Производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, их получение и их применение в терапии

Производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, их получение и их применение в терапии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Объектом изобретения являются производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, их получение и их применение в терапии.

Соединения согласно изобретению соответствуют общей формуле (I)

в которой m обозначает целое число, равное 1 или 2;

R₁ обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, нафтила, хинолинила, тетрагидрохинолинила, изохинолинила, тетрагидроизохинолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, циннолинила, нафтиридинила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиенила, дигидробензотиенила, индолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензимидазолила, индазолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, дигидрофуропиридинила, тиенопиридинила, дигидротиенопиридинила, имидазопиридинила, имидазопиримидинила, пиразолопиридинила, оксазолопиридинила, изоксазолопиридинила, тиазолопиридинила, изотиазолопиридинила,

при этом указанная группа возможно замещена одной или несколькими группами R₃, одинаковыми или отличающимися друг от друга или группой R₄,

R₂ обозначает группу общей формулы CHR₅CONHR₆,

R₃ обозначает атом галогена или группу: гидрокси, циано, нитро, С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, С_1-6-тиоалкил, С_1-6-фторалкил, С_1-6-фторалкокси, -О-(С_2-3-алкилен)-, -О-(С_1-3-алкилен)-О-, С_1-6-фтортиоалкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-3-алкилен, пиперидинил, бензилокси, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, фенилокси, NR₇R₈, NHCOR₇, NHSO₂R₇, COR₇, CO₂R₇, CONR₇R₈, SO₂R₇ или SO₂NR₇R₈,

R₄ обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, бензофуранила, нафтила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, хинолинила, тетрагидрохинолинила, изохинолинила, тетрагидроизохинолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, циннолинила, имидазолпиримидинила, бензотиенила, индолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензимидазолила, индазолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, дигидрофуропиридинила, тиенопиридинила, дигидротиенопиридинила, имидазопиридинила, имидазопиримидинила, пиразопиридинила, оксазолопиридинила, изоксазолопиридинила, тиазолопиридинила, изотиазолопиридинила;

при этом одна или несколько групп R₄ могут быть замещены одной или несколькими группами R₃, одинаковыми или отличающимися друг от друга;

R₅ обозначает атом водорода или С_1-3-алкильную группу;

R₆ обозначает атом водорода или С_1-6-алкильную, С_3-7-циклоалкильную или С_3-7-циклоалкил-С_1-3-алкиленовую группу;

R₇ и R₈ обозначают независимо друг от друга атом водорода, С_1-3-алкильную группу или фенильную группу.

Из соединения общей формулы (I) первая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:

m обозначает целое число, равное 1 или 2; и/или

R₁ обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, бензизоксазолила, тиенопиридинила, причем указанная группа возможно замещена одной или несколькими группами R₃, более конкретно одной или двумя группами R₃, одинаковыми или отличающимися друг от друга; и/или

R₂ обозначает группу общей формулы CHR₅CONHR₆, и/или

R₃ обозначает атом галогена, более конкретно хлор, бром или фтор, или группу циано, С_1-6-алкильную, более конкретно метил, этил, n-пропил, изобутил, С_1-6-алкокси, более конкретно метокси, С_1-6-фторалкильную, более конкретно CF₃, С_1-6-фторалкокси, более конкретно -OCH₂CF₃, -О-(С_2-3-алкилен)-, более конкретно -О-(СН₂)₃-, фенилокси; и/или

R₅ обозначает атом водорода; и/или

R₆ обозначает атом водорода или С_1-6-алкильную группу, более конкретно метил.

Из соединения общей формулы (I) вторая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:

m равно 1; и/или

R₁ обозначает группу, выбранную, в частности, из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, причем указанная группа возможно замещена группой R₃; и/или

R₂ обозначает группу общей формулы CHR₅CONHR₆; и/или

R₃ обозначает атом галогена, более конкретно хлор, или С_1-6-алкильную группу, более конкретно метил, этил, н-пропил, изобутил, С_1-6-алкокси, более конкретно метокси, С_1-6-фторалкил, более конкретно CF₃; и/или

R₅ обозначает атом водорода; и/или

R₆ обозначает атом водорода или С_1-6-алкильную группу, более конкретно метил.

