Производные хиназолина

Производные хиназолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к некоторым производным хиназолина, которые могут применяться в качестве ингибиторов р38 протеинкиназы. В частности, настоящее изобретение относится к 2-амино-6-феноксизамещенным производным хиназолина, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способам их получения.

Митогенактивированные протеинкиназы (МАП) представляют собой семейство пролин-ориентированных серин/треонин киназ, которые активируют соответствующие им субстраты посредством двойного фосфорилирования. Киназы активируются при воздействии множества сигналов, включая такие сигналы, как пищевая нагрузка и осмотический стресс, УФ-излучение, воздействие факторов роста, воздействие эндотоксина и воспалительных цитокинов. Одна из групп МАП-киназ представляет собой группу р38 киназ, которая включает различные изоформы (например, р38α, р39β, р38γ и р38δ). р38-Киназы отвечают за фосфорилирование и активацию факторов транскрипции (также как и другие киназы), и сами активируются при физическом и химическом стрессе, при воздействии провоспалительных цитокинов и бактериальных липополисахаридов.

Что еще более важно, продукты р38 фосфорилирования, как было обнаружено, являются медиаторами продуцирования воспалительных цитокинов, включая ФНО (ФНО - сокр. от фактор некроза опухоли), ИЛ-1 (ИЛ - сокр. от интерлейкин), ИЛ-6 и циклооксигеназу-2 (СОХ-2). Каждый из этих цитокинов связан с множеством болезненных состояний и заболеваний. Например, ФНО-α представляет собой цитокин, первично продуцируемый активированными моноцитами и макрофагами. Избыточное или нерегулируемое продуцирование ФНО-α, как полагают, играет определяющую роль в патогенезе ревматоидного артрита. В последнее время было показано, что ингибирование продуцирования ФНО имеет широкое применение при лечении воспалительных состояний, воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, болезни Альцгеймера, болезни Крона (гранулематозной болезни), рассеянного склероза и астмы.

В дополнение, ФНО взаимосвязан с вирусными инфекциями, например, такими как ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), вирус гриппа и вирус герпеса, включая симплекс-вирус герпеса типа-1 (HSV-1 - сокр от англ. herpes simplex virus type-1), симплекс-вирус герпеса типа-2 (HSV-2 - сокр. от англ. herpes simplex virus type-2), цитомегаловирус (CMV - сокр. от англ. cytomegalovirus), вирус ветрянки - опоясывающего лишая (VZV - сокр. от англ. varicella-zoster virus), вирус Эпштейна-Барра, вирус-6 герпеса человека (HHV-6 - сокр. от англ. human herpes virus-6), вирус-7 герпеса человека (HHV-7 - сокр. от англ. human herpes virus-7), вирус-8 герпеса человека (HHV-8 - сокр. от англ. human herpes virus-8), вирус болезни Ауески (инфекционный бульбарный паралич) и вирусный ринотрахеит и т.д.

Аналогичным образом ИЛ-1 продуцируется посредством активации моноцитов и макрофагов и играет роль во многих патофизиологических реакциях, включая ревматоидный артрит, заболевания, основным симптомом которых является очень высокая температура, лихорадка, снижение резорбции кости.

Ингибирование этих цитокинов посредством ингибирования р38 киназы могло бы быть полезным для контроля, облегчения и смягчения многих из этих болезненных состояний. Ингибиторы р38 МАП киназы проявляют эффективность при исследовании моделей некоторых заболеваний, включая артрит и другие заболевания суставов, сепсис, нарушение мозгового кровообращения, повреждение миокарда, воспалительные респираторные заболевания, такие как хроническое обструктивное заболевание легких и астма, а также большой диапазон воспалительных состояний. В соответствии с настоящим изобретением предлагаются некоторые 2-амино-6-феноксизамещенные производные хиназолина, которые могут использоваться для ингибирования р38 киназы. В патентной заявке США No.60/463467, в соответствии с которой испрашивается приоритет настоящей заявки, раскрыты 2-амино-6-феноксизамещенные производные 7-азахиназолина, которые могут быть полезны как ингибиторы р38 киназы.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I)

и его изомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли, где

Q означает -C(R¹R²R³);

R¹ выбирают из водорода, алкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила;

R² и R³ выбирают:

(i) независимо из

(а) водорода, при условии, что если R¹ означает водород, то только один из R² и R³ может быть выбран из водорода;

(б) алкила;

(в) алкила, замещенного одним, двумя или тремя радикалами галоген, циано, -OR⁸, -SR⁸, -C(=O)R⁸, -C(O)₂R⁸, -C(=O)NR⁸R⁹, -S(O)_pR¹⁰, -C(O)₂NR⁸R⁹, -S(O)₂NR⁸R⁹ и/или -NR⁸R⁹;

(г) -OR⁸, -SR⁸, -C(=O)R⁸, -С(O)₂R⁸, -C(=O)NR⁸R⁹, -S(O)_pR¹⁰, -C(O)₂NR⁸R⁹ и -S(O)₂NR⁸R⁹;

(д) циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, циклоалкилалкила, замещенного циклоалкилалкила, гетероциклоалкила и замещенного гетероциклоалкила,

или в качестве альтернативы,

(ii) R² и R³ вместе образуют необязательно замещенные циклоалкил или гетероциклическую кольцевую систему;

R⁴ и R⁵ независимо выбирают из водорода, галогена, циано, галогеналкила и группы галогеналкокси при условии, что R⁴ и R⁵ оба не означают водород;

R⁶ может быть присоединен к атомам углерода С5, С7 и/или С8 хиназолиновой кольцевой системы и в том случае, когда он присоединяется к атому углерода С5, то представляет собой низший алкил, а в том случае, когда присоединяется к атому углерода С7 и/или С8, то его независимо выбирают из алкила, галогена, циано, нитро, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино и алкила, замещенного одним или двумя радикалами галоген, циано, нитро, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, амино и/или алкиламино;

R⁷ присоединяется к любому доступному атому углерода фенильного кольца и в каждом случае его независимо выбирают из алкила, замещенного алкила, галогена, циано, алкокси и галогеналкокси;

R⁸ и R⁹

(i) независимо выбирают из водорода, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикло и замещенного гетероцикло или

(ii) в том случае, когда R⁸ и R⁹ присоединены к одному и тому же атому азота (как в -C(O)₂NR⁸R⁹, -S(O)₂NR⁸R⁹ и -NR⁸R⁹), то R⁸ и R⁹ могут вместе образовывать необязательно замещенную кольцевую систему гетероцикло;

R¹⁰ представляет собой алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикло или замещенный гетероцикло;

m означает 0, 1, 2 или 3;

n означает 0, 1 или 2 и

p означает 1 или 2.

Кроме того, среди соединений, определение структуры которых приведено выше, [далее они будут обозначаться как (I)], предпочтительными являются следующие соединения:

(II) соединение формулы (I), в которой

R¹ выбирают из водорода и C₁-C₄ алкила;

R² и R³ (i) независимо выбирают из C₁-С₆ алкила и C₁-С₆ алкила, замещенного одной или двумя группами гидрокси, -O(C₁-C₄ алкил), -С(O)₂(С₁-С₄ алкил) и/или -S(O)_p(C₁-C₄ алкил), или (ii) R² и R³ вместе образуют С₃-С₇ циклоалкил или пяти- или шестичленную моноциклическую гетероциклическую кольцевую систему, где каждая их указанных кольцевых систем является необязательно замещенной группой R¹² в количестве от 0 до 1 и/или группой R¹⁴ в количестве от 0 до 1;

R⁴ и R⁵ оба представляют собой галоген;

R¹² и R¹⁴ независимо выбирают из C₁-C₄ алкила, гидрокси, оксо (=O), -O(C₁-C₄ алкила), -С(=O)Н, -С(=O)(C₁-C₄ алкила), -С(O)₂Н, -С(O)₂(С₁-С₄ алкила) и группы -S(O)₂(C₁-C₄ алкил);

m означает 0 и

n означает 0.

(III) Соединение формулы (I), где R¹ выбирают из водорода и C₁-C₄ алкила.

(IV) Соединение формулы (I), где m и n оба представляют собой 0.

