения перечисленным, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и т.п.

"Гидроксиалкил" означает группу формулы HO-R^c-, где R^c означает алкилен, указанный выше. Примеры гидроксиалкильных групп включают гидроксиэтил, гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил и т.п.

"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 атомов в цикле и по меньшей мере один ароматический цикл, включающий один, два или три гетероатома в цикле, выбранные из N, О или S, а остальные атомы в цикле являются атомами углерода, причем подразумевается, что место присоединения гетероарильного радикала находится в ароматическом цикле. Гетероарильный цикл необязательно замещен, как указано выше. Примеры гетероарильного радикала включают, без ограничения перечисленным, необязательно замещенный имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолиннл, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и т.п., включая их частично гидрированные производные.

Термин "галоген" означает заместитель фтор, хлор, бром или иод.

"Галогеналкил" означает алкил, указанный выше, в котором один или более атомов водорода заменены на один или разные галогены. Примеры галогеналкила включают -СН₂Cl, -СН₂CF₃, -СН₂CCl₃, перфторалкил (например, -CF₃) и т.п.

"Гетероциклоамино" означает насыщенный цикл, в котором по меньшей мере один атом означает N, NH или N-алкил, а остальные атомы в цикле образуют алкиленовую группу.

"Гетероциклил" означает одновалентный насыщенный радикал, включающий от одного до трех циклов и один, два, три или четыре гетероатома (выбранных из атомов азота, кислорода или серы). Гетероциклильный радикал необязательно замещен, как указано в тексте заявки. Примеры гетероциклильного радикала включают, без ограничения перечисленным, необязательно замещенный пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолидинил, бензотиазолидинил, бензоазолидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.п.

"Необязательно замещенный", используемый в сочетании с терминами "арил", "фенил", "гетероарил" или "гетероциклил", означает арил, фенил, гетероарил или гетероциклил, который необязательно и независимо замещен одним-четырьмя заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил, гидроксиалкил, галоген, нитро, циано, гидрокси, алкокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, галогеналкил, галогеналкокси, гетероалкил, -COR (где R означает водород, алкил, фенил или фенилалкил), -(CR'R'')_n-COOR (где n равно целому числу от 0 до 5, R' и R'' независимо означают водород или алкил, а R означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил) или -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (где n равно целому числу от 0 до 5, R' и R'' независимо означают водород или алкил, а R^a и R^b независимо друг от друга означают водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил).

«Уходящая группа» означает группу, название которой обычно ассоциируется с ее использованием в синтетической органической химии, т.е. означает атом или группу, которая замещается в условиях реакции замещения. Примеры уходящей группы включают, без ограничения перечисленным, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, такой как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенфосфиноилокси, необязательно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и т.п.

«Модулятор» означает соединение, которое взаимодействует с мишенью. Взаимодействие включает, без ограничения перечисленным, действие типа агониста, действие типа антагониста и т.п., как указано в описании заявки.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что нижеописанное событие или обстоятельство может произойти, но необязательно произойдет и что описание включает случаи, когда это событие или обстоятельство произойдет, и случаи (примеры), когда оно не произойдет.

"Патологическое состояние" означает заболевание, состояние, симптом или показание.

«Инертный органический растворитель» или «инертный растворитель» означает растворитель, инертный в условиях описываемой в тексте реакции, включающий, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, хлористый метилен или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано иное, растворители, использованные в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.

«Фармацевтически приемлемый» означает материал, который используют при получении фармацевтической композиции и который обычно является безопасным, не токсичным, безопасным в биологическом или ином отношении и включает материал, приемлемый как в ветеринарии, так и в фармацевтике.

«Фармацевтически приемлемые соли» соединения означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми и которые обладают необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органических кислот, таких как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоноая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтоевая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, пара-толуолсульоновая кислота, триметилуксусная кислота и т.п., или соли, образующиеся при замене кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла, или ион алюминия, или при образовании протоном координационного соединения с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли уксусной кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, натрия, калия, кальция, цинка и магния.

Подразумевается, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают их сольватированные (сольваты) или кристаллические формы (полиморфные модификации) указанной кислотно-аддитивной соли.

