Производные 1-бензоилпиперазина в качестве ингибиторов поглощения глицина для лечения психозов

Производные 1-бензоилпиперазина в качестве ингибиторов поглощения глицина для лечения психозов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединения формулы где Ar означает замещенный фенил или замещенный 6-членный гетероарил за исключением 4-пиридина, содержащий один, два или три атома азота, причем фенильная и гетероарильная группы замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, CN, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкил, замещенный галогеном, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкокси, замещенный галогеном, NR⁷R⁸, C(O)R⁹ или SO₂R¹⁰;R¹ означает водород или C₁-С₆алкил;R² означает галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкенил, где атом водорода заменен на группу CN, C(O)-R⁹ или C₁-С₆алкил, или R² означает C₂-С₆алкинил, C₁-С₆алкил, замещенный галогеном, насыщенный или частично насыщенный -(СН₂)_n-(С₃-С₇)циклоалкил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, -C(O)-R⁹, -(СН₂)_n-фенил или -(СН₂)_n-5- или 6-членный гетероарил, содержащий один, два гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу или азот, причем фенил, циклоалкил и гетероарил незамещены или замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, C₁-С₆алкил,C₁-С₆алкил, замещенный галогеном или C₁-С₆алкокси;R³, R⁴ и R⁶ независимо друг от друга означают водород, галоген;R⁵ означает NO₂, CN, C(O)R⁹, SO₂R¹⁰ или NR¹¹R¹²;R⁷ и R⁸ независимо друг от друга означают водород или C₁-С₆алкил;R⁹ означает C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси;R¹⁰ означает C₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил или NR⁷R⁸, при условии, что один изR⁷ или R⁸ означает C₁-С₆алкил;R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членную гетероарильную группу, содержащую дополнительно три атома азота,n равно 0,и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, при условии, что указанные соединения не означают1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(4-метоксифенил)пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(4-хлорфенил)пиперазин,1-(2-фтор-5-нитробензоил)-4-[2-фтор-4-(1-оксобутил)фенил]пиперазин,1-(2-фтор-5-нитробензоил)-4-[2-фтор-4-(1-оксопропил)фенил]пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(2,3-диметилфенил)пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(3-хлорфенил)пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(2-этоксифенил)пиперазин,1-(4-ацетил-2-фторфенил)-4-(2-фтор-5-нитробензоил)пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(4-фторфенил)пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин и1-(4-ацетил-2-фтор-5-метилфенил)-4-(2-фтор-5-нитробензоил)пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(2-пиридинил)пиперазин,1-(4-ацетил-2-фторфенил)-4-[2-(4-морфолинил)-5-нитробензоил]пиперазин,1-[2-фтор-4-(1-оксопропил)фенил]-4-[2-(4-морфолинил)-5-нитробензоил]пиперазин,1-[2-фтор-4-(1-оксопропил)фенил]-4-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-5-нитробензоил]пиперазин,1-[2-фтор-4-(1-оксопропил)фенил]-4-[2-(4-метил-1-пиперидинил)-5-нитробензоил]пиперазин,1-[2-фтор-4-(1-оксопропил)фенил]-4-[5-нитро-2-(1-пирролидинил)бензоил]пиперазин,1-[2-фтор-4-(1-оксопропил)фенил]-4-[5-нитро-2-(1-пиперидинил)бензоил]пиперазин,1-(4-метоксифенил)-4-[2-(4-морфолинил)-5-нитробензоил]пиперазин,1-(4-метоксифенил)-4-[5-нитро-2-(1-пирролидинил)бензоил]пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-[3-трифторметил]фенил]пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(2-пиримидинил)пиперазин или1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(2-фторфенил)пиперазин.