Из соединения общей формулы (I) третья подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:

m обозначает целое число, равное 1 или 2; и/или

R₁ обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, тиадиазолила, причем указанная группа возможно замещена группой R₄; и/или

R₄ обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, бензофуранила, нафтила; причем группа R₄ возможно замещена одной или несколькими группами R₃, одинаковыми или отличающимися друг от друга, более конкретно одной или двумя группами R₃, одинаковыми или отличающимися друг от друга; и/или

R₂ обозначает группу общей формулы CHR₅CONHR₆; и/или

R₃ обозначает атом галогена, более конкретно хлор, бром или фтор, группу нитро, С_1-6-алкильную, более конкретно метил, изопропил, С_1-6-алкокси, более конкретно метокси, этокси, С_1-6-фторалкильную, более конкретно CF₃, С_1-6-фторалкокси, более конкретно OCF₃, -O-(С_1-3-алкилен)-O-, более конкретно -O-CH₂-O-, бензилокси; и/или

R₅ обозначает атом водорода; и/или

R₆ обозначает атом водорода или С_1-6-алкильную группу, более конкретно метил или этил, или С_3-7-циклоалкил-С_1-3-алкилен, более конкретно циклопропил-СН₂-.

Из соединения общей формулы (I) четвертая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:

m равно 1; и/или

R₁ обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила,

причем указанная группа возможно замещена группой R₄; и/или

R₄ обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, бензофуранила, нафтила; причем группа R₄ возможно замещена одной или несколькими группами R₃, одинаковыми или отличающимися друг от друга, более конкретно одной или двумя группами R₃, одинаковыми или отличающимися друг от друга; и/или

R₂ обозначает группу общей формулы CHR₅CONHR₆; и/или

R₃ обозначает атом галогена, более конкретно хлор, бром или фтор, или группу нитро, С_1-6-алкильную, более конкретно метил, изопропил, С_1-6-алкокси, более конкретно метокси, этокси, С_1-6-фторалкильную, более конкретно CF₃, С_1-6-фторалкокси, более конкретно OCF₃, -O-(С_1-3-алкилен)-O-, более конкретно -O-CH₂-O-, бензилокси; и/или

R₅ обозначает атом водорода; и/или

R₆ обозначает атом водорода или С_1-6-алкильную группу, более конкретно метил или этил.

Соединения общей формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода. Они могут иметь форму энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры или диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, являются составной частью изобретения.

Соединения формулы (I) могут быть в виде оснований или солей присоединения кислот. Такие соли присоединения являются составной частью изобретения.

Эти соли преимущественно получают с использованием фармацевтически приемлемых кислот, но соли других кислот, пригодных, например, для очистки или выделения соединений формулы (I) также являются составной частью изобретения.

Соединения формулы (I) могут быть в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с сольватом. Такие гидраты и сольваты также являются составной частью изобретения.

В рамках изобретения понимают под:

-С_t-z, где t и z могут иметь значения от 1 до 7, углеродную цепь, которая может иметь от t до z атомов углерода, например, С_1-3-углеродную цепь, которая может содержать от 1 до 3 атомов углерода,

-алкилом - алифатическую, насыщенную, линейную или разветвленную группу, например, С_1-3-алкильная группа обозначает углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, линейную или разветвленную, более конкретно метил, этил, пропил, 1-метилэтил,

-алкиленом - двухвалентную алкильную группу, насыщенную, линейную или разветвленную, например, С_1-3-алкиленовая группа обозначает двухвалентную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, линейную или разветвленную, более конкретно метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен,

-циклоалкилом - циклическую алкильную группу, например, С_3-5-циклоалкильная группа обозначает циклическую углеродную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, более конкретно циклопропил, циклобутил, циклопентил,

-алкокси - группу -О-алкильную, имеющую насыщенную линейную или разветвленную алифатическую цепочку,

-тиоалкилом - группу -S-алкильную, имеющую насыщенную линейную или разветвленную алифатическую цепочку,

-фторалкилом - алкильную группу, один или несколько атомов водорода которой были замещены атомом фтора,

-фторалкокси - группу алкокси, один или несколько атомов водорода которой были замещены атомом фтора,

-фтортиоалкильную - тиоалкильную группу, один или несколько атомов водорода которые были замещены атомом фтора,

-атомом галогена - фтор, хлор, бром или иод.