"Пролекарство" означает любое соединение, которое высвобождает активное исходное соединение формулы I in vivo, когда такое пролекарство вводится млекопитающему. Пролекарства соединений формулы I получают модификацией одной или более функциональных групп, присутствующих в соединении формулы I, таким образом, что модифицированные группы могут расщепляться in vivo с высвобождением исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы I, в которых гидрокси-, амино- или сульфгидрильная группа в соединении формулы I связана с любой группой, которая может отщепляться in vivo с регенерацией свободной гидрокси-, амино- или сульфгидрильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают, без ограничения перечисленным, сложные эфиры (например, ацетат, формиат и бензоат), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) и простые эфиры гидроксильных функциональных групп соединений формулы I, N-ацилпроизводные (например, N-ацетил), N-основания Манниха, Шиффовы основания и енаминоны аминогрупп, оксимы, ацетали, кетали и енольные сложные эфиры кетонных и альдегидных функциональных групп в соединениях формулы I и т.п. (см. Bundegaard H., Design of Prodrugs, с.1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985), и т.п.).

"Защитная группа" означает группу, которая селективно блокирует одну реакционноспособную группу в полифункциональном соединении таким образом, что химическую реакцию можно провести избирательно по другой незащищенной реакционноспособной группе в соответствии с известными методами синтетической химии. Некоторые способы по настоящему изобретению рассчитаны на то, что защитные группы блокируют реакционноспособные атомы азота и/или кислорода в реагентах. Например, термин «аминозащитная группа» или «N-защитная группа» означает органические группы, предназначенные для защиты атома азота от нежелательных реакций при проведении синтеза. Типичные N-защитные группы включают, без ограничения перечисленным, трифторацетил, ацетамидо, бензил (Bn), бензилоксикарбонил (CBZ), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и т.п. Выбор группы, которая будет устойчива в условиях проводимых реакций и которую вместе с тем легко удалить, представляется очевидным для специалиста в данной области.

Термин "сольваты" означает сольватированные формы, содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя. Некоторые соединения способны удерживать в кристаллической решетке фиксированное количество молекул растворителя, образуя сольват. Гидраты образуются в том случае, если в качестве растворителя используется вода, а алкоголяты образуются в том случае, если растворителем является спирт. Гидраты образуются благодаря комбинации одной или более молекул воды с одной молекулой соединения, причем в указанной комбинации вода сохраняет молекулярную форму, такую как Н₂О, и такие комбинации могут существовать в виде одного или более гидратов.

"Субъект" означает млекопитающих и немлекопитающих. Млекопитающие означают любого члена класса млекопитающих, включая, без ограничения перечисленным, человека, нечеловекообразных приматов, таких как шимпанзе и другие виды мартышек и обезьян, сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи, домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки, лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Примеры немлекопитающих включают, без ограничения перечисленным, птиц и т.п. Термин субъект не означает конкретный возраст или пол.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения патологического состояния является достаточным для излечения патологического состояния. Терапевтически эффективное количество варьирует в зависимости от типа соединения, патологического состояния, подлежащего лечению, тяжести болезни, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, от способа и формы введения, от мнения лечащего врача или практикующего ветеринара и других факторов.

Термины "указанные выше" и "указанные в данном контексте" в сочетании с переменным включают ссылку на более широкое определение, а также на предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные определения, если таковые вообще присутствуют в тексте.

"Терапия" или "лечение" заболевания включает: (1) профилактику заболевания, т.е. предупреждение развития клинических симптомов заболевания у субъекта, который подвержен или предрасположен к заболеванию, но у которого не обнаруживаются или не проявляются симптомы заболевания; (2) подавление заболевания, т.е. остановку или подавление развития заболевания или его клинических симптомов, или (3) ослабление заболевания, например стимуляцию временной или долгосрочной регрессии заболевания или его клинических симптомов.

Термины "обработка", "контактирование" и "взаимодействие" в связи с химической реакцией означают добавление или смешивание двух или более реагентов в соответствующих условиях с целью получения требуемого продукта. Подразумевается, что реакция, которая приводит к указанному и/или требуемому продукту, необязательно осуществляется непосредственно за счет комбинации двух первоначально добавленных реагентов, т.е. при этом в реакционной смеси могут образоваться один или более промежуточных соединений, из которых в конечном счете образуется указанный и/или требуемый продукт.

В общем случае номенклатура, использованная в описании заявки, основана на программном обеспечении AUTONOM^TM версия 4.0 компьютерной системы института Бельштейна для формирования систематической номенклатуры ИЮПАК. При этом нумерация атомов в бензоксазиновых соединениях производится в соответствии с номенклатурой ИЮПАК, как указано ниже.

Приведенные в описании химические структуры получены с использованием программного обеспечения ISIS®, версия 2.2. Подразумевается, что любая свободная валентность у атомов углерода, азота или кислорода означает присутствие атома водорода.

