Комбинации и композиции, содержащие жирные кислоты и аминокислоты, их применение для предупреждения, замедления прогрессирования или лечения диабета и связанных с диабетом заболеваний и состояний, способ снижения веса тела млекопитающего, набор

Комбинации и композиции, содержащие жирные кислоты и аминокислоты, их применение для предупреждения, замедления прогрессирования или лечения диабета и связанных с диабетом заболеваний и состояний, способ снижения веса тела млекопитающего, набор

Реферат

Настоящее изобретение относится к комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая или питательная композиция, которая содержит по меньшей мере одну цис-полиненасыщенную жирную кислоту и по меньшей мере одну аминокислоту в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, необязательно растворимую клетчатку и не содержащий глюкозу углевод и необязательно по меньшей мере одно диабетическое лекарственное средство, предназначенной для одновременного, раздельного или последовательного применения в целях предупреждения, замедления прогрессирования или лечения метаболических нарушений, в частности диабета типа 2, а также связанных с диабетом заболеваний и состояний; к применению такой комбинации для приготовления лекарства для предупреждения, замедления прогрессирования или лечения метаболических нарушений; к применению такой композиции для косметического лечения млекопитающего с целью достижения косметического эффекта снижения веса тела; к способу предупреждения, замедления прогрессирования или лечения метаболических нарушений, в частности диабета типа 2 и связанных с диабетом заболеваний и состояний у теплокровных животных; к способу улучшения внешнего вида теплокровных животных; фармацевтической или питательной композиции, которая содержит такую комбинацию и фармацевтически или диетологически приемлемый носитель; и к способу получения такой лекарственной или пищевой композиции.

Задачи лечения диабета типа 1 или типа 2 заключаются в том, чтобы снять связанные с гипергликемией симптомы, уменьшить или устранить долгосрочные микро- и макрососудистые осложнения диабета и помочь пациенту в достижении нормального, насколько это возможно, образа жизни. Диабет типа 2 характеризуется как повышенной периферической резистентностью к инсулину, так и нарушением секреции инсулина. Известно по меньшей мере о двух видах нарушения секреции инсулина: в первой фазе наблюдается замедление или ослабление секреции инсулина при повышении уровня глюкозы в крови, а во второй фазе секреция инсулина утрачивается. Для стимуляции секреции инсулина реально используется несколько методов метаболического, гормонального или лекарственного воздействия, включая введение глюкозы, аминокислот и пептидов желудочно-кишечного тракта.

Диабет типа 2 является распространенным заболеванием, что связано с увеличенной продолжительностью жизни, увеличением веса тела и снижением физической активности. Поэтому так высока потребность в клинических стратегиях, нацеленных на улучшение гликемического контроля и предотвращение осложнений этого заболевания. Среди пациентов с диабетом типа 2 чаще, чем при диабете типа 1, встречаются носители факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, дислипидемия и ожирение. Ожирением страдает большинство людей с диабетом типа 2. В настоящее время проводятся клинические исследования, которые помогут ответить на важные вопросы: могут ли перемены в образе жизни или терапевтическое вмешательство на стадии нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) предотвратить начало диабета, а также может ли строгий метаболический контроль и лекарственная терапия противостоять развитию макроваскулопатии, характерной для диабета типа 2. Количество людей с нарушенной толерантностью к глюкозе во всем мире огромно, примерно у 5% из них ежегодно развивается диабет. Исключительной популярностью пользуются любые средства, которые могут предотвратить трансформацию нарушенной толерантности к глюкозе в диабет.

Неожиданно выяснилось, что эффект комбинации по меньшей мере одной цис-полиненасыщенной жирной кислоты и по меньшей мере одной аминокислоты в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, необязательно растворимой клетчатки и не содержащим глюкозу углеводом и необязательно включающей по меньшей мере одно диабетическое лекарственное средство, превосходит эффект, который может быть достигнут при применении только одного из компонентов комбинации, т.е. превосходит эффект только одного из компонентов комбинации.