(V) Соединение формулы (I), где

R² и R³ выбирают

(i) независимо из

1) алкила, замещенного одним или двумя атомами галогена, циано, -OR⁸, -SR⁸, -C(=O)R⁸, -C(O)₂R⁸, -C(=O)NR⁸R⁹, -S(O)_pR¹⁰, -C(O)₂NR⁸R⁹ -S(O)₂NR⁸R⁹ и/или -NR⁸R⁹,

2) -S(O)_pR¹⁰, -C(O)₂NR⁸R⁹ или -S(O)₂NR⁸R⁹ и

3) циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, циклоалкилалкила, замещенного циклоалкилалкила, гетероциклоалкила и замещенного гетероциклоалкила,

или в качестве альтернативы,

(ii) R² и R³ вместе образуют необязательно замещенный циклоалкил или кольцевую группу гетероцикло.

(VI) Соединение формулы (I), где

R² и R³ независимо выбирают из водорода, C₁-С₆ алкила и группы гидрокси(С₁-С₆ алкил).

(VII) Соединение формулы (I), где

R² и R³ вместе образуют необязательно замещенный С₃-С₇ циклоалкил или необязательно замещенную гетероциклическую кольцевую систему.

(VIII) Соединение формулы (I), где

R² и R³ (i) независимо выбирают из водорода, С₁-С₄ алкила и группы

гидрокси(С₁-С₄ алкил), при условии, что R² и R³ оба не означают водород, или (ii) R² и R³ вместе образуют циклогексил, пиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил, где каждая из указанных кольцевых систем, образованная группами R² и R³, взятыми вместе, является необязательно замещенной группами в количестве до двух, такими как низший алкил, -ОН, -С(O)₂(С₁-С₄ алкил) и/или группа -S(O)₂(СН₃).

(IX) Соединение формулы (I), где R⁴ и R⁵ оба представляют собой галоген.

(X) Соединение (I) формулы

(XI) Соединение (I) формулы

где Х представляет собой -О-, -С(=O)-, -N(R^12a)- или CH(R^12b)-;

R^12a выбирают из водорода, С₁-C₄ алкила, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ и группы

-S(O)₂(C₁-C₄ алкил);

R^12b выбирают из водорода, С₁-C₄ алкила, -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -С(O)₂R¹⁵ и группы -S(O)₂(C₁-C₄ алкил);

R¹⁴ выбирают из C₁-C₄ алкила, оксо (=O), -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ и группы

-S(O)₂(C₁-C₄ алкил);

R¹⁵ в каждом случае независимо выбирают из водорода и С₁-C₄ алкила;

q означает 0 или 1 и

r означает 0, 1, или 2.

(XII) Соединение (XI), в котором

R⁴ и R⁵ оба представляют собой фтор.

(XIII) Соединение (XI) или (XII), где Х означает -N(R^12a)-, R^12a означает -S(O)₂(C₁-C₄ алкил) и q означает 1.

(XIV) Соединение формулы (Ip)

или его изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, где

Q предпочтительно представляет собой -C(R¹R²R³) или необязательно замещенный циклоалкил или гетероцикло;

R¹ выбирают из водорода и алкила;

R² и R³ независимо выбирают из -Y-R⁸, -Y-OR⁸, -Y-SR⁸, -Y-S(O)_pR¹⁰, -Y-C(=O)R⁸ и группы -Y-C(O)₂R⁸, где Y означает C₁-С₆ алкилен;

R⁴ и R⁵ оба представляют собой галоген;

R⁸ выбирают из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикло и замещенного гетероцикло при условии, что R⁸ не представляет собой арилалкил или гетероарилалкил;

R¹⁰ представляет собой алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикло или замещенный гетероцикло при условии, что R¹⁰ не означает арилалкил или гетероарилалкил и

p означает 1 или 2.

(XV) Соединение (XIV), где R⁴ и R⁵ оба представляют собой фтор.

Соединение (XIV) или (XV), где по меньшей мере один из R² и R³ выбирают из

-Y-OR⁸, -Y-S(O)_pR¹⁰, -Y-C(=O)R⁸ и -Y-C(O)₂R⁸, где Y означает С₁-С₄алкилен.

(XVII) Любое из соединений (XIV)-(XVI), где Q необязательно представляет собой замещенный моноциклический циклоалкил или циклическую систему гетероцикло.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его соли и наполнитель.

