Композиция, включающая фенофибриновую кислоту, ее физиологически приемлемую соль или производное

Композиция, включающая фенофибриновую кислоту, ее физиологически приемлемую соль или производное

Реферат

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим фенофибриновую кислоту, ее физиологически приемлемую соль или производное, к способу их получения, в частности, экструзией из расплава, и к применению этих композиций для перорального введения фенофибриновой кислоты, ее физиологически приемлемой соли или производного.

Фенофибрат является хорошо известным препаратом для регуляции липидного обмена, который давно имеется в продаже.

Обычно фенофибрат вводят перорально. После всасывания, которое, как известно, происходит в двенадцатиперстной кишке и других отделах желудочно-кишечного тракта, фенофибрат в организме подвергается метаболизму с образованием фенофибриновой кислоты. В действительности, фенофибриновая кислота является активным компонентом фенофибрата или, другими словами, фенофибрат является так называемой пролекарственной формой, которая in vivo превращается в активную молекулу, т.е. фенофибриновую кислоту. После перорального введения фенофибрата в плазме обнаруживается только фенофибриновая кислота.

Известно, что фенофибрат почти нерастворим в воде, поэтому для обеспечения хорошей биологической доступности, особенно после перорального введения, необходимы специальные фармацевтические композиции.

Поэтому фенофибрат получали в виде различных композиций, см. международную заявку WO 00/72825 и цитированную в ней литературу, такую как заявки на патент США US-A 4800079, US-A 4895726, US-A 4961890, европейская заявка на патент ЕР-А 0793958 и международная заявка WO 82/01649. Другие композиции фенофибрата описаны в международной заявке WO 02/067901 и в цитированной в ней литературе, такой как заявки на патент США US-A 6074670 и US-A 6042847.

Имеющийся в настоящее время в продаже препарат основан на композиции, включающей тонкоизмельченное лекарственное вещество (TRICOR) в капсулах и/или таблетках. Однако, вследствие нерастворимости фенофибрата в воде, для указанного вещества наблюдается склонность к повторной кристаллизации после выделения из композиции. Это может снизить биологическую доступность лекарственного препарата.

Поэтому задачей настоящего изобретения является разработка композиций, которые делают фенофибриновую кислоту достаточно биологически доступной и предотвращают повторную кристаллизацию фенофибриновой кислоты, ее физиологически приемлемых солей или производных до всасывания.

Эта задача решается с помощью композиций, которые включают фенофибриновую кислоту, ее физиологически приемлемую соль или физиологически приемлемое производное, включенное в энтеросолюбильное связующее.

Поэтому настоящее изобретение относится к композициям, предпочтительно - твердым, включающим:

i) фенофибриновую кислоту, или ее физиологически приемлемую соль, или производное и необязательно другие активные вещества;

ii) компонент-связующее, включающее по меньшей мере, одно энтеросолюбильное связующее; и необязательно

iii) другие физиологически приемлемые инертные наполнители.

Термин "композиция" для задач настоящего изобретения означает смесь, в основном состоящую из компонентов i), ii) и необязательно iii).

Термин "фенофибриновая кислота" в соответствии с настоящим изобретением относится к 2-[4-(4-хлорбензоил)-фенокси]-2-метилпропановой кислоте формулы I:

Физиологически приемлемые соли в настоящем случае предпочтительно представляют собой соли, образованные с основаниями.

Соли, образованные с основаниями, включают соли с неорганическими основаниями, например гидроксиды металлов или карбонаты щелочных металлов, щелочно-земельных металлов или переходных металлов, или с органическими основаниями, например аммиаком, основными аминокислотами, такими как аргинин и лизин, аминами, например метиламином, диметиламином, триметиламином, триэтиламином, этиламином, диэтиламином, этилен-диамином, этаноламином, диэтаноламином, 1-амино-2-пропанолом, 3-аминоизопропанолом или гексаметилентетраамином, насыщенными циклическими аминами, содержащими от 4 до 6 циклических атомов углерода, такими как пиперидин, пиперазин, пирролидин и морфолин, и другими органическими основаниями, например N-метилглюкамином, креатином и трометамином, и четвертичными аммониевыми соединениями, такими как тетраметиламмоний и т.п. Предпочтительные соли с органическими основаниями получают с аминокислотами. Предпочтительные соли с неорганическими основаниями получают с катионами натрия (Na), калия (К), магния (Mg) и кальция (Са).