Следовательно, одним объектом настоящего изобретения является комбинация, такая как комбинированный препарат или фармацевтическая или питательная композиция, которая содержит (а) по меньшей мере одну цис-полиненасыщенную жирную кислоту, например, выбранную из группы, включающей линоленовую, линолевую, конъюгированную линолевую, арахидоновую, эйкозапентаеновую и докозагексаеновую кислоты, и (б) по меньшей мере одну свободную аминокислоту или аминокислоту в форме фармацевтически или диетологически приемлемой соли, например, выбранную из группы, включающей фенилаланин, валин, аргинин, лейцин и изолейцин, и необязательно включает (в) растворимую клетчатку и не содержащий глюкозу углевод и необязательно включает (г) диабетическое лекарственное средство, в которой цис-полиненасыщенная жирная кислота может присутствовать в свободной форме или в форме масла или жира, а аминокислота в свободной форме или в форме фармацевтически или диетологически приемлемой соли может присутствовать одна или в комбинации с формой интактного белка, необязательно также содержащая один или несколько фармацевтически или диетологически приемлемых носителей, для одновременного, раздельного или последовательного применения для предупреждения, замедления прогрессирования или лечения метаболических нарушений, в частности диабета типа 2, а также связанных с диабетом заболеваний и состояний. Предпочтительной формой такой комбинации является комбинированный препарат или фармацевтическая или питательная композиция.

Комбинация, которая содержит цис-полиненасыщенную жирную кислоту и аминокислоту, необязательно с добавлением растворимой клетчатки и не содержащего глюкозу углевода и необязательно с добавлением по меньшей мере одного диабетического лекарственного средства, в которой цис-полиненасыщенная жирная кислота присутствует в свободной форме или в форме масла или жира, а аминокислота присутствует в свободной форме или в форме фармацевтически или диетологически приемлемой соли одна или в комбинации с интактным белком, и необязательно также содержащая один или несколько фармацевтически или диетологически приемлемых носителей, здесь и далее именуется комбинацией по настоящему изобретению.

Термин "комбинированный препарат" в контексте настоящего описания означает "набор компонентов" в том смысле, что компоненты комбинации, как определено выше, можно принимать независимо друг от друга, т.е. раздельно, или в различных постоянных комбинациях, например с известным количеством компонентов комбинации. Терапевтически эффективные количества каждого из компонентов комбинации или суммарно эффективное количество всех компонентов, оказывающее комбинированное действие, предпочтительно превышающее эффект каждого компонента в отдельности, можно принимать одновременно или последовательно в разное время и в любом порядке. Количественные соотношения компонентов комбинации для приема в составе комбинированного препарата могут варьировать, например, в зависимости от потребностей той или иной категории пациентов, нуждающихся в таком лечении, или каждого конкретного пациента, при том, что разнообразие потребностей может быть обусловлено возрастом, полом, весом тела и т.д. пациентов. Предпочтительно, чтобы достигался по меньшей мере один благоприятный эффект, например взаимное усиление эффектов компонентов комбинации, в частности синергизм, а именно эффект, превышающий сумму эффектов, присущих каждому компоненту комбинации в отдельности. Еще более предпочтительны другие преимущества, такие как уменьшение побочных эффектов, потенцирование, т.е. достижение терапевтического эффекта при применении комбинации, один или несколько компонентов которой входят в ее состав в неэффективных количествах, особенно сильный синергизм компонентов комбинации.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагается фармацевтическая или питательная композиция, содержащая комбинацию по настоящему изобретению в количестве, суммарно эффективном для предупреждения, замедления прогрессирования или лечения метаболических нарушений, в частности диабета типа 2 или связанных с диабетом заболеваний и состояний. В данной композиции компоненты комбинации, как определено выше, можно принимать вместе, один за другим или раздельно в составе одной единицы комбинированной дозовой формы или двух единиц раздельных дозовых форм. Единица дозовой формы может также представлять собой постоянную комбинацию.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу коррекции метаболических нарушений, в частности диабета, в частности сахарного диабета типа 2, или связанных с диабетом заболеваний или состояний, который включает введение теплокровному животному, нуждающемуся в такой коррекции, суммарно эффективного количества комбинированного препарата, содержащего цис-полиненасыщенную жирную кислоту и аминокислоту, например, по меньшей мере одну из группы, включающей фенилаланин, валин, аргинин, лейцин и изолейцин, необязательно с растворимой клетчаткой и не содержащим глюкозу углеводом и необязательно с диабетическим лекарственным средством; цис-полиненасыщенная жирная кислота присутствует в вышеуказанном комбинированном препарате в свободной форме или в форме масла или жира, а аминокислота присутствует в свободной форме или в форме фармацевтически или диетологически приемлемой соли одна или в комбинации с интактным белком.