2. Соединения формулы где Ar означает замещенный фенил или замещенный 6-членный гетероарил за исключением 4-пиридина, содержащий один, два или три атома азота, причем фенильная и гетероарильная группы замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, CN, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкил, замещенный галогеном, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкокси, замещенный галогеном, NR⁷R⁸, C(O)R⁹ или SO₂R¹⁰;R¹ означает водород или C₁-С₆алкил;R² означает галоген, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, C₁-С₆алкил, замещенный галогеном, С₃-С₇циклоалкил, насыщенный или частично насыщенный тетрагидропиранил, дигидропиранил, -C(O)-R⁹, фенил или 5-или 6-членный гетероарил, содержащий один, два гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу или азот, причем фенил, циклоалкил и гетероарил незамещены или замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкил, замещенный галогеном или C₁-С₆алкокси;R³, R⁴ и R⁶ независимо друг от друга означают водород, галоген;R⁵ означает NO₂, CN, C(O)R⁹, SO₂R¹⁰ или NR¹¹R¹²;R⁷ и R⁸ независимо друг от друга означают водород или C₁-С₆алкил;R⁹ означает C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси;R¹⁰ означает C₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил или NR⁷R⁸, при условии, что один из R⁷ или R⁸ означает C₁-С₆алкил;R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членную гетероарильную группу, содержащую дополнительно три атома азота,и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, при условии, что указанные соединения не означают1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(4-метоксифенил)пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(4-хлорфенил)пиперазин,1-(2-фтор-5-нитробензоил)-4-[2-фтор-4-(1-оксобутил)фенил]пиперазин,1-(2-фтор-5-нитробензоил)-4-[2-фтор-4-(1-оксопропил)фенил]пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(2,3-диметилфенил)пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(3-хлорфенил)пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(2-этоксифенил)пиперазин,1-(4-ацетил-2-фторфенил)-4-(2-фтор-5-нитробензоил)пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(4-фторфенил)пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин и1-(4-ацетил-2-фтор-5-метилфенил)-4-(2-фтор-5-нитробензоил)пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(2-пиридинил)пиперазин,1-(4-ацетил-2-фторфенил)-4-[2-(4-морфолинил)-5-нитробензоил]пиперазин,1-[2-фтор-4-(1-оксопропил)фенил]-4-[2-(4-морфолинил)-5-нитробензоил]пиперазин,1-[2-фтор-4-(1-оксопропил)фенил]-4-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-5-нитробензоил]пиперазин,1-[2-фтор-4-(1-оксопропил)фенил]-4-[2-(4-метил-1-пиперидинил)-5-нитробензоил]пиперазин,1-[2-фтор-4-(1-оксопропил)фенил]-4-[5-нитро-2-(1-пирролидинил)бензоил]пиперазин,1-[2-фтор-4-(1-оксопропил)фенил]-4-[5-нитро-2-(1-пиперидинил)бензоил]пиперазин,1-(4-метоксифенил)-4-[2-(4-морфолинил)-5-нитробензоил]пиперазин,1-(4-метоксифенил)-4-[5-нитро-2-(1-пирролидинил)бензоил]пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-[3-трифторметил]фенил]пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(2-пиримидинил)пиперазин или1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(2-фторфенил)пиперазин.

3. Соединения формулы I-1 по п.1 где R означает гидрокси, галоген, CN, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкил, замещенный галогеном, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкокси, замещенный галогеном, NR⁷R⁸, C(O)R⁹ или SO₂R¹⁰;р равно 1, 2;R¹ означает водород;R² означает галоген, C₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, где атом водорода заменен на группу CN, C(O)-R⁹ или C₁-С₆алкил, или R² означает C₂-С₆алкинил, C₁-С₆алкил, замещенный галогеном, -(СН₂)_n-(С₃-С₇)циклоалкил, насыщенный или частично насыщенный тетрагидропиранил, дигидропиранил, -C(O)-R⁹, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий один, два гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу или азот, причем фенил, циклоалкил и гетероарил незамещены или замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C₁-С₆алкил, замещенный галогеном или C₁-С₆алкокси;R³, R⁴ и R⁶ означают водород;R⁵ означает NO₂ или SO₂R¹⁰;R⁷ и R⁸ независимо друг от друга означают C₁-С₆алкил;R⁹ означает C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси;R¹⁰ означает C₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил или NR⁷R⁸, при условии, что один из R⁷ или R⁸ означает C₁-С₆алкил;n равно 0,и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли,при условии, что указанные соединения не означают1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(4-метоксифенил)пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(4-хлорфенил)пиперазин,1-(2-фтор-5-нитробензоил)-4-[2-фтор-4-(1-оксобутил)фенил]пиперазин,1-(2-фтор-5-нитробензоил)-4-[2-фтор-4-(1-оксопропил)фенил]пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(2,3-диметилфенил)пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(3-хлорфенил)пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(2-этоксифенил)пиперазин,1-(4-ацетил-2-фторфенил)-4-(2-фтор-5-нитробензоил)пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(4-фторфенил)пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин и1-(4-ацетил-2-фтор-5-метилфенил)-4-(2-фтор-5-нитробензоил)пиперазин,1-(4-ацетил-2-фторфенил)-4-[2-(4-морфолинил)-5-нитробензоил]пиперазин,1-[2-фтор-4-(1-оксопропил)фенил]-4-[2-(4-морфолинил)-5-нитробензоил]пиперазин,1-[2-фтор-4-(1-оксопропил)фенил]-4-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-5-нитробензоил]пиперазин,1-[2-фтор-4-(1-оксопропил)фенил]-4-[2-(4-метил-1-пиперидинил)-5-нитробензоил]пиперазин,1-[2-фтор-4-(1-оксопропил)фенил]-4-[5-нитро-2-(1-пирролидинил)бензоил]пиперазин,1-[2-фтор-4-(1-оксопропил)фенил]-4-[5-нитро-2-(1-пиперидинил)бензоил]пиперазин,1-(4-метоксифенил)-4-[2-(4-морфолинил)-5-нитробензоил]пиперазин,1-(4-метоксифенил)-4-[5-нитро-2-(1-пирролидинил)бензоил]пиперазин,1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-[3-трифторметил]фенил]пиперазин или1-(2-хлор-5-нитробензоил)-4-(2-фторфенил)пиперазин.

4. Соединения формулы I-1 по п.3, в которых R² означает фенил, замещенный тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкил, замещенный галогеном, или C₁-С₆алкокси, а другие заместители имеют указанные в п.1 значения.