Физиологически приемлемые производные в данном случае предпочтительно представляют собой производные карбоновой кислоты, которые in vivo способны превращаться в свободные карбоновые кислоты. Таким образом, предпочтительные физиологически приемлемые производные фенофибриновой кислоты являются пролекарственными формами фенофибриновой кислоты. Превращение указанных пролекарственных форм in vivo может происходить при физиологических условиях, в которых находится пролекарственная форма в организме или оно может включать расщепление ферментами, в особенности эстеразами, воспринимающими указанную пролекарственную форму в качестве субстрата.

Физиологически приемлемые производные по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой производные фенофибриновой кислоты формулы II

в которой R означает OR₁, -NR₁R₂, -NH-алкилен-NR₁R₂ или -О-алкилен-NR₁R₂, где R₁ и R₂ являются одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, алкил, алкоксиалкил, алкоилоксиалкил, алкоксикарбонил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, триалкиламмонийалкил, циклоалкил, арил или арилалкил, содержащий в ароматическом остатке одну или большее количество галогенидных, метильных или трифторметильных групп, или R₁ и R₂ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- - 7-членную алифатическую гетероциклическую группу, которая может включать второй гетероатом, выбранный из группы, включающей азот (N), кислород (О) и серу (S), и которая может содержать в качестве заместителей одну или большее количество галогенидных, метильных и/или трифторметильных групп.Особенно предпочтительные физиологически приемлемые производные представляют собой сложные эфиры фенофибриновой кислоты, т.е. производные формулы II, в которой R означает OR₁ и R₁ не означает водород. Эти сложные эфиры предпочтительно включают производные формулы II, в которой R₁ в -OR₁ означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиметильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, фенилалкильную группу, содержащую алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и фенильную группу, фенильную группу, ацетоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонильную группу и диметиламинометильную группу.

В соответствии с настоящим изобретением особенно предпочтительными являются алкильные сложные эфиры фенофибриновой кислоты.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к композициям, включающим 1) 1-метилэтиловый сложный эфир (изопропиловый сложный эфир) фенофибриновой кислоты, т.е. фенофибрат (МНН - международное непатентованное название).

Активное вещество - компонент i) композиции по настоящему изобретению включает фенофибриновую кислоту, ее физиологически приемлемую соль или производное. Возможны смеси этих форм, но они будут рассматриваться только в некоторых случаях. Эта часть компонента-активного вещества для простоты далее будет относиться к содержанию фенофибриновой кислоты.

Кроме наличия фенофибриновой кислоты, компонент i) композиций может содержать другие активные вещества, в частности такие, воздействие которых аналогично воздействию фенофибриновой кислоты, например другие препараты, регулирующие липидный обмен, такие как другие фибраты, например безафибрат, ципрофибрат и гемфиброцил, или статины, например ловастатин, мевинолин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, итавастатин, мевастатин, росувастатин, велостатин, синвинолин, симвастатин, церивастатин, и многие другие, указанные, например, в международной заявке WO 02/067901 и в цитированной в ней литературе, а также подходящие активные вещества других типов, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Один вариант осуществления настоящего изобретения включает содержащий один лекарственный препарат продукт, который включает активное вещество - компонент i), который в основном содержит фенофибриновую кислоту или физиологически приемлемую соль фенофибриновой кислоты, или физиологически приемлемое производное фенофибриновой кислоты, или их смесь.

Содержание компонента-активного вещества и, в частности, фенофибриновой кислоты обычно составляет от 5 до 60% мас., предпочтительно - от 7 до 40% мас. и более предпочтительно от 10 до 30% мас. от массы композиции. Данные в % мас., если не указано иного, рассчитаны на полную массу композиции.

Термин "в основном" в соответствии с настоящим изобретением относится к выраженному в процентах содержанию, составляющему по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95% и более предпочтительно по меньшей мере 98%.