В контексте настоящего описания термин "метаболические нарушения" охватывает диабет, диабет типа 2 и связанные с сахарным диабетом заболевания и состояния.

"Связанные с сахарным диабетом заболевания и состояния", как определено в настоящем описании, включают, без ограничения перечисленным, гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперлипидемию, резистентность к инсулину, нарушение метаболизма глюкозы, ожирение, диабетическую ретинопатию, макулярную дегенерацию, катаракту, диабетическую нефропатию, гломерулосклероз, диабетическую нейропатию, эректильную дисфункцию, предменструльный синдром, васкулярный рестеноз и/или язвенный колит. Кроме того, термин "связанные с сахарным диабетом заболевания и состояния" относится, без ограничения перечисленным, к коронарной болезни сердца, гипертонии, стенокардии, инфаркту миокарда, инсульту, болезням кожи и/или соединительной ткани, образованию язв на голенях, метаболическому ацидозу, артриту, остеопорозу и в особенности к состояниям нарушенной толерантности к глюкозе.

Термин "предупреждение" означает профилактическое введение комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая или питательная композиция, здоровыми пациентами для предотвращения начала заболеваний или состояний, упомянутых выше. Кроме того, термин "предупреждение" означает профилактическое введение такой комбинации пациентами, находящимися в преморбидном состоянии подлежащего лечению заболевания, особенно диабета. Термин "замедление прогрессирования" в контексте настоящего описания означает введение комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая или питательная композиция, пациентами, которые находятся в преморбидном состоянии подлежащего лечению заболевания, особенно диабета, и которым поставлен диагноз преморбидного состояния соответствующего заболевания. Термин "способ лечения" в контексте настоящего описания включает способ предупреждения заболевания, т.е. профилактическое введение комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая или питательная композиция, здоровыми пациентами для предупреждения начала заболеваний или состояний, упомянутых выше.

В контексте настоящего описания следует понимать термины "активный агент", "активный ингредиент", "активное вещество" или в некоторых случаях "вещество" как эквивалентные.

В контексте настоящего описания термин "цис-полиненасыщенная жирная кислота" (цис-ПНЖК) относится к семейству карбоновых кислот, включающему n-3 жирные кислоты, такие как альфа-линоленовая кислота (18:3) (ЛНК), стеаридоновая кислота, эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) (20:5), докозапентаеновая кислота (22:5) и докозагексаеновая кислота (ДГК) (22:6), и n-6 жирные кислоты, такие как линолевая кислота (18:2) (ЛК), гамма-линоленовая кислота (18:3), арахидоновая кислота (20:4), конъюгированная линолевая кислота (КЛК), или в свободной форме, или в форме масла или жира. Такие цис-полиненасыщенные жирные кислоты общеизвестны и коммерчески доступны. Например, они присутствуют в растительных маслах, например рапсовое масло, или в рыбьем жире, например концентрированный рыбий жир.

Предпочтительно использовать комбинацию эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот. Более предпочтительно использовать рапсовое масло.

В контексте настоящего описания термин "аминокислота" относится к аминокислотам в свободной форме или в форме фармацевтически или диетологически приемлемой соли, например незаменимым аминокислотам, выбранным из группы, включающей изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин и гистидин, или, например, условно незаменимым аминокислотам в свободной форме или в форме фармацевтически или диетологически приемлемой соли, выбранным из группы, включающей тирозин, цистеин, аргинин и глутамин, в чистом виде или в комбинации с интактным белком. Предпочтительно аминокислота может быть выбрана из группы, включающей фенилаланин, валин, аргинин, лейцин и изолейцин. Такие аминокислоты общеизвестны и доступны для приобретения. При комбинировании аминокислоты, находящейся в свободной форме или в форме соли, с интактным белком такой интактный белок может быть выбран из группы, включающей казеин, белок молочной сыворотки, соевый белок, коллаген и пшеничный белок (глютен).