В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения предлагается соединение формулы (II) в качестве лекарственного средства

или его изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, где

Q^a выбирают из алкила, замещенного алкила, гетероалкила или необязательно замещенного циклоалкила или гетероциклической кольцевой системы, при условии, что Q не означает арилалкил или гетероарилалкил;

Y представляет собой -О-, -S- или -NR'-, где R' означает водород, низший алкил или низший алкил, замещенный группой ОН;

R представляет собой алкил, замещенный алкил или необязательно замещенный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероцикло;

R⁶ присоединяется к любому доступному атому углерода хиназолиновой кольцевой системы и в каждом случае независимо его выбирают из алкила, замещенного алкила, галогена, циано, нитро, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила и

m означает 0, 1, 2 или 3.

В соединениях формулы (II) предпочтительно

Y означает -О-;

R представляет собой C₁-С₆ алкил или фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, галогеналкила и галогеналкокси;

Q выбирают из (i) C₁-С₆ алкила, (ii) C₁-С₆ алкила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, группы -O(C₁-C₄ алкил), -S(=O)(C₁-C₄ алкил), -S(O)₂(C₁-C₄ алкил) и/или -С(O)₂(С₁-С₄ алкил), или (iii) циклогексила, пиперидинила или тетрагидропиранила, причем каждая из указанных кольцевых систем необязательно замещена одной из групп ОН, -C(O)₂(C₁-C₄ алкил) или -S(O)₂(C₁-C₄ алкил), и

m означает 0.

В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения соединений формулы (I).

В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения предлагаются новые промежуточные соединения, раскрытые в тексте настоящей заявки, которые могут быть использованы для получения соединений формулы (I).

В соответствии с шестым аспектом настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лекарственной терапии или диагностике, в особенности при лечении заболеваний, медиатором при которых является р38.

В соответствии с седьмым аспектом настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для изготовления лекарственного средства, пригодного для лечения заболеваний, связанных с р38.

Если не указано иное, то приведенные ниже термины в описании и в формуле изобретения имеют следующие значения.

В тексте настоящей заявки термин "алкил" означает линейный или разветвленный, насыщенный моновалентный углеводородный фрагмент, состоящий из от одного до восьми атомов углерода (предпочтительно содержащий от одного до шести атомов углерода), например, такой как метил, этил, н-пропил, 2-пропил, трет-бутил, пентил. "Низший алкил" означает алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода. Когда в тексте настоящей заявки после атома углерода приводится подстрочный индекс, этот подстрочный индекс относится к числу атомов углерода, которое может содержать указанная группа. Таким образом, например, C₁-C₄ алкил означает алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода (т.е. низший алкил), включая метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил.

"Алкилен" означает линейный или разветвленный, насыщенный бивалентный углеводородный фрагмент, содержащий от одного до восьми атомов углерода (предпочтительно, содержащий от одного до шести атомов углерода), например, такой как метилен, этилен, пропилен. В том случае, когда указывается алкиленовая связывающая группа, как в -Y-S(O)₂R, -Y-C(O)₂NRR, -Y-S(O)₂NRR и тому подобных группах, где Y представляет собой алкилен, необходимо понимать, что указанный алкилен может быть алкиленом с линейной или разветвленной цепью, и упомянутый заместитель может быть присоединен к любому атому углерода алкилена, имеющего линейную или разветвленную цепь. Таким образом, например, группа -Y-S(O)₂R, может включать, без ограничений, -CH₂-S(O)₂R, -СН₂-СН[S(O)₂R]-СН₃, -СН₂-СН{СН₂СН[S(O)₂R]СН₃}СН₃.

В том случае, когда термин "алкил" используют в качестве суффикса после другого термина, например, как в терминах "фенилалкил" или "гидроксиалкил", это означает алкильную группу, как она определена выше, замещенную одним или более (предпочтительно одним) заместителем, выбранным из других, специально указанных групп. Таким образом, "фенилалкил" включает бензил, фенилэтил, 2-фенилбутил. "Гидроксиалкил" включает 2-гидроксиэтил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 3,4-дигидроксибутил. В соответствии с этим в тексте настоящей заявки термин "гидроксиалкил" используют для того, чтобы обозначить подмножество гетероалкильных групп, указанных ниже. В случае использования термина "замещенный циклоалкилалкил" этот термин, как предполагается, относится к алкильной группе, определенной выше, которая замещена одной или двумя замещенными циклоалкильными группами, как определено ниже, и аналогичным образом термин "замещенный гетероциклоалкилалкил" относится к алкильной группе, определенной выше, которая замещена одной или двумя замещенными группами гетероцикло, как определено ниже.