Соединения согласно изобретению можно получить различными способами, которые иллюстрируют приведенные ниже схемы.

Так первый способ получения (схема 1) заключается в том, что приводят во взаимодействие амин общей формулы (II), в которой R₁ и m имеют те же значения, которые определены для общей формулы (I), и карбонат общей формулы (III), в которой Z обозначает атом водорода или нитрогрупу и R₂ имеет то же значение, которое определено для общей формулы (I), в растворителе, таком как толуол или дихлорэтан, при температуре от 0 до 80°С.

Схема 1

Карбонаты общей формулы (III) можно получить любыми способами, описанными в литературе, например, путем взаимодействия спирта общей формулы HOR₂ и фенилхлорформиата или 4-нитрофенила в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя.

В соответствии со вторым способом (схема 2) соединения общей формулы (I) можно получить путем взаимодействия амина общей формулы (II), такой как описана выше, и карбоната общей формулы (IIIa), в которой Z обозначает атом водорода или нитрогруппу, R₅ имеет то же значение, которое определено для общей формулы (1), и R обозначает метильную или этильную группу.

Полученный таким образом сложный карбаматный эфир общей формулы (Ia) затем превращают в соединение общей формулы (I) путем аминолиза с помощью амина общей формулы R₆NH₂, в которой R₆ имеет тоже значение, которое определено для общей формулы (I). Реакцию аминолиза можно провести в растворителе, таком как метанол или в смеси растворителей, таких как метанол и терагидрофуран или метанол и диоксан.

Схема 2

Карбонаты общей формулы (IIIa) можно получить любым способом, описанным в литературе, например, путем взаимодействия спирта общей формулы HOCHR₅COOR, где R обозначает метильную или этильную группу, и фенилхлорформиата или 4-нитрофенила в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Соединения общей формулы (I), в которой R₁ обозначает группу, замещенную группой R₃ типа С_1-6-алкила, С_3-7-циклоалкила или С_3-7-циклоалкил-С_1-3-алкилена, или группой R₄, такой как определена в общей формуле (I), можно также получить путем реакции Судзуки с использованием соответствующих соединений общей формулы (I), в которых R₁ замещен атомом хлора, брома, йода или трифталатной группой в положении, в котором должна быть введена группа R₃ или R₄ , например, с помощью бороновой кислоты алкила, циклоалкила, арила или гетероарила.

Для соединений общей формулы (I), в которой R₁ обозначает группу, замещенную группой R₃ типа С_1-6-алкила, С_3-7-циклоалкила или С_3-7-циклоалкил-С_1-3-алкилена, или группой R₄, такой как определена в общей формуле (I), и R₂ более конкретно обозначает группу общей формулы CHR₅CONHR₆, реакцию Судзуки, описанную выше, можно провести с карбаматным эфиром общей формулы (Ia), такой как описана выше. Действием амина общей формулы R₆NH₂, такой как описана выше, на полученный таким образом карбонат - эфир можно получить соединения общей формулы (I).

Соединения общей формулы (II), если способ их получения не описан, являются коммерчески доступными или описаны в литературе, или их можно получить методами, которые там описаны, или которые известны специалисту в данной области.

Амины общей формулы R₆NH₂ являются коммерчески доступными в соответствии с другим аспектом изобретения его объектом являются также соединения общей формулы (Ia). Эти соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений общей формулы (I).

Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение нескольких соединений согласно изобретению. Эти примеры только иллюстрируют изобретение, не ограничивая его. Микроанализы, инфракрасные спектры и спектры ЯМР и/или ЖХ-МС (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектроскопией) подтверждают структуры и степень чистоты полученных соединений.

ТП(°С) обозначает точку плавления в градусах Цельсия.

Номера, указанные в скобках в названии примеров, соответствуют номерам первой колонки приведенной ниже таблицы.

Пример 1 (соединение №44)

2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{4'-[(трифторметил)окси]-4-бифенилил}-1-пиперазинкарбоксилат

1.1. Этил[(фенилоксикарбонил)окси]ацетат

В раствор 25 г (240 ммоль) этилгликолята и 55 мл (315 ммоль) диизопропилэтиламина в 500 мл толуола медленно вводят при комнатной температуре 32 мл (256 ммоль) фенилхлорформиата. Перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре.