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения комбинация по настоящему изобретению содержит ЭПК и/или ДГК и по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы, включающей фенилаланин, валин, аргинин, лейцин и изолейцин, наиболее предпочтительно использовать комбинацию аргинина, лейцина и фенилаланина. В другом варианте осуществления настоящего изобретения комбинация по настоящему изобретению содержит ЭПК и/или ДГК и аргинин, необязательно с интактным белком. В следующем варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит масло, такое как рапсовое масло или рыбий жир, и аргинин, необязательно с интактным белком.

В контексте настоящего описания термин "растворимая клетчатка" относится к таким растворимым волокнам, как агар, альгинаты, карубин, пектин, например пектины, полученные из фруктов или овощей, в частности цитрусовые и яблочные пектины, и их производные, бета-глюканы, такие как бета-глюкан, полученный из овса, каррагенаны, в частности κ-, λ- и ξ-каррагенаны, фурцелларан, инулин, арабиногалактан, целлюлоза и ее производные, склероглюкан, псиллиум, например псиллиум оболочки семечек, растительные клеи и камеди, например широкодоступные овощные камеди, в частности коньячная камедь, ксантановая камедь, гуаровая (гуарановая) камедь, камедь бобов рожкового дерева, камедь тары (камедь семян перуанского дерева), трагакант, гуммиарабик, камедь карайи, камедь гхатти, геллановая камедь и другие сходные камеди, мука, изготовленная из люцерны, клевера, пажитника, тамаринда (индийского финика). Растворимые волокна могут применяться в нативном и модифицированном, например гидролизованном, состоянии. Согласно изобретению предпочтительно использовать гуаровую камедь, например частично гидролизованную гуаровую камедь, например продукт Benefiber® компании Novartis Nutrition Corporation. Такие растворимые волокна могут быть использованы в комбинации с углеводом (но не с глюкозой), например, выбранным из группы, включающей галактозу, ксилозу, фруктозу и маннозу, предпочтительно с галактозой и/или фруктозой.

В контексте настоящего описания термин "диабетические средства" относится к таким лекарственным препаратам, как производные сульфонилмочевины, бигуаниды, например метформин, ингибиторы альфа-глюкозидазы, тиазолидиндионы, меглитиниды, например натеглинид, ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP IV), источник 4-гидроксиизолейцина (4-ГИ) и D-фенилаланин. Предпочтительным диабетическим средством, присутствующим в комбинации, например, в комбинированном препарате, например в питательной или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, может быть натеглинид, и/или метформин, и/или 4-ГИ. Вместе с композицией, содержащей натеглинид и/или 4-ГИ, предпочтительно применять комбинацию цис-полиненасыщенной жирной кислоты и аминокислоты в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Одним объектом настоящего изобретения является комбинация аминокислоты в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и 4-ГИ и применение такой комбинации для изготовления лекарственного средства для предупреждения, замедления прогрессирования или лечения метаболических нарушений или применение такой комбинации для косметического лечения млекопитающего с целью достижения косметического эффекта снижения веса тела.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая или питательная композиция, содержащая суммарно эффективное по терапевтическому воздействию на метаболические нарушения количество комбинации, в состав которой входит

(а) по меньшей мере, одна жирная кислота из группы, включающей линоленовую, линолевую, конъюгированную линолевую, арахидоновую, эйкозапентаеновую и докозагексаеновую кислоты,

(б) по меньшей мере, одна аминокислота из группы, включающей фенилаланин, валин, аргинин, лейцин и изолейцин, в свободной форме и/или в форме соли, и необязательно

(в) по меньшей мере, одно диабетическое средство, выбранное из группы, включающей натеглинид, метформин и источник 4-гидроксиизолейцина, и необязательно

(г) по меньшей мере, один вид растворимой клетчатки и/или по меньшей мере один углевод (иной, чем глюкоза), и по меньшей мере один фармацевтически или диетологически приемлемый носитель.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая или питательная композиция, в состав которой входит

(а) по меньшей мере одна жирная кислота из группы, включающей линоленовую, линолевую, конъюгированную линолевую, арахидоновую, эйкозапентаеновую и докозагексаеновую кислоты, в частности в форме рыбьего жира, рапсового масла и/или подсолнечного масла и

(б) по меньшей мере одна аминокислота из группы, включающей фенилаланин, валин, аргинин, лейцин и изолейцин, в свободной форме и/или в форме соли, предпочтительно по меньшей мере одна из числа фенилаланина, аргинина и лейцина, в свободной форме и/или в форме соли.