Термин "замещенный алкил" относится к алкильной группе, определенной выше, содержащей один, два, три или четыре заместителя (предпочтительно один или два заместителя), которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, галогеналкокси, трифторметила, циано, нитро, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^c, -S(O)₂R^c, -C(=O)R^a, -C(=O)NR^aR^b, -C(O)₂R^a, -C(O)₂NR^aR^b, -S(O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикло и/или замещенного гетероцикло, где R^a и R^b независимо выбирают из водорода, C₁-С₆ алкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероцикло и R^c выбирают из C₁-С₆ алкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероцикло, и каждый из R^a, R^b и R^c в свою очередь является необязательно замещенным одним, двумя или тремя радикалами алкил, галоген, галогеналкил, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, алкиламино, SO₂(алкил), СО₂Н, CO₂(алкил), С(=O)Н и/или С(=O)алкил, и/или C₁-C₄ алкил, замещенный одним или двумя радикалами галоген, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, алкиламино, -SO₂(алкил), СО₂Н, CO₂(алкил), С(=O)Н и/или С(=O)алкил.

"Алкокси" относится к группе OR', где R' представляет собой алкил или замещенный алкил. Термин "низший алкокси" относится к группе -OR', где R' означает C₁-C₄ алкил.

"Алкоксикарбонил" относится к группе COOR', где R' представляет собой алкил или замещенный алкил, как определено выше.

"Алкилсульфонил" относится к группе -S(O)₂R', где R' представляет собой алкил или замещенный алкил, как определено выше.

В том случае, когда термин "окси" используют в качестве суффикса после другой специально обозначенной группы, например, как в "арилокси", "гетероарилокси" или "арилалкилокси", это означает, что атом кислорода присутствует в качестве связывающей группы (линкера) с другой, специально обозначенной группой. Таким образом, например, "арилокси" относится к группе -O-R, где R означает арил; "гетероарилокси" относится к группе -O-R', где R' означает гетероарил, и "арилалкилокси" относится к группе -O-R", где R" означает арилалкил, например, такой как бензил. Аналогичным образом термин "замещенный арилокси" означает группу -O-R, в которой R представляет собой замещенный арил, и "замещенный гетероарилокси" означает группу -O-R', где R' представляет собой замещенный гетероарил.

"Амино" относится к группе NH₂. Таким образом, термин “аминоалкил” относится к алкильной группе, имеющей заместитель амино, например к группе -CH₂-NH₂, -CH₂-CH₂-NH₂, -СН₂-CH(NH₂)-СН₃. Термин “алкиламино” относится к моноалкиламиногруппам, имеющим формулу -NHR, а также к диалкиламиногруппам, имеющим формулу -NRR, где каждый R представляет собой независимо алкил, гетероцикло, замещенный гетероцикло, циклоалкил, замещенный циклоалкил или алкил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, галогеналкила, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, SO₂(алкил), СО₂Н, СО₂(алкил), С(=O)Н и/или С(=O)алкила. В соответствии с этим алкиламиноалкил относится к алкильной группе, замещенной одним или двумя радикалами -NHR и/или -NRR, где каждый R является таким, как определено непосредственно выше. Термин "низший аминоалкил" относится к группе -NHR' или -NR'R', где каждый R' представляет собой C₁-C₄ алкил.

В том случае, когда в тексте настоящей заявки указывается карбоксамидная группа -CO₂NRR (например, как в -C(O)₂NR⁸R⁹), необходимо понимать, что это указание относится к группе -O-C(=O)-NRR.

Термин "арил" относится к моновалентному, моноциклическому или бициклическому фрагменту, состоящему из от 6 до 10 атомов углерода, входящих в кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно из колец представляет собой ароматический, карбоциклический фрагмент. Таким образом, термин "арил" включает фенил, 1-нафтил и 2-нафтил. Термин "арил" также включает фенильные кольца, которые сопряжены со вторым неароматическим карбоциклическим кольцом или гетероарильной или гетероциклической кольцевой системой, например, такие как бензотиенил, бензопиразолил, бензопиперидинил, бензоциклогексил, однако с учетом того, что точка присоединения должна принадлежать фенильному кольцу. Предпочтительно "арил" представляет собой моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из от 6 до 10 атомов углерода, входящих в кольцевую систему.