Отделяют образовавшуюся соль и концентрируют фильтрат при пониженном давлении.

Получают 53,7 г маслянистого продукта, который используют как таковой на следующей стадии.

1.2. 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-(4-бромфенил)-1-пиперазинкарбоксилат

В течение 12 часов нагревают до 80°С раствор 5,81 г (24,08 ммоль) 1-(4-бромфенил)пиперазина и 6г (26,76 ммоль) этил[(фенилоксикарбонил)окси]ацетата, полученного на стадии 1.1, в 50 мл толуола.

Охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении, затем очищают полученный таким образом остаток хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 20/80, затем 30/70 этилацетата и циклогекана.

Таким образом, получают 7,75 г чистого продукта в виде масла, которое кристаллизуется при комнатной температуре.

ТП(°С): 80-82°С.

1.3. 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{4'-[(трифторметил)окси]-4-бифенилил}-1-пиперазинкарбоксилат

В инертной атмосфере вводят 2 г (5,39 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-(4-бромфенил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 1.2., 3,33 г (16,16 ммоль) 4-(трифторметокси)фенил бороновой кислоты и 4,57 г (21,55 ммоль) гидратированного фосфатата калия, суспендированного в 18 мл 1,2-диметоксиэтана. Затем вводят 0,62 г (0,54 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия. Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 12 часов.

Концентрируют при пониженном давлении. Обрабатывают остаток дихлорметаном и водой, отделяют водную фазу, дважды экстрагируют дихлорметаном, сушат объединенные органические фазы на сульфате натрия и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30/70 этилацетата и циклогексана.

Получают 1,65 г продукта в виде белого твердого вещества.

ТП(°С): 112-116°С.

1.4. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{4'-[(трифторметил)окси]-4-бифенилил}-1-пиперазинкарбоксилат

В раствор 1,60 г (3,54 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{4'-[(трифторметил)окси]-4-бифенилил}-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 1.3., в 14 мл метанола вводят 7,10 мл (14,15 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране. Перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов.

После концентрирования при пониженном давлении очищают полученный остаток хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 97/3 дихлорметана и метанола. Получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают в смеси этилацетата и простого диизопропилового эфира.

Получают таким образом 0,86 г чистого продукта в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: М+Н=438.

ТП(°С): 187-198°С.

ЯМР¹Н (CDCL₃)δ (ч./млн): 2,90 (д, 3Н); 3,25 (м, 4Н); 3,70 (м, 4Н); 4,60 (с, 2Н); 6,10 (уш.с., 1Н); 7,0 (д, 2Н); 7,30 (д, 2Н); 7,50 (д,2Н); 7,60 (д, 2Н).

Пример 2 (Соединение № 37)

2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3'-(трифторметил)-4-бифенилил]-1-пиперазинкарбоксилат

2.1. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-нитрофенилкарбонат

В суспензию 2,62 г (29,4 ммоль) 2-гидрокси-N-метилацетамида и 16,5 г (58,7 ммоль) диизопропилэтиламина на носителе (Ps-DIEA Argonaut, загрузка = 3,56 ммоль/г) в 250 мл дихлорметана вводят маленькими порциями и при комнатной температуре 5,93 г (29,4 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата. Продолжают орбитальное перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов.

Фильтруют смолу, ополаскивают 150 мл дихлорметана и концентрируют фильтрат при пониженном давлении.

Получают 6 г продукта в виде светло-желтого твердого вещества (приблизительная степень очистки 70%), которое используют как таковое на следующей стадии.

2.2. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(4-бромфенил]-1-пиперазинкарбоксилат

В раствор 1,47 г (4 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-нитрофенилкарбоната, полученного на стадии 2.1., в 18 мл 1,2-дихлорэтана вводят 1,17 г (4,85 ммоль) 1-(4-бромфенил)пиперазина. Эту реакционную смесь нагревают до 65°С в течение 2,25 часов.

Охлаждают до комнатной температуры, затем концентрируют при пониженном давлении. Желтый маслянистый остаток обрабатывают дихлорметаном и последовательно промывают гидроксидом натрия (1н), водой, 5%-ным водным раствором лимонной кислоты, водой, затем рассолом. Эту органическую фазу сушат на сульфате натрия и концентрируют при пониженном давлении. После промывания простым диизопропиловым эфиром получают 1,3 г продукта в виде белого твердого вещества.