Настоящее изобретение также относится к применению такой комбинации для косметического лечения млекопитающего с целью достижения косметического эффекта снижения веса тела; способу предупреждения, замедления прогрессирования или лечения метаболических нарушений, в частности диабета типа 2 и связанных с диабетом заболеваний и состояний.

Было обнаружено, что эффективность питательной композиции, обладающей высоким содержанием жира и высоким содержанием белка (здесь и далее в % энергетической ценности), в отношении метаболических нарушений, например ожирения, как ни странно, превосходит эффективность питательной композиции с высоким содержанием углеводов.

Следовательно, другим объектом настоящего изобретения является композиция с высоким содержанием, например, примерно от 5 до примерно 70%, в частности примерно от 10 до примерно 60% или примерно от 40 до примерно 70%, например, примерно 15%, или примерно 20%, или примерно 50%, или примерно 60%, или примерно 65%, жира и с высоким содержанием, например, примерно от 10 до примерно 70%, например примерно от 20 до примерно 60%, или, например, примерно от 20 до примерно 40%, например, примерно 30% или примерно 35%, или примерно 55%, источника аминного азота, необязательно в комбинации с диабетическим средством, и применение такой комбинации для приготовления питательной композиции для предупреждения, замедления прогрессирования или лечения метаболических нарушений или применение такой комбинации для косметического лечения млекопитающего с целью достижения косметического эффекта снижения веса тела.

В контексте настоящего описания термины "белок" или "источник аминного азота" относятся к аминокислотам в свободной форме или в форме фармацевтически или диетологически приемлемой соли, например к незаменимым аминокислотам, выбранным из группы, включающей изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин и гистидин, к условно незаменимым аминокислотам, выбранным из группы, включающей тирозин, цистеин, аргинин и глутамин, и к аминокислотам, не являющимся незаменимыми, таким как глицин, аланин, пролин, серин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, аспарагин, таурин или карнитин, или в чистом виде, или в комбинации с интактным белком, например с казеином, белком молочной сыворотки, соевым белком, коллагеном или глютеном.

В контексте настоящего описания следует понимать термины "белок" и "источник аминного азота" как эквивалентные.

Родовые и видовые характеристики натеглинида раскрыты в ЕР 196222, ЕР 526171, US №5463116 и US №5488150, в частности в формулах изобретения соединения, и конечные продукты рабочих примеров, предметное описание конечных продуктов, фармацевтические препараты и формулы изобретения включены в заявку на настоящее изобретение в виде ссылок на эти публикации. Также включены соответствующие стереоизомеры и кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы, которые в них раскрываются. Термин "натеглинид" в контексте настоящего описания охватывает кристаллические модификации (полиморфы), как они раскрыты в ЕР 0526171 В1 или US 5488510 соответственно, которые включены в настоящую заявку в виде ссылки, особенно предмет п.п.8-10, а также соответствующие ссылки на кристаллические модификации В типа. В настоящем изобретении предпочтительно использовать кристаллические модификации типа В и Н, но тип Н является более предпочтительным.

В контексте настоящего описания термин "источник 4-ГИ" относится к семенам по меньшей мере одного вида пажитника, например пажитника сенного (Trigonella foenum graecum L.); экстракту пажитника, например спиртовому экстракту пажитника, в частности экстракту, который известен и доступен для приобретения под торговым названием FenuPure® фирмы Adumin или Limitrol® фирмы Nutricept; концентрированному экстракту пажитника; или самому источнику 4-ГИ, как описано в ЕР 0587476, US 5470879, WO 01/15689, WO 01/72688, US 20010048952, содержание которых включено в настоящее описание в виде ссылок на эти публикации. Предпочтительно использовать экстракт пажитника, например экстракт, содержащий от примерно 30 до примерно 90%, например от примерно 35, 40 или 45 до примерно 85%, или от примерно 50 до примерно 80%, например от примерно 55, 60 или 65 до примерно 70 или 75% 4-ГИ (в пересчете на общий вес экстракта).