Термин "замещенный арил" относится к арильной группе, как определено выше, имеющей один или более (предпочтительно один, два или три) заместителей, которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, нитро, -Y-R^p, -Y-арила, -Y-гетероарила, -Y-циклоалкила, -Y-гетероциклила, -Y-OR^p, -Y-NR^pR^q, -Y-C(=O)R^p, -Y-C(O)₂R^p, -Y-С(=O)NR^pR^q, -Y-C(O)₂NR^pR^q, -Y-S(O)_0-2R^p, -Y-NRS(O)₂R^q, -Y-S(O)₂NR^pR^q и/или -Y-NRC(=O)NR^pR^q, где Y или отсутствует, или означает C₁-C₄ алкиленовую группу, R представляет собой водород, низший алкил или гидрокси C₁-C₄ алкил и R^p и R^q независимо выбирают из водорода, алкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероцикло, за исключением тех случаев, когда указанный заместитель представляет собой -YS(O)_1-2R^p или -Y-NRS(O)₂R^P, тогда R^p в этих случаях не означает водород. В каждом случае каждый из R^p и/или R^q в свою очередь является необязательно замещенным одним или двумя радикалами алкил, галоген, циано, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, -SO₂(алкил), СО₂Н, СО₂(алкил), С(=O)Н и/или С(=O)алкил. Предпочтительная группа заместителей арила представляет собой такие заместители, которые выбирают из алкила, галогеналкила, галогена, гидрокси, амино, алкиламино, галогеналкокси и алкокси. В пределах этой группы особенно предпочтительными заместителями арила являются галоген, алкил и алкокси. Более конкретно, термин "замещенный арил" включает, но не ограничиваясь указанным, такие радикалы как фторфенил, дифторфенил, хлорфенил, метоксифенил.

Термин "карбоциклический" означает циклический фрагмент, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, входящих в кольцевую систему, в которой все атомы представляют собой атомы углерода, включая насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные кольцевые системы.

Термин "циклоалкил" в тексте настоящей заявки относится к насыщенным или частично ненасыщенным, моновалентным, моноциклическим карбоциклическим фрагментам, состоящим из от трех до семи атомов углерода, входящих в кольцевую систему, которые дополнительно включают такие кольцевые системы, в которых имеется углерод-углеродный мостик из одного, двух или трех мостиковых атомов углерода и/или которые содержат второе сопряженное кольцо при условии, что указанное второе сопряженное кольцо может быть неароматической карбоциклической или гетероциклической кольцевой системой, и в этом случае точка присоединения будет принадлежать неароматическому карбоциклическому циклическому фрагменту. Таким образом, термин "циклоалкил" включает такие кольцевые системы, как циклопропил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил. Дополнительно один или два атома углерода циклоалкильной группы могут необязательно содержать карбонильную кислородную группу, например один или два атома в кольцевой системе могут представлять собой фрагмент формулы . Предпочтительно "циклоалкил" представляет собой насыщенный моновалентный циклический углеводородный радикал, состоящий из от трех до семи атомов углерода, входящих в кольцевую систему, и один или два атома углерода циклоалкильной группы могут необязательно содержать карбонильную кислородную группу.

"Замещенный циклоалкил" представляет собой циклоалкильную группу, как определено выше, содержащую один, два или три заместителя, которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, нитро, -Y-R^s, -Y-циклоалкила, -Y-гетероциклила, -Y-OR^s, -Y-NR^sR^t, -Y-С(=O)R^s, -Y-C(O)₂R^s,