2.3. Синтез катализатора, содержащего палладий, привитый на смоле Merrifield

В инертной атмосфере в суспензию 5г (3,5 ммоль) смолы Merrifield (Fluka, 200-400 Mesh, сшитой с 2% дивинилбензола (ДВБ), загрузка = 0,7 ммоль/г) в 50 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) вводят 54,6 мл (27,3 ммоль) раствора коммерческого дифенилфосфина лития в концентрации 0,5М в ТГФ. Орбитальное перемешивание продолжают в течение 24 часов при комнатной температуре, затем вводят 60 мл ацетона и 20 мл воды. Фильтруют смолу и последовательно промывают водой, ацетоном, ТГФ, смесью ТГФ/Н₂О (2/1), ТГФ, толуолом, дихлорметаном и простым этиловым эфиром, затем сушат в вакууме в течение 2 часов.

Полученную таким образом суспензию смолы нагревают до 70°С в течение 24 часов в 47 мл этанола и 23 мл толуола. После фильтрования смолу последовательно промывают ацетоном, ТГФ и простым этиловым эфиром. В целом эту обработку повторяют четыре раза для удаления растворимых фракций полимера. Полученную таким образом смолу сушат в вакууме в течение 2 часов.

В суспензию этой смолы в 60 мл толуола вводят 0,18 г (0,16 ммоль) тетракис(трифенилфосфина) палладия и нагревают эту реакционную смесь до 95°С в течение 24 часов.

Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют смолу и последовательно промывают ацетоном, ТГФ, затем простым этиловым эфиром. Получают 5,135 г смолы, которую используют как таковую на следующей стадии.

2.4. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3'-(трифторметил)-4-бифенилил]-1-пиперазинкарбоксилат

Вводят 0,18 г (0,5 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(4-бромфенил]-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 2.2., 0,21 г (1,1 ммоль) 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты и 0,16 г (1,5 ммоль) карбоната натрия, суспендированного в 3 мл толуола и 0,3 мл этанола. Затем вводят 0,14 г (приблизительно 10 мол. %) катализатора, содержащего палладий на носителе, полученного на стадии 2.3, и продолжают орбитальное перемешивание при 80°С в течение 48 часов.

Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют смолу, ополаскивают дихлорметаном и концентрируют фильтрат при пониженном давлении.

Остаток обрабатывают 5 мл дихлорметана и промывают водой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу фильтруют через гидрофобный элемент, затем концентрируют фильтрат при пониженном давлении.

Получают маслянистый остаток, который кристаллизуется в простом диизопропиловом эфире.

Получают 0,15 г белых кристаллов.

ЖХ-МС: М+Н=422.

ТП(°С): 129-130°С.

ЯМР¹Н (CDCL₃)δ (ч./млн): 2,95 (д, 3Н); 3,20-3,25 (м, 4Н); 3,65-3,80 (м, 4Н); 4,65 (с, 2Н); 6,05 (уш.с. 1Н); 7,05 (д, 2Н); 7,50-7,60 (м, 4Н); 7,65-7,80 (м, 2Н).

Пример 3 (Соединение № 76)

2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{5-[3-(трифторметил)фенил]-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат

3.1. 1,1-диметилэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилат

В автоклав вводят 29,2 г (157 ммоль) 1,1-диметилэтил-1-пиперазинкарбоксилата, 37 г (157 ммоль) 2,5-дибромпиридина и 21,7 г (157 ммоль) карбоната калия, суспендированного в 27 мл диметилсульфоксида (ДМСО). Затем нагревают до 150°С в течение 21 часа.

Охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают реакционную смесь этилацетатом и водой, затем отделяют не растворившееся вещество фильтрованием. Отделяют водную фазу, экстрагируют два раза этилацетатом, промывают объединенные органические фазы насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат их на сульфате натрия и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 99/1 дихлорметана и метанола.

Таким образом получают 44 г продукта в виде белого твердого вещества.

ТП(°С): 83-85°С.