Любое из этих веществ или их комбинации и другие сходные вещества или фрагменты здесь и далее именуются "антидиабетические средства".

Комбинация по настоящему изобретению может быть комбинированным препаратом или фармацевтической или питательной композицией.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинация по настоящему изобретению, например в форме питательной композиции, может содержать растворимую клетчатку, в частности пектин и/или бета-глюкан. В частности, предлагается комбинация, в состав которой входит цис-полиненасыщенная жирная кислота, по меньшей мере одна аминокислота, выбранная из группы, включающей фенилаланин, валин, аргинин, лейцин и изолейцин, и пектин и/или бета-глюкан.

Соотношение активных ингредиентов в комбинации по настоящему изобретению, конечно, будет значительно варьировать в зависимости от конкретного типа композиции, например от того, является она жидкой или твердой, или от того, является она фармацевтической или питательной. Следовательно, все заданные пропорции и интервалы весовых соотношений, как описано здесь, должны пониматься исключительно как выражающие предпочтения или личный опыт авторов и не должны толковаться как ограничивающие осуществление настоящего изобретения в самом широком варианте.

Цис-полиненасыщенная жирная кислота (кислоты) может быть использована в количестве, составляющем от примерно 10, 15, 30, 35, 40 или 45 до примерно 55 или 60%, например, примерно 10%, или примерно 15%, или примерно 50% от общего веса жира, присутствующего в комбинации по настоящему изобретению.

В качестве цис-полиненасыщенной жирной кислоты в комбинации по настоящему изобретению можно использовать смесь ЭПК и ДГК, например, взятых в соотношении от примерно 0,1:10 до примерно 10:0,1, например, в соотношении от примерно 1:10 до примерно 10:1, предпочтительно в соотношении от примерно 1,2 до примерно 0,8. В другом варианте комбинация по настоящему изобретению может содержать ЭПК в количестве, составляющем от примерно 20 или 25 до примерно 35 или 40%, например, примерно 30% от общего веса жира, присутствующего в комбинации по настоящему изобретению, и ДГК в количестве, составляющем от примерно 10 или 15 до примерно 25 или 30%, например, примерно 20% ДГК от общего веса жира, присутствующего в комбинации по настоящему изобретению.

В частности, ЭПК можно применять в количестве от примерно 200, 300, 400 или 500 до примерно 600, 700, 800, 900 или 1000 мг, например, в количестве примерно 300 мг на одну дозу. ДГК можно применять в количестве от примерно 100, 200, 300 или 400 до примерно 500, 600, 700, 800 или 900 мг, например, в количестве примерно 200 мг на одну дозу. В день можно принимать от одной до пяти, например от двух до трех, доз.

Содержание жира в комбинации по настоящему изобретению, например в форме питательной композиции, может составлять от примерно 5, 10, 15, 30, 40, 45 или 50 до примерно 55, 60, 65 или 70%, например, примерно 15%, или примерно 20%, или примерно 65%.

Содержание цис-полиненасыщенной жирной кислоты в комбинации по настоящему изобретению, например в форме питательной композиции, может составлять от примерно 0,1 до примерно 10%, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5%, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 2%, но наиболее предпочтительно от примерно 1,5 до примерно 1,8%.

В другом варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению, например в форме питательной композиции, может содержать от примерно 10, 20, 25 или 30 до примерно 35, 40, 50, 55 или 60%, например, примерно 32, или примерно 35, или примерно 55% источника аминного азота.

Комбинация по настоящему изобретению, например в форме питательной композиции, может включать аминокислоту, содержание которой составляет от примерно 0,1 до примерно 10%, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5%, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 2%, еще наиболее предпочтительно от примерно 1,3% до примерно 1,8%, но наиболее предпочтительно примерно 1,5%.