В состав композиций по настоящему изобретению входят физиологически приемлемые инертные наполнители, а именно, по меньшей мере одно связующее, и необязательно другие физиологически приемлемые инертные наполнители. Физиологически приемлемыми инертными наполнителями являются те, для которых известно, что они применимы в фармацевтической промышленности и родственных отраслях, в частности перечисленные в соответствующих фармакопеях (например, Германская Фармакопея, Европейская Фармакопея, Фармакопея Великобритании, Национальный фармацевтический справочник (США), Фармакопея США), а также другие вспомогательные вещества (инертные наполнители), характеристики которых не оказывают вредного физиологического воздействия.

Компонент-связующее композиций по настоящему изобретению также следует рассматривать как связующее, которое по меньшей мере частично образует связующую матрицу, в частности, полимерную матрицу, в которую включено активное вещество. Для задач настоящего изобретения связующими являются, в частности твердые плавкие растворители. Матрица связующего предназначена, в частности, для включения, а предпочтительно для растворения по меньшей мере части компонента-активного вещества, в особенности фенофибриновой кислоты. Для этой цели предпочтительно, чтобы связующее являлось и растворителем. В отношение активного вещества, которое находится в форме молекулярной дисперсии и растворено, можно указать на твердый раствор активного вещества в связующем, причем связующее находится или в кристаллической форме или, предпочтительно, в аморфной форме.

Предпочтительно, чтобы компонент-связующее по меньшей мере частично растворялся или набухал в водных средах, предпочтительно при условиях применения, т.е. в конкретных физиологических условиях. Энтеросолюбильное связующее можно определить как связующее, растворимость или степень набухания которого увеличивается при повышении рН, и наоборот. Особенно предпочтительными являются связующие, которые по меньшей мере частично растворяются или набухают в водных средах, имеющих значения рН от 5 до 9, предпочтительно от 6 до 8 и более предпочтительно от 6,5 до 7,5.

В рамках настоящего описания водные среды включают воду и смеси воды и других компонентов, которые включают по меньшей мере 50% мас., предпочтительно по меньшей мере 70% мас. и более предпочтительно по меньшей мере 90% мас. воды. Водные среды, в частности, включают жидкости организма, такие как жидкости пищеварительного тракта, т.е. желудочный сок, кишечный сок и слюну, кровь; водные разбавители, используемые в фармацевтических композициях для приготовления лекарственных препаратов, например разбавители, которые можно вводить перорально или парентерально, такие как питьевая вода или вода для инъекций.

Набуханием называется явление, при котором объем и/или форма твердого тела, например твердой композиции, по настоящему изобретению меняются при воздействии жидкостей, паров или газов. Набухающими или растворимыми являются, в частности, гидрофильные полимеры, которые могут накапливать воду по меньшей мере на поверхности и/или включать воду между полимерными цепями, в основном, путем абсорбции. Ограниченное набухание обычно приводит к гелеобразованию и поэтому полимеры, способные к ограниченному набуханию и используемые в соответствии с настоящим изобретением, можно выбрать из числа полимеров, обычно известных в качестве гелеобразующих. Неограниченное набухание обычно приводит к образованию растворов или коллоидных растворов, поэтому полимеры, способные к ограниченному набуханию и применимые в соответствии с настоящим изобретением, можно выбрать из числа полимеров, которые в конкретной водной среде образуют по меньшей мере коллоидные растворы. Целесообразно учитывать, в особенности в отношение жидкостей организма, в частности жидкостей желудочно-кишечного тракта, что могут происходить местные изменения физиологических условий, в особенности рН. Поскольку в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно, чтобы активное вещество всасывалось в основном в двенадцатиперстной кишке, тонкой кишке и/или подвздошной кишке, предпочтительно, чтобы связующее могло набухать или растворяться при условиях, создающихся в двенадцатиперстной кишке, тонкой кишке и/или подвздошной кишке. В частности, предпочтительно, чтобы в предыдущих отделах желудочно-кишечного тракта, в особенности в желудке, происходило бы лишь слабое набухание или растворение, предпочтительно, чтобы они в основном не происходили.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одно связующее компонента-связующего является полимерным веществом, предпочтительно энтеросолюбильным полимером. Термин "энтеросолюбильный полимер" в данной области техники является термином, обозначающим полимер, который предпочтительно растворяется в менее кислой среде кишечника, а не в более кислой среде желудка. Энтеросолюбильные полимеры чувствительны к рН. Обычно эти полимеры являются карбоксилированными и очень слабо набухают в воде (взаимодействуют с водой) при низких рН, тогда как при высоких рН полимеры ионизируются, что вызывает набухание или растворение полимера. Поэтому компонент-связующее можно изготовить таким образом, чтобы он оставался неизмененным в кислой среде желудка (что защищает лекарственный препарат от воздействия этой среды или желудок от воздействия лекарственного препарата), но растворялся в более щелочной среде кишечника.