3.2. 1-(5-бром-2-пиридинил)пиперазин

В раствор 18,60 г (54,40 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 3.1., в 100 мл 1,4-диоксана вводят при комнатной температуре 49 мл (272 ммоль) раствора соляной кислоты (6н) в изопропаноле. Затем реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 3 часов. Концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный дигидрохлорид обрабатывают 200 мл дихлорметана и 200 мл воды, затем добавляют маленькими порциями при перемешивании 10 г гидрокарбоната натрия. Декантируют, водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном, промывают объединенные органические фазы насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат их на сульфате натрия и концентрируют при пониженном давлении.

Получают 12 г продукта в виде белого твердого вещества.

ТП(°С): 72°С.

3.3. 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилат

Порядок выполнения работы такой же, как описан в примере 1 (стадия 1.2). Из 6 г (24,80 ммоль) 1-(5-бром-2-пиридинил)пиперазина, полученного на стадии 3.2, и 10,88 г (48,52 ммоль) этил[(фенилоксикарбонил)окси]ацетата, полученного на стадии 1.1. примера 1, и после проведения хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 15/85, затем 30/70 этилацетата и циклогексана, получают 6,70 г продукта в виде масла, которое кристаллизуется в белое твердое вещество.

3.4. 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{5-[3-(трифторметил)фенил] -2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат

Порядок выполнения работы такой же, как описан в примере 1 (стадия 1.3.). Из 3 г (8,06 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 3.3., 4,59 г (24,17 ммоль) 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, 6,84 г (32,23 ммоль) гидратированного фосфата калия и 0,93 г (0,806 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия и после проведения хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 30/70 этилацетата и циклогексана, получают 2,22 г продукта в виде белого твердого вещества.

3.5. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{5-[3-(трифторметил)фенил]-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат

Порядок выполнения работы такой же, как описан в примере 1 (стадия 1.4.). Из 1,50 г (3,43 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{5-[3-(трифторметил)фенил]-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 3.4, и 8,6 мл (17,15 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране и после проведения хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 97/3 дихлорметана и метанола, с последующим промыванием простым диизопрпиловым эфиром, получают 1,18 г продукта в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: М+Н=423.

ТП(°С): 158-160°С.

ЯМР¹Н (CDCL₃)δ (ч./млн): 2,90 (д, 3Н); 3,75 (уш.с., 8Н); 4,65 (с, 2Н); 6,05 (уш.с. 1Н); 6,75 (д, 1Н); 7,50-7,80 (массив, 5Н); 8,50 (д, 1Н).

Пример 4 (соединение №79)

2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{5-[4-(трифторметил)фенил]-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат

4.1. 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{5-[4-(трифторметил)фенил]-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат

Порядок выполнения работы такой же, как описан в примере 1 (стадия 1.3.). Из 4 г (10,75 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 3.3. примера 3, 5,50 г (28,96 ммоль) 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, 9,12 г (42,99 ммоль) гидриратированного фосфата калия и 1,24 г (1,07 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия и после проведения хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 30/70 этилацетата и циклогексана, получают 2,78 г продукта в виде белого твердого вещества.

4.2. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{5-[4-(трифторметил)фенил]-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат

Порядок выполнения работы такой же, как описан в примере 1 (стадия 1.4.). Из 2,77 г (6,33 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{5-[4-(трифторметил)фенил]-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 4.1, и 15,80 мл (31,67 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране и после проведения хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 97/3 дихлорметана и метанола, с последующей перекристаллизацией в этилацетате, получают 1,69 г продукта в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: М+Н=423.

ТП(°С): 206-209°С.

ЯМР¹Н (CDCL₃)δ (ч./млн): 2,90 (д, 3Н); 3,70 (уш.с., 8Н); 4,65 (с, 2Н); 6,05 (уш.с. 1Н); 6,75 (д, 1Н); 7,60-7,75 (м, 4Н); 7,80 (дд, 1Н); 8,50 (д, 1Н).

Пример 5 (соединение №83)

2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{5-[4-(трифторметил)окси]фенил}-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат

5.1. 1,1-диметилэтил-2-(метиламино)-2-оксоэтил-1,4-пиперазиндикарбоксилат

В охлажденный до 0°С раствор 1,1 г (3 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-нитрофенилкарбоната, полученного на стадии 2.2. примера 2, в 10 мл 1,2-дихлорэтана вводят по каплям и примерно при 0°С раствор 0,53 г (2,85 ммоль) 1,1-диметилэтил-1-пиперазинкарбоксилата в 5 мл 1,2-дихлорэтана. Перемешивают при 0°С в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 3 часов.

Концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный таким образом остаток хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 20/80 этилацетата и циклогексана. Постепенно увеличивают градиент с тем, чтобы завершить элюирование этилацетатом.

Получают маслянистый остаток, который кристаллизуется в простом диизопропиловом эфире.

Получают 0,61 г продукта в виде белого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.

5.2. Гидрохлорид 2-(метиламино)-2-оксоэтил-1-пиперазинкарбоксилата

В раствор 2,68 г (8,9 ммоль) 1,1-диметилэтил-2-(метиламино)-2-оксоэтил-1,4-пиперазиндикарбоксилата, полученного на стадии 5.1., в 25 мл дихлорметана вводят 25 мл раствора 6н соляной кислоты в изопропаноле. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа.

Органическую фазу удаляют фильтрованием через гидрофобный элемент и кислую водную фазу концентрируют при пониженном давлении.

После кристаллизации в изопропаноле получают 2,05 г продукта в виде белого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.

ТП(°С): 167-169°С.

5.3. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-нитро-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилат

В раствор 2,05 г (8,62 ммоль) гидрохлорида 2-(метиламино)-2-оксоэтил-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 5.2., и 3,85 мл (22,4 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 55 мл 1,2-дихлорэтана вводят 1,84 г (11,6 ммоль) 2-хлор-5-нитропиридина. Реакционную смесь нагревают до 70°С в течение 5 часов.

Охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 98/2 дихлорметана и метанола.

Получают 2,48 г продукта в виде светло-желтого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.

5.4. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-амино-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилат

В суспензию 0,64 г (1,98 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-нитро-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 5.3., в 90 мл этилацетата вводят 0,24 г 10%-ного палладия на угле. Перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода 60 psi в течение 14 часов. После фильтрования катализатора фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 98/2 дихлорметана и метанола.

Получают 0,47 г продукта в виде фиолетового маслянистого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.

5.5. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-йод-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилат

В охлажденный до 0°С раствор 0,47 г (1,5 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-амино-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 5.4., в 15 мл водного раствора серной кислоты (0,33н) медленно вводят раствор 0,16 г (2,2 ммоль) нитрата натрия, растворенного в 3,5 мл воды. Перемешивают при 0°С в течение 0,5 часа и медленно вводят 0,83 г (5 ммоль) йодида калия. Продолжают перемешивать при указанной температуре в течение 0,5 часа, затем реакционную смесь нагревают до 85°С в течение 2 часов.

После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подщелачивают до рН 14 путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу трижды экстрагируют дихлорметаном, промывают объединенные органические фазы 35%-ным водным раствором тиосульфита, воды, рассола и сушат их на сульфате натрия. Фильтрат концентрируют досуха и полученный таким образом осадок очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 98/2 дихлорметана и метанола.

Промывают простым диизопропиловым эфиром и получают 0,35 г продукта в виде бежевого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.

5.6. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{5-[4-(трифторметил)окси]фенил}-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат

Порядок выполнения работы такой же, как описан в примере 2 (стадия 2.4.). Из 0,250 г (0,61 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-йодо-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 5.5., 0,51 г (2,44 ммоль) 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты, 0,61 г (примерно 8% мол.) катализатора, содержащего палладий на твердом носителе, полученного на стадии 2.1 примера 2, и 2,9 мл (7,32 ммоль) водного раствора карбоната натрия (2,5М), суспендированного в 12 мл толуола и 3 мл этанола, и после проведения хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 98/2 дихлорметана и метанола, с последующим промыванием простым диизопропиловым эфиром, получают 0,092 г продукта в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: М+Н=439.

ТП(°С): 188-190°С.

ЯМР¹Н (CDCL₃)δ (ч./млн): 2,90 (д, 3Н); 4,70 (уш.с., 8Н); 4,65 (с, 2Н); 6,05 (уш.с. 1Н); 6,75 (дд, 1Н); 7,30 (д, 2Н); 7,55 (дд, 2Н); 7,75 (дд, 1Н);8,45 (дд, 1Н).