-Y-С(=O)HR^sR^t, -Y-C(O)₂NR^sR^t, -Y-S(O)_0-2R^s, -Y-NRS(O)₂R^s, -Y-S(O)₂NR^sR^t и/или группы -Y-NRC(=O)NR^sR^t, где Y отсутствует или представляет собой C₁-C₄ алкиленовую группу, R представляет собой водород, низший алкил или гидрокси C₁-C₄ алкил и R^s и R^t независимо выбирают из водорода, алкила, циклоалкила и гетероцикло, за исключением тех случаев, когда указанный заместитель представляет собой -YS(O)_1-2R^s или -Y-NRS(O)₂R^s, тогда R^s в этих случаях не означает водород. В каждом случае каждый из R^s и/или R^t в свою очередь является необязательно замещенным одним или двумя радикалами низший алкил, галоген, циано, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, -SO₂(алкил), СО₂Н, СО₂(алкил), С(=O)Н и/или С(=O)алкил. Предпочтительные заместители для замещенной циклоалкильной группы включают -(алкилен)_n-гидрокси, -(алкилен)_n-низший алкокси, -(алкилен)_n-S(O)₂(низший алкил) и -(алкилен)_n-СО₂(низший алкил), где n означает 0, 1, или 2.

Термин "галоген", "галогенид", в том случае, когда они относятся к заместителю, означают фтор, хлор, бром или иод (предпочтительно фтор или хлор).

Термин "галогеналкил" означает алкил, замещенный одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, например -CH₂Cl, -CF₃, -СН₂CF₃, -СН₂CCl₃ и подобные им, и дополнительно включает такие алкильные группы, как перфторалкил, в котором все алкильные атомы водорода замещены атомами фтора.

Термин "галогеналкокси" означает галогеналкильную группу, как определено выше, присоединенную через атом кислорода, например, этот термин включает -О-СН₂Cl, -О-CF₃, -О-СН₂CF₃, -О-СН₂CCl₃.

Термин "гетероалкил" в тексте настоящей заявки означает C₁-C₈ алкильный фрагмент, определенный выше, где один, два или три атома водорода заменены на заместитель, который независимо выбран из группы, состоящей из -OR^d, -NR^dR^e и S(O)_nR^d (где n означает целое число от 0 до 2), при условии, что точкой присоединения гетероалкильного фрагмента является атом углерода, где R^d и R^e выбирают из водорода, алкила, замещенного алкила (исключая арилалкил или гетероарилалкил), циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикло и замещенного гетероцикло, за исключением тех случаев, когда R^d присоединяется к S(O)_nR^d, и n означает 1 или 2, тогда R^d не означает водород. Дополнительно в том случае, когда R^d и R^e присоединены к одному и тому же атому азота, они могут вместе образовывать необязательно замещенный гетероциклил или гетероарильную кольцевую систему. Типичные примеры включают, не ограничиваясь указанным, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил.

"Гетероцикло," "гетероциклил" или "гетероциклический" относится к насыщенному или частично ненасыщенному неароматическому моноциклическому или бициклическому фрагменту, состоящему из от 3 до 10 атомов, входящих в кольцевую систему, из числа которых один или два атома, входящих в кольцевую систему, представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О или S(O)_n (где n означает целое число от 0 до 2), остальные атомы, входящие в кольцевую систему, являются атомами углерода и дополнительно один или два атома углерода могут необязательно содержать карбонильную кислородную группу, например один или два атома в кольцевой системе могут представлять собой фрагмент формулы . Таким образом, термин гетероцикло включает такие кольцевые системы как тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил. В случае бициклического фрагмента гетероцикло одно из двух колец может быть неароматическим карбоциклическим, однако точка присоединения принадлежит гетероциклической кольцевой системе.

Термин "замещенный гетероцикло" или "замещенный гетероцикл" относится к группе гетероцикло, как определено выше, которая содержит один, два или три заместителя (предпочтительно один или два заместителя), выбранных из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, нитро, -Y-R^s, -Y-циклоалкила, -Y-гетероциклила, -Y-OR^s, -Y-NR^sR^t, -Y-C(=O)R^s, -Y-C(O)₂R^s, -Y-C(=O)NR^sR^t, -Y-C(O)₂NR^sR^t, -Y-S(O)_0-2R^s, -Y-NRS(O)₂R^s, -Y-S(O)₂NR^sR^t и/или -Y-NRC(=O)NR^sR^t, где Y, R, R^s и R^t являются такими, как определено выше для замещенной циклоалкильной группы, так что R^s и R^t, в свою очередь, в каждом случае независимо являются необязательно замещенными одной или двумя дополнительными группами, как указано выше при определении замещенного циклоалкила. Предпочтительные заместители для замещенной группы гетероцикло включают -(алкилен)_n-гидрокси, -(алкилен)_n-низший алкокси, -(алкилен)_n-S(O)₂(низший алкил) и группы -(алкилен)_n-CO₂(низший алкил), где n означает 0, 1 или 2.