Энтеросолюбильный полимер может в основном представлять собой обычный материал. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере одно связующее компонента-связующего было выбрано из числа энтеросолюбильных полимеров, таких как походящие производные целлюлозы, например фталаты ацетилцеллюлозы, сукцинаты ацетилцеллюлозы, тримеллитаты ацетилцеллюлозы, фталаты карбоксиалкил(алкил)целлюлозы и гидроксиалкил(алкил)целлюлозы; подходящими полимерами и сополимерами на основе поливинила являются, например, поливинилацетатфталат, поливинилбутиратацетат, сополимер винилацетат - малеиновый ангидрид, сополимер стирол - малеиновый сложный моноэфир; и подходящие акриловые/метакриловые полимеры и сополимеры, например сополимеры алкилакрилат - метакриловая кислота, такие как сополимеры метилакрилат - метакриловая кислота, и сополимеры алкилметакрилат - метакриловая кислота - алкилакрилат, такие как сополимеры метакрилат - метакриловая кислота - октилакрилат.

Предпочтительными энтеросолюбильными связующими являются фармацевтически приемлемые полимеры и сополимеры акрилат/метакриловая кислота. Они включают сополимеры с анионными характеристиками на основе сложных эфиров (мет)акриловой кислоты и алкил(мет)акриловой кислоты, такие как метил(метакрилат. Эти сополимеры предпочтительно имеют средне-весовую молекулярную массу примерно от 50000 до 300000, предпочтительно от 100000 до 150000, например примерно 135000. Отношение количества свободных карбоксигрупп к количеству этерифицированных карбоксигрупп в указанных полимерах предпочтительно находится в диапазоне примерно от 2:1 до 1:3, предпочтительно от 1:1 до 1:2. Конкретные примеры указанных сополимеров включают акриловые смолы с патентованными названиями Eudragit L и S, которые основаны на метакриловой кислоте и метакрилате и имеют отношением количества свободных карбоксигрупп к количеству этерифицированных карбоксигрупп примерно от 1:1 до 1:2 соответственно. Из них предпочтительными являются сополимеры типа Eudragit L.

Особое предпочтение отдается Eudragit® L 100, чувствительному к рН анионогенному полимеру, солюбилизирующемуся при рН больше 6,0, для запланированного выделения лекарственного препарата в тонкой кишке; и EudragitX S 100, чувствительному к рН анионогенному полимеру, солюбилизирующемуся при рН больше 7,0, для запланированного выделения лекарственного препарата в подвздошной кишке.

Другими предпочтительными энтеросолюбильными связующими являются фармацевтически приемлемые производные целлюлозы. Они включают карбоксиметилэтилцеллюлозу (КМЭЦ) и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (гликолят натриевой соли целлюлозы), а более предпочтительно фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, предпочтительно фталаты гипромеллозы, такие как 220824 и 220731, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПЦ), фталат ацетил целлюлозы (ФАЦ) и тримеллитат ацетилцеллюлозы (ТАЦ).

Такие полимеры продаются, например, под торговыми названиями Cellacefate (фталат ацетилцеллюлозы) компанией Eastman Chemical Co., Aquateric® (водная дисперсия фталата ацетилцеллюлозы) компанией FMC Corp., Aqoat® (водная дисперсия ацетата-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы), и НР50 и НР55 (фталаты гидроксипропилметилцеллюлозы) компанией ShinEtsu К. К.

Другие энтеросолюбильные связующие включают казеин.

Эти энтеросолюбильные связующие можно использовать по отдельности или в комбинации и необязательно совместно с другими связующими, отмеченными выше.