В изобретении предлагаются соединения формулы (I)

или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где

m равно от 0 до 3, предпочтительно m равно 0 или 1,

Х означает N или СН, предпочтительно Х означает N,

Y означает -SO₂- или -СН₂-, предпочтительно Y означает -SO₂-,

каждый R¹ независимо означает галоген, С₁-С₁₂алкил, галоген(С₁-С₁₂)алкил, С₁-С₁₂алкокси, циано, гидрокси(С₁-С₁₂)алкил, С₁-С₁₂алкокси(С₁-С₁₂)алкил, -SO₂R^a, -C(=O)-NR^bR^c, -SO₂-NR^bR^c, -SR^b, -N(R^b)-C(=O)-R^c, -C(=O)-R^b или -N(R^b)-SO₂-R^a, где каждый R^a независимо означает С₁-С₁₂алкил или галоген(С₁-С₁₂)алкил, а каждый R^b и R^c независимо означает водород, С₁-С₁₂алкил или галоген(С₁-С₁₂)алкил,

R² означает арил или гетероарил, необязательно замещенный группами С₁-С₁₂алкил, галоген, галоген(С₁-С₁₂)алкил, C₁-C₁₂алокси или циано,

каждый R³ и R⁴ независимо означает С₁-С₁₂алкил, гидрокси(С₁-С₁₂)алкил или С₁-С₁₂алкокси(С₁-С₁₂)алкил, или R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, содержащую в цикле 3-6 атомов, которая необязательно включает гетероатом, выбранный из N, О и S, предпочтительно R³ и R⁴ означают С₁-С₁₂алкил и каждый R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо означает водород или С₁-С₁₂алкил, или

R⁹ и один из R⁵, R⁶, R⁷ или R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоаминовый цикл, содержащий в цикле 5-7 атомов.

Подразумевается, что изобретение включает не только различные возможные изомеры, но и различные смеси изомеров. Кроме того, изобретение также включает сольваты и соли соединений формулы I. Если любой из R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ означает С₁-С₁₂алкил, то предпочтительно указанные заместители означают C₁-С₆алкил и более предпочтительно С₁-С₄алкил. В некоторых вариантах Y означает -SO₂.

В некоторых вариантах m равно 0 или 1.

В некоторых вариантах Х означает N.

В некоторых вариантах R¹ означает галоген, С₁-С₁₂алкил, галоген(С₁-С₁₂)алкил, С₁-С₁₂алкокси, циано, гидрокси(С₁-С₁₂)алкил или C₁-C₁₂алокси(С₁-С₁₂)алкил.

В некоторых вариантах R² означает галогенфенил.

В некоторых вариантах Y означает -SO₂, m равно 0 или 1, Х означает N, R¹ означает галоген, С₁-С₁₂алкил, галоген(С₁-С₁₂)алкил, С₁-С₁₂алкокси, циано, гидрокси(С₁-С₁₂)алкил или С₁-С₁₂алкокси(С₁-С₁₂)алкил, а R² означает галогенфенил.

В некоторых вариантах R² означает арил, предпочтительно необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный нафтил. Более предпочтительно R² означает фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-метоксифенил, 3,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-метансульфониламинофенил, 2-метансульфонилфенил, 2-карбамоилфенил, 3-метансульфонилфенил, 4-метансульфонилфенил, 3-фторфенил, нафтил, 2,4-дифторфенил, 2-цианофенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-метил-5-фторфенил или 5-хлорнафтил. В специальных вариантах R² означает фенил или галогенфенил. Более предпочтительно R² означает фенил или галогенфенил, такой как 2-галогенфенил, 3-галогенфенил или 4-галогенфенил. В специальных вариантах R² может означать 2-хлорфенил или 2-фторфенил.

В некоторых вариантах R³ и R⁴ означают С₁-С₁₂алкил. В других вариантах R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, содержащую в цикле от 3 до 6 атомов, которая необязательно включает гетероатом, выбранный из N, О и S. В специальных вариантах R³ и R⁴ означают метил или R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутильный цикл или группу.

В некоторых вариантах соединения формулы (I) более конкретно означают соединения формулы (II)

где n равно от 0 до 5, предпочтительно n равно от 0 до 2,

каждый R¹⁰ независимо означает С₁-С₁₂алкил, галоген, галоген(С₁-С₁₂)алкил,

C₁-C₁₂алокси или циано, а

m, R¹, R³, R⁴ и R⁹ имеют значения, указанные в тексте заявки.

В некоторых вариантах соединений формулы II n равно 0 или 1.

В некоторых вариантах соединений формулы II R¹⁰ означает галоген.

В некоторых вариантах соединений формулы II n равно 0 или 1, а R¹⁰ означает галоген.

Некоторые типичные соединения формулы I, их температуры плавления и молекулярные ионы по данным масс-спектрометрии приводятся в таблице 1. Если на указано иное, температура плавления указана для гидрохлоридов.