Весовое соотношение жиров и белков в комбинации по настоящему изобретению, например в форме питательной композиции, может составлять от примерно 5:1 до примерно 1:10 или от примерно 2:1 до примерно 1:2.

Количество аминокислот в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в комбинации по настоящему изобретению может составлять от примерно 1, 2, 2,5, 3, 5, 10, 15 или 20 до примерно 25, 30, 35 или 40%, например, от примерно 2 до примерно 30% или от примерно 20 до примерно 25% от общего веса белка в комбинации по настоящему изобретению.

Весовое соотношение цис-ПНЖК и белка в комбинации по настоящему изобретению может составлять от примерно 10:1 до примерно 1:10, или от примерно 3:1 до примерно 1:5, или от примерно 2:1 до примерно 1:3, или от примерно 1:1 до примерно 1:1,6, или примерно 1:1, или примерно 1:2.

Соответственно потребностям конкретного пациента и при условии, что применение комбинации, например фармацевтической или питательной композиции, назначено врачом, в отдельных композициях допускается введение антидиабетического средства, например натеглинида, в том виде, в котором он поступает в торговую сеть, например, под торговым названием Starlix™. Если отдельная фармацевтическая композиция предполагает введение метформина, его можно вводить в той форме, в которой он выпускается, например, под торговым названием DIABETOSAN™. Если отдельная фармацевтическая композиция предполагает прием метформина в виде солянокислой соли, солянокислую соль метформина можно принимать в лекарственных формах, выпускаемых под торговыми названиями DIABETASE 500™, DIABETASE 850™ или GLUCOPHAGE S™.

В частности, терапевтически эффективные количества каждого из компонентов комбинации по настоящему изобретению, например, дополнительно включающей по меньшей мере одно диабетическое средство, можно принимать одновременно или последовательно и в любом порядке; компоненты могут приниматься раздельно или в виде постоянной комбинации. Например, способ по настоящему изобретению может включать (1) применение цис-полиненасыщенной жирной кислоты в свободной форме или в форме масла или жира и (2) применение аминокислоты в свободной форме, в форме фармацевтически приемлемой соли или в форме интактного белка, и необязательно применение (3) по меньшей мере, одного диабетического средства, например натеглинида и/или источника 4-ГИ, одновременно или последовательно в любом порядке, в количествах, составляющих вместе терапевтически эффективное количество, предпочтительно синергетически эффективного количества, например, в суточных или недельных дозировках, соответствующих описанным здесь количествам. Индивидуальные компоненты описанных здесь комбинаций можно принимать раздельно в разное время в ходе лечения или одновременно путем приема составных частей комбинации, заключенных в отдельные формы, или в общей дозовой форме. Поэтому настоящее изобретение охватывает все указанные способы одновременного или альтернативного лечения, и соответственно этому и должен толковаться термин "введение".

Эффективная дозировка каждого из компонентов комбинации, как описано выше, может варьировать в зависимости от конкретного вещества или фармацевтической или питательной композиции, способа применения, характера и тяжести заболевания, по поводу которого проводится лечение. Таким образом, дозовую схему для таких комбинаций выбирают в зависимости от разных факторов, включающих способ применения и функции почек и печени пациента. Врач, клиницист, ветеринар или диетолог обычной квалификации могут легко определить и назначить эффективное количество индивидуального активного ингредиента, необходимое конкретному пациенту для предупреждения, замедления прогрессирования и лечения заболевания.

В соответствии с изобретением дозировки аминокислот, например аргинина, могут быть в пределах от примерно 5 до примерно 150 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в пределах от примерно 10 до примерно 100 мг/кг веса тела в день, более предпочтительно в пределах от примерно 20 до примерно 80 мг/кг веса тела в день, еще более предпочтительно в пределах от примерно 30 до примерно 60 мг/кг веса тела в день.

В соответствии с изобретением дозировки цис-полиненасыщенных жирных кислот могут быть в пределах от примерно 1 до примерно 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в пределах от примерно 5 до примерно 50 мг/кг веса тела в день, более предпочтительно в пределах от примерно 10 до примерно 40 мг/кг веса тела в день, еще более предпочтительно в пределах от примерно 15 до примерно 30 мг/кг веса тела в день.

