Азотсодержащие гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента

Азотсодержащие гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится (1) к соединениям, представленным формулой (I)

(где все символы имеют такие значения, как описано далее), их солям или их сольватам, или их пролекарствам, и (2) к лечению и/или профилактике заболеваний, опосредованных CCR5, содержащих соединения, представленные формулой (I), их соли или их сольваты, или их пролекарства, в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Хемокин известен как основной белок, имеющий эндогенные хемотаксические активирующие способности по отношению к лейкоцитам и способности к прочному связыванию гепарина. В настоящее время считается, что хемокин связан не только с контролем инфильтрации специфичных лейкоцитов во время воспалений и иммунных реакций, но также с развитием и хоумингом лимфоцитов при физиологических условиях и миграцией клеток - предшественников гемоцитов и соматических клеток.

Дифференциация, пролиферация и гибель клеток гемоцитов контролируются различными типами цитокинов. В живом организме воспаления осуществляются локально, и дифференциация, созревание и тому подобное лимфоцитов осуществляются в определенных конкретных локализациях. То есть различные необходимые клетки мигрируют в определенные конкретные сайты и аккумулируются там, вызывая ряд воспалений и иммунных реакций. Соответственно миграция клеток также представляет обязательное явление в дополнение к дифференциации, пролиферации и гибели клеток.

Миграция гемоцитов в живом организме начинается прежде всего на стадии развития посредством сдвига гематопоэза, начинающегося в области AGM, в перманентный гематопоэз в костном мозге посредством фетальной ткани печени. Кроме того, клетки-предшественники Т-клеток и дендритные клетки тимуса мигрируют из фетальной ткани печени в костный мозг, а затем, в вилочковую железу и осуществляют цитодифференциацию в окружающей среде тимуса. T-клетка, которая получает клональную селекцию, мигрирует во вторичные лимфоидные ткани и принимает участие в иммунной реакции на периферии. Клетки Лангерханса кожи, активируемые и дифференцируемые посредством захвата антигена, мигрируют в область Т-клеток местного лимфатического узла и активируют незараженную T-клетку в нем как дендритные клетки. T-клетка памяти осуществляет его хоуминг опять в лимфатическом узле посредством лимфатических и кровеносных сосудов. Также B-клетка, T-клетка в эпителии кишечника, γδ T-клетка, NKT-клетка и дендритная клетка мигрируют из костного мозга без прохождения через железу и дифференцируются, чтобы принять участие в иммунной реакции.

Хемокин принимает существенное участие в миграции таких различных клеток. Рецепторы хемокинов сильно связаны с контролем воспаления и иммунных реакций посредством механизма, с помощью которого они экспрессируются в определенные конкретные периоды в различным образом специфичных клетках, и эффекторные клетки аккумулируются в области, где продуцируются хемокины.

Синдром приобретенного иммунодефицита (называемый СПИД), который индуцируется вирусом иммунодефицита человека (далее упоминается как "ВИЧ"), представляет одно из заболеваний, для которого терапевтические методы являются наиболее желаемыми в последние годы. После завершения инфицирования ВИЧ CD4-положительной клетки, которая представляет главную клетку-мишень, ВИЧ повторяет свою пролиферацию в организме пациента и, раньше или позже, полностью разрушает T-клетку, которая несет на себе иммунологическую функцию. В течение этого процесса иммунологическая функция постепенно слабеет, вызывая лихорадку, диарею, увеличение лимфатических узлов и тому подобные различные состояния иммунодефицита, которые склонны вызывать осложнения пневмоцистной пневмонии и тому подобное, различные оппортунистические инфекции. Такие состояния представляют начальную стадию СПИД, и известно, что они вызывают и способствуют развитию саркомы Капоши и тому подобных злокачественных опухолей.

В качестве последних способов профилактики и терапевтического лечения СПИД делаются попытки, например, (1) ингибировать рост ВИЧ посредством введения ингибитора обратной транскриптазы или ингибитора протеазы и (2) предотвратить или ослабить оппортунистические инфекции посредством введения лекарственного средства, имеющего активность усиления иммунной системы.

Хелперные T-клетки, которые несут главную нагрузку в иммунной системе, в основном инфицируются ВИЧ. С 1985 года известно, что ВИЧ использует мембранный белок CD4, экспрессируемый на мембране T-клеток, при инфицировании (Cell, 52, 631 (1985)). Молекула CD4 состоит из 433 аминокислотных остатков, и его экспрессия обнаружена в макрофагах, некоторых B-лимфоцитах, клетках сосудистого эндотелия, клетках Лангерханса тканей кожи, дендритных клетках лимфоидных тканей, глиальных клетках центральной нервной системы и тому подобное в дополнение к взрослым хелперным T-клеткам. Однако поскольку доказано, что инфицирование ВИЧ не завершается только лишь посредством молекулы CD4, предложена возможность присутствия факторов, иных, чем молекула CD4, которые связаны с инфицированием клеток ВИЧ.