Таблица 1
№	Структура	Название	tпл. (°С) или МС (М+Н)
1		4-(2-Фторбензолсульфонил)-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин	222,9-227,1°С
2		4-(3-Фторбензолсульфонил)-2,2-диметнл-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин	>300°С (разл.)
3		4-(4-Фторбензолсульфонил)-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин	184-193°С
4		4-(3-Хлорбензолсульфонил)-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин	233,2-235°С
5		6-Фтор-4-(2-фторбензолсульфонил)-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин	262,3-265,8°С
6		4-(4-Хлорбензолсульфонил)-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин	273,0-277,1°С
7		6-Фтор-4-(3-фторбензолсульфонил)-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин	197-198,2°С
8		6-Фтор-4-(4-фторбензолсульфонил)-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин	204,7-210,3°С
9		4-Бензолсульфонил-6-фтор-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин	259,6-264,2°С
10		2-(2,2-Диметил-8-пиперазин-1-ил-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-сульфонил)бензонитрил	190,6-192,2°С
11		3-(2,2-Диметил-8-пиперазин-1-ил-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-сульфонил)бензонитрил	189,0-194,9°С
12		4-Бензолсульфонил-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин	213,6-215,0°С
13		4-(2-Фторбензолсульфонил)-2,2-спироциклобутан-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин	194,8-207,6°С
14		4-(3-Фторбензолсульфонил)-2,2-спироциклобутан-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин	200,1-206,1°С
15		4-(2-Хлорбензолсульфонил)-2,2-спироциклобутан-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин	191,7-194,3°С
16		4-Бензолсульфонил-2,2,6-триметил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин	262,9-264,6°С
17		4-(3-Фторбензолсульфонил)-2,2,6-триметил-8-пиперазинил-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин	253,3-255,8°С
18		4-(2-Фторбензолсульфонил)-2,2,6-триметил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин	274,6-276,2°С
19		(4-Бензолсульфонил-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)метанол	419 (М+Н)
20		2,2-Диметил-8-пиперазин-1-ил-4-(пиридин-3-сульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин	389 (М+Н)

Другим объектом настоящего изобретения является композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения патологического состояния ЦНС у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Предпочтительно патологическое состояние включает психозы, шизофрению, маниакальные депрессии, неврологические нарушения, нарушения памяти, нарушение в форме дефицита внимания, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Гентингтона.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения у субъекта нарушения желудочно-кишечного тракта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I).

В варианте изобретения конкретные соединения формулы I, обозначенные ниже как соединения формулы i:

получают методом, который включает следующие стадии:

а) взаимодействие соединения формулы а

с соединением формулы b

с образованием соединения формулы с

б) циклизацию соединения формулы с с образованием соединения формулы d

в) восстановление соединения формулы d с образованием соединения формулы е

г) взаимодействие соединения формулы е с соединением формулы f

с образованием соединения формулы g

д) взаимодействие соединения формулы g с соединением формулы h

с образованием соединения формулы i

где R¹, R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, m и n имеют значения, указанные выше.

В варианте изобретения конкретные соединения формулы I, обозначенные ниже как соединения формулы m

получают методом, который включает следующие стадии:

а) взаимодействие соединения формулы d

с соединением формулы j

с образованием соединения формулы k

б) восстановление соединения формулы k с образованием соединения формулы l

в) взаимодействие соединения формулы l с соединением формулы h

с образованием соединения формулы m,

где R¹, R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, m и n имеют значения, указанные выше.

В еще одном варианте изобретения конкретные соединения формулы I, обозначенные ниже как соединения формулы q

получают методом, который включает следующие стадии:

а) взаимодействие соединения формулы g

с соединением формулы n

с образованием соединения формулы о

б) дегидратирование соединения формулы о с образованием соединения формулы р

в) дегидрирование соединения формулы р с образованием соединения формулы q,

где R¹, R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, m и n имеют значения, указанные выше.

Кроме того, указанные методы иллюстрируются схемами реакций, приведенными ниже.

Исходные материалы и реагенты, которые используются при получении указанных соединений, являются коммерческими препаратами, поставляемыми фирмами, такими как Aldrich Chemical Co., или их можно получить методами, известными специалисту в данной области, по методикам, описанным в литературе, такой как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York, т.т.1-15 (1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, т.т.1-5, и Supplementals (1989) и Organic Reactions, т.т.1-40, John Wiley and Sons (1991). Следующие схемы реакций лишь иллюстрируют некоторые методы синтеза соединений по настоящему изобретению, а различные модификации этих схем реакций могут быть разработаны и предложены специалистом в данной области со ссылкой на материалы настоящей заявки.

Исходные материалы и промежуточные соединения в указанных схемах р