Таким образом, компонент-связующее композиций по настоящему изобретению включает, по меньшей мере, один из энтеросолюбильных связующих, описанных выше, и предпочтительно, по меньшей мере, один из энтеросолюбильных полимеров. Он может включать другие связующие этих типов и/или других типов. Характеристики композиций по настоящему изобретению можно менять путем изменения природы выбранного связующего (связующих) или смеси различных связующих. В частности, таким образом можно регулировать выделение активного вещества.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения компонент-связующее в основном состоит из одного из энтеросолюбильных связующих, описанных выше. В другом варианте осуществления настоящего изобретения компонент-энтеросолюбильное связующее состоит из смеси, по меньшей мере, двух энтеросолюбильных связующих, описанных выше. В соответствии с этими двумя вариантами осуществления энтеросолюбильное связующее (связующие) содержит (содержат) 100% мас. компонента-связующего (ii).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения компонент-связующее в дополнение к одному или более чем одному энтеросолюбильному связующему содержит по меньшей мере одно другое (неэнтеросолюбильное) связующее. В соответствии с этим вариантом осуществления энтеросолюбильное связующее предпочтительно содержит от 5 до 95% мас., более предпочтительно от 10 до 70% мас. и особенно предпочтительно от 30 до 60% мас. компонента-связующего (ii).

Если содержится по меньшей мере одно другое (неэнтеросолюбильное) связующее, то предпочтительно, чтобы указанное другое (неэнтеросолюбильное) связующее, используемое в комбинации с энтеросолюбильным связующим, было выбрано из группы, включающей:

синтетические полимеры, такие как поливиниллактамы, предпочтительно поливинилпирролидон (ПВП); сополимеры виниллактамов, таких как N-винилпирролидон, N-винилпиперидон и N-винил-Е-капролактам, но предпочтительно N-винилпирролидон с (мет)акриловой кислотой и/или (мет)акриловыми сложными эфирами, такими как длинноцепочечные (мет)акрилаты, например стеарил(мет)акрилат, диалкиламиноалкил(мет)акрилаты, которые могут быть кватернизированы, и малеиновый ангидрид, виниловые сложные эфиры, предпочтительно винилацетат, винилформамид, винилсульфоновая кислота или кватернизированный винилимидазол; сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты; частично гидролизованный поливинилацетат; поливиниловый спирт; (мет)акриловые смолы, такие как поли-(гидроксиалкил(мет)-акрилаты, поли-(мет)акрилат, акрилатные сополимеры; полиалкиленгликоли, такие как полипропиленгликоли и полиэтиленгликоли, предпочтительно с молекулярной массой более 1000, более предпочтительно более 2000 и еще более предпочтительно более 4000 (например, полиалкиленгликоль 6000); полиалкиленоксиды, такие как полипропиленоксид и, предпочтительно полиэтиленоксиды, предпочтительно имеющие большую молекулярную массу, предпочтительно средневесовую молекулярную массу, превышающую 100000; полиакриламиды; поливинилформамид (если это целесообразно, то частично или полностью гидролизованный); модифицированные натуральные полимеры, например модифицированный крахмал и модифицированные целлюлозы, такие как сложные эфиры целлюлозы и, предпочтительно простые эфиры, например метилцеллюлоза и этилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлозы, предпочтительно гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилэтилцеллюлоза; продукты разложения крахмала, предпочтительно продукты осахаривания крахмала, такие как мальтодекстрин;

натуральные или преимущественно натуральные полимеры, такие как желатин, полигидроксиалканоаты, например полигидроксимасляная кислота и полимолочная кислота, полиаминокислоты, например полилизин, полиаспарагин, полидиоксаны и полипептиды, и маннаны, предпочтительно галактоманнаны; и

неполимерные связующие, такие как полиолы, например, описанные в международной заявке WO 98/22094 и европейском патенте ЕР 0435450, предпочтительно спирты сахаров, такие как мальтит, маннит, сорбит, целлобиит, лактит, ксилит и эритрит, и изомальт (Palatinit).

Из указанных выше полимерных связующих особенно предпочтительны модифицированные натуральные полимеры, в особенности модифицированные крахмалы и простые эфиры целлюлозы и в особенности синтетические полимеры, в особенности поливинилпирролидон и сополимеры виниллактамов.

