Хиназолиновые соединения

Хиназолиновые соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы IId в которой М представляет собой -СН- или -N-;R^2c связан с атомом углерода 5-членного кольца и выбран из водорода и метила;R^2d связан с атомом углерода 6-членного кольца и выбран из водорода и фтора;один из R^2a и R^2b представляет собой метокси, а другой представляет собой Q¹X¹, где X¹ означает -О-, a Q¹ выбран из одной из следующих трех групп:1) Q², где Q² представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, где гетероциклическая группа имеет один заместитель, выбранный из С₂-С₅-алкенила, С₂-С₅-алкинила, С₁-С₄-алканоила, аминоС₁-С₆-алканоила, С₁-С₄-алкиламиноС₁-С₆-алканоила, ди(С₁-С₄-алкил)аминоС₁-С₆-алканоила, С₁-С₆-фторалканоила, карбамоила, С₁-С₄-алкилкарбамоила, ди(С₁-С₄-алкил)карбамоила, карбамоилС₁-С₆-алкила, С₁-С₄-алкилсульфонила и С₁-С₄-фторалкилсульфонила;2) С₁-С₅-алкилQ², где Q² имеет значения, указанные выше; и3) С₁-С₄-алкилW²C₁-С₄-алкилQ², где W² обозначает -О-, и Q² имеет значения, указанные выше;и дополнительно где любая С₁-С₅-алкильная группа в Q¹X¹-, которая связана с X¹, может нести один или несколько заместителей представляющих собой гидрокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, выбранное из:4-(7-азаиндол-5-илокси)-7-метокси-6-(3-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолина,6-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси)-4-(7-азаиндол-5-илокси)-7-метоксихиназолина,4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-7-{[(2S)-1-изобутирилпирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихиназолина,4-(7-азаиндол-5-илокси)-6-метокси-7-[3-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолина,6-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-4-[(4-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-7-метоксихиназолина,6-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метокси]-4-[(4-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-7-метоксихиназолина,7-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-4-(7-азаиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолина,4-(7-азаиндол-5-илокси)-7-[3-(4-карбамоилметил)пиперазин-1-ил)пропокси]-6-метоксихиназолина,4-(7-азаиндол-5-илокси)-6-метокси-7-[3-(4-проп-2-ин-1-илпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолина,7-[1-(N,N-диметиламиноацетил)пиперидин-4-илметокси]-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол)-5-илокси]-6-метоксихиназолина,и его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, выбранное из:6-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси)-4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-7-метоксихиназолина,7-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси)-4-(7-азаиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолина, 4-(7-азаиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолина,4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-7-метокси-6-(3-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолина,4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолина,6-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси)-4-(4-фториндол-5-илокси)-7-метоксихиназолина,7-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метокси]-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолина,7-[(2S)-1-ацетилпирролидин-2-илметокси]-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолина,7-[(2R)-1-ацетилпирролидин-2-илметокси]-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолина,7-{2-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]этокси}-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолина,4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-7-[(1-изобутирилпиперидин-4-ил)метокси]-6-метоксихиназолина,4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-7-{[(2R)-1-изобутирилпирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихиназолина,4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метокси-7-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}хиназолина,4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метокси-7-{[(2S)-1-(метилсульфонил)пирролидин-2-ил]метокси}хиназолина,4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси] -6-метокси-7-{[(2R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-2-ил]метокси}хиназолина,7-[3-(4-аллилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-(7-азаиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолина,4-[(4-фтор-2-метилиндол-5-ил)окси]-6-метокси-7-{3-[4-(2-пропинил)пиперазин-1-ил]пропокси}хиназолина,7-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-(1H-индол-5-илокси)-6-метоксихиназолина,7-[(2S)-1-карбамоилпирролидин-2-илметокси]-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолина,7-{3-[4-карбамоилпиперазин-1-ил]пропокси}-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолина,6-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)окси]-4-[(4-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-7-метоксихиназолина,4-[(4-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-7-метокси-6-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина,7-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси]-6-метокси-4-[(2-метил-1H-индол-5-ил)окси]хиназолина,7-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-[(4-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолина,7-[3-(4-карбамоилметилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолина,4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-7-{(2R)-2-гидрокси-3-[4-проп-2-ин-1-илпиперазин-1-ил]пропокси}-6-метоксихиназолина,7-{(2R)-3-[4-ацетилпиперазин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолина,и его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, которое представляет собой 7-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси)-4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолин и его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, которое представляет собой 7-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолин и его фармацевтически приемлемая соль.

6. Способ получения соединения по п.1 формулы IId или его фармацевтически приемлемой соли, включающий взаимодействие соединения формулы III где R² обозначает R^2a и R^2b как определено в п.1 и m равно 2, и L¹ представляет собой переносимую часть, с соединением формулы IV где кольцо С представляет собой бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее М как определено в п.1, R¹ обозначает R^2c и R^2d как определено в п.1, Z обозначает -О- и n равно 2;и если требуется фармацевтически приемлемая соль соединения формулы IId, то она может быть получена путем взаимодействия полученного соединения с кислотой или основанием.

7. Способ получения соединения по п.1 формулы IId или его фармацевтически приемлемой соли, включающий взаимодействие соединения формулы V где кольцо С представляет собой бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее М как определено в п.1, Z обозначает -О-, R¹ обозначает R^2c и R^2d как определено в п.1, R² обозначает R^2a и R^2b как определено в п.1, n равно 2 и X¹ обозначает -О-, a s равен 1, с соединением формулы VIb где Q¹, имеет значения, определенные в п.1, a L¹ представляет собой переносимую часть;и если требуется фармацевтически приемлемая соль соединения IId, то она может быть получена путем взаимодействия полученного соединения с кислотой или основанием.

8. Способ получения соединения по п.1 формулы IId или его фармацевтически приемлемой соли, где Q¹ представляет собой С₁-С₅-алкилQ²⁷, где Q²⁷ выбран из:11) Q², где Q² имеет значения, определенные в п.1;12) W²C₁-C₄-алкилQ², где W² и Q² имеют значения, определенные в п.1; включающий взаимодействие соединения формулы IX где L¹ представляет собой переносимую часть, s равен 1, X¹ имеет значения, определенные в п.1, кольцо С представляет собой бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее М как определено в п.1, Z обозначает -О-, R¹ обозначает R^2c и R^2d как определено в п.1, R² обозначает R^2a и R^2b как определено в п.1 и n равно 2, с соединением формулы Xb где Q²⁷ имеет указанные выше значения;и если требуется фармацевтически приемлемая соль соединения IId, то она может быть получена путем взаимодействия полученного соединения с кислотой или основанием.

9. Фармацевтическая композиция, ингибирующая ангиогенез и/или уменьшающая проницаемость сосудов, содержащая в качестве активного компонента соединение формулы IId или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 в фармацевтически эффективном количестве, в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем.

10. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для получения антиангиогенного действия и/или уменьшения проницаемости сосудов у теплокровного животного.

11. Соединение 7-бензилокси-4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолин или его соль.

12. Соединение 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин или его соль.