5. Соединения формулы I-1 по п.4, например, следующие соединения:1-{3-фтор-4-[4-(4-нитробифенил-2-карбонил)пиперазин-1-ил]фенил}этанон,(4-метансульфонилбифенил-2-ил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,(4'-фтор-4-метансульфонилбифенил-2-ил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,[4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил](4-метансульфонилбифенил-2-ил)метанон,(4'-фтор-4-метансульфонилбифенил-2-ил)[4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,метиламид 2-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-сульфоновой кислоты,3-фтор-4-[4-(4-метансульфонилбифенил-2-карбонил)пиперазин-1-ил]бензонитрил или3-фтор-4-[4-(2'-фтор-4-метансульфонилбифенил-2-карбонил)пиперазин-1-ил]бензонитрил.

6. Соединения формулы I-1 по п.3, в которых R² означает насыщенный или частично насыщенный С₃-С₇циклоалкил.

7. Соединения формулы I-1 по п.6, например, следующие соединения:1-{4-[4-(2-циклопропил-5-нитробензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторфенил}этанон,1-{4-[4-(2-циклогекс-1-енил-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторфенил}этанон,(2-циклогексил-5-метансульфонилфенил)[4-(4-этил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон,1-{4-[4-(2-циклопент-1-енил-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторфенил}этанон,1-{4-[4-(2-циклогепт-1-енил-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторфенил}этанон,(2-циклогепт-1-енил-5-метансульфонилфенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,(2-циклогекс-1-енил-5-метансульфонилфенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,(2-циклогексил-5-метансульфонилфенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон или(2-циклопентил-5-метансульфонилфенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон.

8. Соединения формулы I-1 по п.3, в которых R² означает тетрагидропиранил, дигидропиранил.

9. Соединения формулы I-1 по п.8, например, следующие соединения:[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-метансульфонилфенил][4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,[5-метансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-ил)фенил][4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,1-(4-{4-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}-3-фторфенил)этанон или4-{4-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}-3-фторбензонитрил.

10. Соединения формулы I-1 по п.3, в которых R² означает 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую один, два гетероатома, выбранные из группы, включающей кислород, серу или азот, незамещенную или замещенную группой C₁-С₆алкил.

11. Соединения формулы I-1 по п.10, например, следующие соединения:(5-метансульфонил-2-тиофен-2-илфенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,(5-метансульфонил-2-тиофен-3-илфенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,[5-метансульфонил-2-(5-метилтиофен-2-ил)фенил][4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,(5-метансульфонил-2-пиридин-4-илфенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,[4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил](5-метансульфонил-2-тиофен-3-илфенил)метанон или1-{4-[4-(5-метансульфонил-2-тиофен-3-илбензоил)пиперазин-1-ил]фенил}этанон.

12. Соединения формулы I-1 по п.3, в которых R² означает галоген, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, причем атом водорода заменен на группу CN, С(O)-R⁹ или C₁-С₆алкил, или R² означает C₂-С₆алкинил, C₁-С₆алкил, замещенный галогеном, или -C(O)-R⁹.

13. Соединения формулы I-1 по п.12, например, метиловый эфир 2-[4-(4-ацетил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-нитробензойной кислоты.

14. Соединения формулы I-2 по п.1 где R означает галоген, C₁-С₆алкил, замещенный галогеном, C₁-С₆алкокси, NR⁷R⁸, о равно 1, 2;R¹ означает водород;R² означает фенил или 5-членный гетероарил, содержащий в качестве гетероатома серу, причем фенил является незамещенным или замещенным одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, C₁-С₆алкокси;R³, R⁴ и R⁶ означают водород;R⁵ означает SO₂R¹⁰;R⁷ и R⁸ независимо друг от друга означают C₁-С₆алкил;R¹⁰ означает C₁-С₆алкил,и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, при условии, что исключена гетероарильная группа в значении 4-пиридин.

15. Соединения формулы I-2 по п.14, в которых R² означает фенил, незамещенный или замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, C₁-С₆алкокси, а другие заместители имеют указанные в п.1 значения.

16. Соединения формулы I-2 по п.15, например, следующие соединения:[4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2'-фтор-4-метансульфонилбифенил-2-ил)метанон или[4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-метансульфонилбифенил-2-ил)метанон.

17. Соединения формулы I-2 по п.14, в которых R² означает 5-членную гетероарильную группу, содержащую в качестве гетероатома серу.

18. Соединения формулы I-2 по п.17, например, [4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](5-метансульфонил-2-тиофен-3-илфенил)метанон.

19. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении поглощения глицина, содержащее соединение по п.1 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

20. Лекарственное средство по п.19, предназначенное для лечения заболеваний, при которых может быть полезным ингибирование поглощения глицина.

21. Лекарственное средство по п.21, где заболевание включает психозы, боль, дисфункцию памяти и обучения, шизофрению, деменцию и другие заболевания, при которых наблюдается недостаточность познавательных функций, такие как нарушения в виде потери внимания или болезнь Альцгеймера.