Особенно предпочтительно, чтобы по меньшей мере одно другое связующее компонента-связующего было выбрано из числа поливинилпирролидонов, например, включая Kollidon K25, сополимеры N-винилпирролидон/винилацетат, в особенности коповидон, например Kollidon® VA 64, и производные целлюлозы, такие как низкомолекулярная гидроксипропилцеллюлоза, например Klucel® EF со средневесовой молекулярной массой от примерно 45000 до примерно 70000 или примерно 80000, и гидроксипропилметилцеллюлоза, например Methocel® Е3, Е5 и Е7.

Компонентами-связующими, с технической точки зрения предпочтительными для способа, являются такие, которые перерабатываются в расплаве.

Полимеры, которые имеют преимущества при использовании в качестве полимерного связующего, являются такими, которые имеют значение К (в соответствии с работой Н.Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), pp.58-64 and 71-74) в диапазоне от 10 до 100, предпочтительно от 15 до 80.

В предпочтительном варианте осуществления компонент-связующее (ii) имеет температуру стеклования более чем 80°С, предпочтительно более чем 90°С, а особенно предпочтительно более чем 100°С. Кроме того, пригодность температуры стеклования в этом диапазоне зависит от необходимости переработки в расплаве связующего или смесей, содержащих связующее.

Содержание компонента-связующего (ii) в композиции по настоящему изобретению обычно составляет от 20 до 95% мас., предпочтительно 30 до 90% мас., а особенно предпочтительно до 40 до 85% мас.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композициям, в которых фенофибриновая кислота, ее физиологически приемлемая соль или производное находится в форме молекулярной дисперсии.

Термин "молекулярная дисперсия" известен специалисту в данной области техники и в основном описывает системы, в которых вещество, в данном случае по меньшей мере часть, а предпочтительно преобладающая часть содержащейся фенофибриновой кислоты, равномерно диспергировано в компоненте-связующем. В молекулярной дисперсии диспергированное вещество не содержит поверхностей раздела. В этом случае связующее образует матрицу, которая в соответствии с настоящим изобретением образуется компонентом-связующим или по меньшей мере преобладающей частью компонента-связующего, предпочтительно энтеросолюбильного связующего.

В соответствии с этим вариантом осуществления содержание кристаллов активного вещества в композиции по настоящему изобретению предпочтительно составляет менее 15% и особенно предпочтительно менее 10%. Данные о содержании кристаллов относятся к суммарному количеству активного вещества (веществ), в частности к содержанию фенофибриновой кислоты.

Композиция по настоящему изобретению, которая в основном не содержит кристаллов активного вещества, представляет собой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения. Уменьшение содержания кристаллов связывается с усилением гомогенизации активного вещества в матрице.

Молекулярные дисперсные системы в соответствии с конкретным вариантом осуществления являются твердыми при комнатной температуре (около 25°С), но являются перерабатываемыми в расплаве при более высоких температурах.

Композиции по настоящему изобретению, в которых отсутствуют кристаллы в основном всех компонентов (в основном аморфные или не содержащие кристаллов композиции), представляет собой еще один конкретный вариант осуществления настоящего изобретения.

Состояние таких молекулярных дисперсий можно исследовать с помощью известных методик анализа, например с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) или измерений широкоуглового рассеяния рентгеновских лучей (измерений ШРРЛ). При исследованиях молекулярной дисперсии с помощью анализа ДСК отсутствует пик плавления, обычно эндотермический, появляющийся для кристаллически чистого вещества. Другой возможностью идентификации молекулярной дисперсии является уменьшение интенсивности и/или отсутствие типичных сигналов дифракции рентгеновских лучей при анализе с помощью ШРРЛ.

Для формирования молекулярных дисперсий, а особенно предпочтительно твердых растворов с помощью, по меньшей мере, части компонента-активного вещества в компоненте-связующем содержание компонента-активного вещества в расчете на компонент-связующее предпочтительно составляет от 1 до 50% мас., более предпочтительно от 10 до 40% мас. и особенно предпочтительно от 20 до 30% мас.