Пример 6 (соединение №63)

2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[5-(2-метилпропил)-2-пиридинил]-1-пиперазинкарбоксилат

6.1. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилат

Порядок выполнения работы тот же, что описан в примере 1 (стадия 1.4). Из 2,20 г (5,91 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 3.3. примера 3, и 14,80 мл (29,55 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране и после кристаллизации в простом диизопропиловом эфире получают 1,974 г чистого продукта в виде твердого белого вещества.

6.2. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[5-(2-метилпропил)-2-пиридинил]-1-пиперазинкарбоксилат

В инертной атмосфере помещают 0,88 г (2,47 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 6.1., 0,33 г (3,22 ммоль) изобутилбороновой кислоты, 1,16 г (5,44 ммоль) гидратированного фосфата калия и 0,07 г (0,25 ммоль) трициклогексилфосфина, суспендированного в 11 мл толуола. Затем вводят 0,028 г (0,12 ммоль) диацетата палладия. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов.

Охлаждают до комнатной температуры, затем вводят 15 мл воды и 15 мл этилацетата. Отделяют соли фильтрованием через фритту, декантируют, экстрагируют водную фазу два раза этилацетатом, промывают объединенные органические фазы насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат их на сульфате натрия. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 97/3 дихлорметана и метанола. После кристаллизации в простом диизопропиловом эфире получают 0,17 г продукта в виде твердого белого вещества.

ЖХ-МС: М+Н=335.

ТП(°С): 127-129°С.

ЯМР¹Н (CDCL₃)δ (ч./млн): 0,90 (д, 6Н); 1,80 (м, 1Н); 2,35 (д, 2Н); 2,90 (д, 3Н); 3,60 (м,8Н); 4,65 (с, 2Н); 6,10 (уш.с. 1Н); 6,60 (д, 1Н); 7,35 (дд, 1Н); 8,0 (д, 1Н).

Пример 7 (соединение №85)

2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{6-[3-(трифторметил)фенил]-3-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат

7.1. 1,1-диметилэтил-4-(3-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат

В инертной атмосфере вводят 7,07 г (44,74 ммоль) 3-бромпиридина, 10 г (53,69 ммоль) 1,1-диметилэтил-1-пиперазинкарбоксилата, 6,02 г (62,64 ммоль) третбутилата натрия и 0,836 г (1,34 ммоль) (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил)(BINAP), суспендированного в 100 мл толуола. Затем вводят 0,41 г (0,45 ммоль) [дипалладия три(дибензилиденацетона)](Pd₂(dba)₃). Реакционную смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение 22 часов.

Охлаждают до комнатной температуры, отделяют соли фильтрованием через стекловолокно, затем концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 100 мл этилацетата и 100 мл воды, отделяют водную фазу, несколько раз экстрагируют ее этилацетатом, промывают объединенные органические фазы насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат их на сульфате натрия и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Очищают полученный таким образом остаток хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 98/2, затем 95/5 дихлорметана и метанола.

Получают 9,80 г продукта в виде масла, которое кристаллизуется при комнатной температуре.

7.2. 1,1-диметилэтил-4-(6-бром-3-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилат

В раствор 4 г (15,19 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-(3-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 7.1, в 50 мл ацетонитрила, охлажденный примерно до 0°С, вводят маленькими порциями 2,70 г (15,19 ммоль) N-бромсукцинимида (NBS). Перемешивают при 0°С в течение 15 минут, затем при комнатной температуре в течение 2 часов.

В реакционную среду вводят 100 мл водного раствора гидроксида натрия (1М) и 100 мл этилацетата. Отделяют водную фазу, экстрагируют ее два раза этилацетатом, промывают объединенные органические фазы насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат их на сульфате натрия и концентрируют фильтрат при пониженном давлении.

Получают таким образом 5,16 г продукта в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета, который используют как таковой на следующей стадии.

7.3. 1-(6-бром-3-пиридинил)пиперазин

В суспензию 5,16 г (15,08 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-(6-бром-3-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 7.2., в 70 мл дихлорметана медленно вводят 11,20 мл (150,77 ммоль) трифторуксусной кислоты. Перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Концентрируют при пониженном давлении, остаток обрабатывают 40 мл хлороформа, затем медленно вводят 4 мл водного раствора