Дозировки комбинации аминокислот с цис-полиненасыщенными жирными кислотами могут быть в пределах от примерно 10 до примерно 150 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в пределах от примерно 20 до примерно 120 мг/кг веса тела в день, более предпочтительно в пределах от примерно 30 до примерно 100 мг/кг веса тела в день.

Характер диабета и связанных с ним заболеваний и состояний зависит от множества факторов. Терапевтическое вмешательство в зависимости от конкретных обстоятельств может включать применение комбинации веществ, обладающих разными механизмами действия. Однако простое сочетание разных по механизму действия, но действующих "на одном поле" веществ не всегда обеспечивает эффективность комбинации.

Тем более удивительны полученные в эксперименте данные о том, что комбинация по меньшей мере одной цис-полиненасыщенной жирной кислоты и по меньшей мере одной аминокислоты, дополнительно к которым необязательно принимается по меньшей мере одно диабетическое средство, дает не только благоприятный, особенно синергетический, терапевтический эффект, но также имеет дополнительные преимущества, такие как неожиданное увеличение продолжительности эффекта, более широкий спектр терапевтического воздействия и неожиданные благоприятные изменения в связанных с диабетом заболеваниях и состояниях, например повышение клиренса глюкозы после введения инсулина, повышение клиренса триглицеридов, улучшение регуляции чувства насыщения или снижение прибавки в весе.

С помощью общепризнанных тестов и особенно тех из них, которые описаны здесь, можно показать, что комбинация, в состав которой входит по меньшей мере одна цис-полиненасыщенная жирная кислота и по меньшей мере одна аминокислота, необязательно с включением в эту комбинацию по меньшей мере одного диабетического средства, более эффективна в плане предупреждения или, что предпочтительно, лечения, заболеваний, особенно метаболических нарушений, в частности сахарного диабета типа 2 и связанных с сахарным диабетом заболеваний и состояний. В частности, с помощью общепризнанных тестов и особенно тех из них, которые описаны здесь, можно показать, что комбинация, в состав которой входит по меньшей мере одна цис-полиненасыщенная жирная кислота и по меньшей мере одна аминокислота, более эффективна в плане предупреждения или, что предпочтительно, лечения заболеваний, особенно метаболических нарушений, в частности сахарного диабета типа 2 и связанных с сахарным диабетом заболеваний и состояний. Одним объектом настоящего изобретения является способ лечения метаболических нарушений, главным образом диабета и в особенности сахарного диабета типа 2 или связанных с диабетом заболеваний и состояний, как описано выше, вызывающий благоприятные эффекты и имеющий дополнительные преимущества по сравнению с монотерапией на основе только одного из компонентов комбинации.

Квалифицированный специалист, работающий в соответствующей области, вполне может выбрать подходящую животную модель для подтверждения описанных выше и далее терапевтических показаний и благоприятных эффектов. Например, фармакологическая активность может быть показана в тестах in vivo на мышах или в клиническом исследовании, как описано в Примерах ниже.

Подходящими для этой цели клиническими исследованиями являются клинические двойные-слепые, рандомизированные исследования с параллельными группами пациентов, страдающих диабетом типа 2, например пациентов, у которых диета или монотерапия не обеспечивают достаточного контроля заболевания.

Эти исследования, в частности, подтверждают синергизм заявленных комбинаций, таких как комбинированные препараты или фармацевтические или питательные композиции соответственно. Положительные эффекты комбинаций при связанных с сахарным диабетом заболеваниях и состояниях, как определено в настоящей заявке, могут быть установлены непосредственно в этих исследованиях или в исследованиях, в план которых внесены изменения, известные специалистам в данной области.

Сочетанное применение по меньшей мере одной цис-полиненасыщенной жирной кислоты по меньшей мере одной аминокислоты, необязательно растворимой клетчатки и не содержащего глюкозу углевода и необязательно по меньшей мере одного диабетического средства, выбранного из группы, включающей натеглинид, метформин и 4-ГИ, дает положительный, особенно синергетический, терапевтический эффект, особенно при диабете типа 2, а также имеет дополнительные преимущества, такие как снижение связанной с диабетом смертности, неожиданное увеличение продолжительности де