Композиции по настоящему изобретению, кроме компонента-связующего могут дополнительно содержать физиологически приемлемые инертные наполнители (инертный наполнитель - компонент iii). Такие инертные наполнители могут облегчить получение композиций и/или регулировать их характеристики. Природа и содержание предпочтительно выбираются так, чтобы они не оказывали неблагоприятного влияния на специальные характеристики композиций, соответствующих настоящему изобретению, или не способствовали дестабилизации этой системы.

Инертные наполнители обычно являются стандартными фармацевтическими инертными наполнителями, например наполнители, такие как спирты сахаров, например лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, маннит, сорбит и ксилит, изомальт (см. немецкая заявка на патент DE 19536394), продукты осахаривания крахмала, тальк, сахароза, крахмал из злаков, кукурузный или картофельный крахмал при содержании в предпочтительной концентрации от 0,02 до 50, более предпочтительно от 0,20 до 20% мас. в расчете на полную массу смеси;

смазывающие вещества, вещества, придающие гладкость, и вещества, обеспечивающие отделение от пресс-форм, такие как стеараты магния, алюминия и кальция, тальк и силиконы и животные и растительные жиры, предпочтительно в гидрированной форме, и такие, которые являются твердыми при комнатной температуре. Предпочтительно, чтобы эти жиры обладали температурой плавления, равной 30°С или выше. С технической точки зрения в соответствии с процедурой экструзии из расплава предпочтительными являются, как это описано в немецкой заявке DE 19731277 - триглицериды жирных кислот C₁₂, C₁₄, C₁₆ и C₁₈ и для улучшения характеристик обрабатываемости - стеарилфумарат натрия, лецитин, как это описано в связи с экструзией расплава (полимер, содержащий изомальт)/(активное вещество) в немецкой заявке DE 19536394. Также можно использовать воск, такой как карнаубский воск. Эти жиры и воск предпочтительно можно смешать, по отдельности или в смеси, с моно- и/или диглицеридами или фосфатидами, предпочтительно с лецитином. Предпочтительны моно- и диглицериды, полученные из указанных выше типов жирных кислот. Полное количество инертных наполнителей в виде смазывающих веществ и веществ, обеспечивающих отделение от пресс-форм, если они содержатся, предпочтительно составляет от 0,1 до 10% мас. и особенно предпочтительно от 0,1 до 2% мас. в расчете на полную массу смеси;

регуляторы сыпучести, например коллоидный диоксид кремния (высокодисперсный диоксид кремния), особенно диоксиды кремния высокой чистоты, имеющие запатентованное название Aerosil®, которые предпочтительно содержатся в количестве от 0,1 до 5% мас. в расчете на полную массу смеси;

красители, такие как азокрасители, органические и неорганические пигменты и красители природного происхождения, причем предпочтение отдается неорганическим пигментам например, оксидам железа, которые содержатся в концентрациях от 0,001 до 10, предпочтительно от 0,1 до 3% мас. в расчете на полную массу смеси;

стабилизаторы, такие как антиоксиданты, светостабилизаторы, вещества, разрушающие гидропероксиды, поглотители радикалов, стабилизаторы, препятствующие воздействию микроорганизмов;

пластификаторы, предпочтительно описанные ниже.

Также можно прибавлять смачивающие вещества, консерванты, агенты, вызывающие дезинтеграцию, адсорбенты, вещества, обеспечивающие отделение от пресс-форм, и поверхностно-активные вещества, предпочтительно анионогенные и неионогенные, такие как, например, мыла и мылоподобные поверхностно-активные вещества, алкилсульфаты и алкилсульфонаты, соли желчных кислот, алкоксилированные жирные спирты, алкоксилированные алкилфенолы, алкоксилированные жирные кислоты и глицерильные сложные эфиры жирных кислоты, которые могут быть алкоксилированы, и солюбилизаторы, такие как CremophorX (полиэтоксилированное касторовое масло), Gelucire®, Labrafil, витамин Е, TPGS и Tween (этоксилированные сорбитановые сложные эфиры жирных кислот) (см., например, Н. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).

Инертные наполнители для задач настоящего изобретения также означают вещества, предназначенные для образования твердого раствора с активным веществом.