CCR5, который представляет рецептор RANTES, MIP-1α и MIP-1β, также используется во время инфицирования тропическим (R5) ВИЧ макрофага (Science, 272, 1955 (1996)).

Соответственно вещества, которые могут конкурировать с CCR5 за ВИЧ или которые могут связываться с вирусом ВИЧ, таким образом делая вирус неспособным связываться с CCR5, могут стать ингибиторами инфекции ВИЧ.

Таким образом, считается, что CCR5 рецепторы существенно связаны с воспалением, иммунным заболеванием или ВИЧ инфекцией. Например, считается, что они связаны с различными воспалительными заболеваниями (астмой, нефритом, нефропатией, гепатитом, артритом, ревматоидным артритом, ринитом, конъюктивитом, язвенным колитом и тому подобное), иммунологическими заболеваниями (аутоиммунными заболеваниями, отторжением органов при трансплантации, подавлением иммунитета, псориазом, рассеянным склерозом и тому подобное), инфекцией вируса иммунодефицита человека (синдромом приобретенного иммунодефицита и тому подобное), аллергическими заболеваниями (атопическим дерматитом, крапивницей, аллергическим бронхопульмонарным аспергиллезом, аллергическим эозинофильным гастроэнтеритом и тому подобное), ишемическим реперфузионным повреждением, острым респираторным дистресс-синдромом, шоком, сопровождающим бактериальную инфекцию, сахарным диабетом, или раковыми метастазами и тому подобное.

Сообщается, что аминопиперидиновые производные, представленные формулой (a)

(где R^1a представляет атом водорода или C1-12 алкил, R^2a и R^3a представляют, каждый, независимо, атом водорода или C1-12 алкил, X^a представляет атом азота или атом кислорода, A^a представляет

(где R^4a представляет атом водорода, C1-12 алкил, C3-8 циклоалкил, арил, замещенный арил, арил-C(=O)- или арил-CH(OH)-, R^5a представляет водород, C1-12 алкил, C1-4 алкокси, галоген или COR, R^6a представляет водород, C1-12 алкил или замещенный C1-4 алкил, при условии что определение каждого символа раскрыто частично) являются пригодными для использования в качестве ингибиторов рецепторов хемокинов (описание заявки на Международный патент WO02/79186).

Описывается, что производные сульфоновой кислоты, представленные формулой (b)

являются селективными антагонистами CCR1 рецепторов (описание заявки на Международный патент WO02/102787).

Кроме того, производные 1-(4-пиридил)пиперазина описываются как антагонисты CCR5 (описание патента США № 6391865).

С другой стороны, сообщается, что производные триазаспиро[5.5]ундекана, его соли с четвертичным аммонием или его N-оксиды, или его фармакологически приемлемые соли регулируют действие хемокина/рецептора хемокина и используются для профилактики и/или лечения различных воспалительных заболеваний, астмы, атопического дерматита, крапивницы, аллергических заболеваний (аллергического бронхопульмонарного аспергиллеза или аллергического эозинофильного гастроэнтерита и тому подобное), нефрита, нефропатии, гепатита, артрита, ревматоидного артрита, псориаза, ринита, конъюнктивита, ишемического реперфузионного расстройства, рассеянного склероза, язвенного колита, острого респираторного дистресс-синдрома, цитотоксического шока, диабета, аутоиммунного заболевания, при реакциях отторжения трансплантированных органов, подавлении иммунитета, раковых метастазах и синдроме приобретенного иммунодефицита (описание заявки на Международный патент WO01/40227).

Описывается, что соединения, представленные формулой (c)

(где mc и nc являются одинаковыми или различными, каждый из них является равным нулю или целому числу 1 или 2, Alk^3c представляет ковалентную связь или прямую или разветвленную C1-6 алкиленовую цепь, R^1c и R^2c являются одинаковыми или различными, представляют, каждый, атом водорода или прямую или разветвленную C1-6 алкильную группу, D^c представляет необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, E^c представляет необязательно замещенную C7-10 циклоалкильную, C7-10 циклоалкенильную или C7-10 полициклоалифатическую группу), являются модуляторами CXCR3 (описание заявки на Международный патент WO03/070242).

Описание изобретения

Соединение, которое регулирует CCR5 рецептор, используется для профилактики и лечения заболеваний, опосредованных CCR5 рецептором. По этой причине является желательным, чтобы были разработаны регуляторы защищенности CCR5, в частности антагонисты CCR5.