"Гетероарил" означает моновалентный, моноциклический ароматический фрагмент, состоящий из 5 или 6 атомов, входящих в кольцевую систему, содержащую один, два, три или четыре входящих в кольцевую систему гетероатома, каждый из которых независимо выбирают из N, О или S, а остальные атомы представляют собой атомы углерода, и этот термин также включает кольцевые системы, содержащие второе, сопряженное кольцо, состоящее из пяти или шести входящих в кольцо атомов, где второе сопряженное кольцо может быть ароматическим или неароматическим и может представлять собой карбоциклическую, гетероциклическую или гетероарильную кольцевую систему, однако при условии, что в таком случае точка присоединения будет принадлежать ароматическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом. Таким образом, термин гетероарил включает, не ограничиваясь указанным, пиридил, фурил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изооксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофурил, изобензофурил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензизооксазолил, бензотиофенил, дибензофуран и бензодиазепин-2-он-5-ил и их производные.

"Замещенный гетероарил" представляет собой гетероарильную кольцевую систему, как определено выше, содержащую один, два или три (предпочтительно один или два) заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, нитро, -Y-R^p, -Y-арила, -Y-гетероарила, -Y-циклоалкила, -Y-гетероциклила, -Y-OR^p, -Y-NR^pR^q, -Y-C(=O)R^p, -Y-C(O)₂R^p, -Y-С(=O)NR^pR^q, -Y-C(O)₂NR^pR^q, -Y-S(O)_0-2R^p, -Y-NRS(O)₂R^q, -Y-S(O)₂NR^pR^q и/или -Y-NRC(=O)NR^pR^q, где Y, R, R^p и R^q являются такими, как определено выше для замещенных арильных групп, таким образом, что R^p и R^q, в свою очередь, в каждом случае независимо необязательно являются замещенными одним или двумя дополнительными заместителями, как указано выше при определении замещенного арила. Предпочтительные заместители для замещенных гетероарильных групп включают алкил, галогеналкил, гетероциклил, галоген, нитро, циано и -(алкилен)_n-CO₂R (где n означает 0 или 1 и R представляет собой водород или алкил).

Термин "отщепляемая группа" имеет значение, обычно принятое в области синтетической органической химии, т.е. относится к атому или группе, которая может быть замещена нуклеофилом и включает галоген (например, такой как хлор, бром и иод), алкансульфонилокси, аренсульфонилокси, алкилкарбонилокси (например, ацетокси), арилкарбонилокси, мезилокси, тозилокси, трифторметансульфонилокси, арилокси (например, 2,4-динитрофенокси), метокси, N,O-диметилгидроксиламино.

“Необязательный” или “необязательно” означает, что указанное после этого термина событие или обстоятельство может, но необязательно должно происходить и что описание включает как примеры того, когда такое событие или обстоятельство происходит, так и примеры того, когда оно не происходит. Например, термин "необязательно замещенный циклоалкил" относится как к циклоалкильным группам, так и к замещенным циклоалкильным группам, как определено выше. В том случае, когда термин "необязательно замещенный" предшествует ряду различных видов кольцевых систем, указанных в одну строку или в один ряд, например, как "необязательно замещенный циклоалкил или гетероцикло" или "необязательно замещенная карбоциклическая или гетероциклическая кольцевая система" или "необязательно замещенный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероцикло", предполагается, что термин "необязательно замещенный" относится к каждой из кольцевых систем, указанных в одной строке или в одном ряду.

В том случае, когда термин "необязательно замещенный" используют в отношении конкретно обозначенной циклической группы, например, как "необязательно замещенный циклогексил" или "необязательно замещенный пиперидинил", необходимо понимать, что необязательный заместитель таких конкретно обозначенных циклических кольцевых систем может быть выбран из группы заместителей, указанных выше для группы, выраженной обобщенным термином, если конкретно обозначенная группа подпадает под этот термин. Таким образом, например, "необязательно замещенный циклогексил" может представлять собой незамещенный циклогексил или циклогексильную группу, содержащую один, два или три заместителя, выбранных из заместителей, указанных выше для замещен