Примерами этих инертных наполнителей являются пентаэритрит и пентаэритриттетраацетат, мочевина, фосфатиды, такие как лецитин, полимеры, такие как, например, полиэтиленоксиды и полипропиленоксиды и их блок-сополимеры (полоксамеры), и лимонная кислота, и янтарная кислота, желчные кислоты, стеарины и др., как это указано, например, в работе J.L.Ford, Pharm. Ada Helv. 61, (1986), pp.69-88.

В качестве фармацевтических инертных наполнителей также рассматриваются добавки кислот и оснований для регулирования растворимости активного вещества (см., например, K.Thoma et al., Pharm. Ind. 51, (1989), pp.98-101).

Инертными наполнителями в соответствии с настоящим изобретением также являются разбавители, специфические для дозированных форм, т.е. подходящие для конкретной дозированной формы, в частности, пероральной, и в особенности для таблеток и капсул, а также низкоплавкие или жидкие инертные наполнители, такие как полиалкиленгликоли, имеющие низкой молекулярной массой, предпочтительно полиалкиленгликоль и/или полипропиленгликоль, имеющие средневесовую молекулярную массу менее 1000, вода и подходящие водные системы.

Также можно прибавлять такие инертные наполнители, как вещества, маскирующие вкус, и вещества, маскирующие запах, в частности, подсластители и дезодоранты.

Другие конкретные варианты осуществления, относящиеся к инертным наполнителям, основаны на знаниях экспертов, как это описано, например, в работе Fiedler, H.В., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik, und angrenzende Gebiete, 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (1996).

Единственным требованием, предъявляемым к пригодности инертных наполнителей, является требование совместимости используемых инертных наполнителей и активного вещества. Инертные наполнители предпочтительно не должны оказывать неблагоприятного влияния на чувствительность к рН композиции и чувствительность к рН образования молекулярных дисперсий.

Компонент-инертный наполнитель, содержащийся в твердых композициях по настоящему изобретению, предпочтительно включает по меньшей мере один из инертных наполнителей, описанных выше. Он может включать другие инертные наполнители этих типов и/или других типов.

Один вариант осуществления настоящего изобретения включает композиции с компонентом-инертным наполнителем iii). В этом случае содержание других физиологически приемлемых инертных наполнителей в композициях по настоящему изобретению может составлять до 75% мас., предпочтительно до 60% мас. и особенно предпочтительно до 40% мас.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения включает композиции, которые содержат

i) фенофибриновую кислоту или фенофибрат;

ii) по меньшей мере одно связующее, выбранного из числа энтеросолюбильных полимеров; и

iii) необязательно другие физиологически приемлемые инертные наполнители, предпочтительно регулятор сыпучести, например высокодисперсный силикагель.

Композиции по настоящему изобретению предпочтительно содержат менее 7% мас. и особенно предпочтительно менее 4% мас. воды. В конкретном варианте осуществления содержание воды составляет менее 2% мас.

Для композиции, которую можно вводить перорально, особенно предпочтительно, чтобы по меньшей мере часть компонента-связующего была сделана такой, чтобы в кислой среде выделение активного вещества задерживалось.

Композиции по настоящему изобретению обладают твердой консистенцией. Термин "твердый" в связи с этим имеет значение, установленное в соответствующих фармакопеях для фармацевтических препаратов. В широком смысле твердые композиции по настоящему изобретению также включают композиции полужидкой консистенции, к которой могут привести, в частности, большие содержания фенофибрата. Они означают вязкие или высоковязкие композиции, которые можно формовать при комнатной температуре. Важной является пригодность полужидкой композиции для надлежащей обработки в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно с помощью экструзии.

Настоящее изобретение также относится к применению композиций по настоящему изобретению в виде дозированной формы, предпочтительно для перорального введения фенофибриновой кислоты или ее физиологически приемлемой соли или сольвата.

Соответственно, композиции по настоящему изобретению в основном применяются в области физиологии, в частности в медицине для людей и животных. В этом качестве композиции используются в виде дозированных форм или в составе дозированных форм, т.е. композиции по настоящему изобретению находятся в соответствующих формах, подходящих для применения в физиологии, если необходимо, то совместно с дополнительными инертными наполнителями.

Таким образом, термин "дозированная форма" относится к любой дозированной форме, предназначенной для введения активного вещества в организм, предпочтительно млекопитающим, в частности людям, сельскохозяйственным или