Чтобы найти соединение, специфически связывающее и регулирующее CCR5 рецептор, авторы настоящего изобретения осуществили интенсивные исследования и обнаружили, что поставленная задача может быть достигнута с помощью соединения, представленного формулой (I), в соответствии с настоящим изобретением.

Настоящее изобретение относится к

1. соединению, представленному формулой (I):

где R¹ представляет атом водорода или кислотную группу, которая может быть защищенной;

X и Y, каждый, независимо, представляет связь или спейсер, содержащий от 1 до 3 атомов в качестве главной цепи;

кольцо A и кольцо B, которые являются одинаковыми или различными, каждое из них представляет 3-15-членную гомоциклическую группу или гетероциклическую группу, которые могут иметь заместитель (заместители);

кольцо D представляет 3-15-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители);

R² представляет (1) атом водорода, (2) углеводородную группу, которая может иметь заместитель (заместители), (3) цианогруппу, (4) гидроксигруппу, которая может быть защищенной, (5) аминогруппу, которая может иметь заместитель (заместители), (6) оксогруппу, (7) 3-15-членную гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители), или (8) =N-OR⁶, где R⁶ представляет атом водорода или C1-4 алкил,

его соли или его сольвату, или его пролекарству,

2. соединению в соответствии с описанным выше 1, где R¹ представляет кислотную группу, которая может быть защищенной,

3. соединению в соответствии с описанным выше 2, где кислотная группа представляет карбокси- или сульфонамидную группу,

4. соединению в соответствии с описанным выше 1, где X и Y представляют, каждый, независимо, связь или двухвалентную группу, выбранную из (1)-CR⁷R⁸-, (2)-NR⁹-, (3)-CO-, (4)-O-, (5)-S-, (6)-SO-, (7)-SO₂- и (8)-C(=N-OR¹⁰)-, где R⁷ и R⁸, каждый, независимо, представляет атом водорода, C1-4 алкил, -OR¹¹ или фенил; R⁹ представляет атом водорода C1-4 алкил, или фенил; R¹⁰ и R¹¹, каждый, независимо, представляет атом водорода или C1-4 алкил,

5. соединению в соответствии с описанным выше 4, где X представляет связь, -O- или -CH₂-,

6. соединению в соответствии с описанным выше 1, где Y представляет C1-3 алкилен,

7. соединению в соответствии с описанным выше 1, где кольцо D представляет 5-10-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители),

8. соединению в соответствии с описанным выше 1, где кольцо A и кольцо B, которые являются одинаковыми или различными, представляют, каждое, 5-10-членную гомоциклическую группу или гетероциклическую группу, которые могут иметь заместитель (заместители),

9. соединению в соответствии с описанным выше 1, где кольцо A и кольцо B, которые являются одинаковыми или различными, представляют, каждое, 5- или 6-членное ароматическое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители),

10. соединению в соответствии с описанным выше 1, где R² представляет

где стрелка представляет положение связывания с кольцом D; R⁵¹, R⁵² и R⁵³, каждый, независимо, представляет (1) атом водорода, (2) углеводородную группу, которая может иметь заместитель (заместители), (3) 3-15-членную гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители), (4) C1-4 алкоксигруппу, которая может иметь заместитель (заместители), (5) феноксигруппу, которая может иметь заместитель (заместители), или (6) бензилоксигруппу, которая может иметь заместитель (заместители),

11. соединению в соответствии с описанным выше 1, которое представлено формулой (Ia):

где кольцо D^1a представляет пиперидин или пиперазин, который может иметь заместитель (заместители), и другие символы имеют такие же значения как те, которые описаны выше 1,

12. соединению в соответствии с описанным выше 1, которое выбирается из группы, состоящей из

(1) N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]-карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)-фенил]метансульфонамида,

(2) N-[4-(4-{[4-(бутил{[(6-метил-3-пиридинил)амино]-карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамида,

(3) N-[4-(4-{[4-(бутил{[(2,4-дифторфенил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил]метансульфонамида,

(4) N-[4-(4-{[4-(бутил{[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамида,

(5) 3-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]бензамида,

(6) N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(фенил)-амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}метансульфонамида,

(7) 5-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]-2-фторбензамида,

(8) 5-[({бутил[1-(4-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}-бензил)пиперидин-4-ил]амино}карбонил)амино]-2,4-дифторбензамида,

(9) N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-циано-4-фторфенил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамида, и

(10) N-[4-(4-{[4-(бутил{[(3-гидроксициклогексил)амино]-карбонил}амино)пиперидин-1-ил]метил}фенокси)фенил]-метансульфонамида, и

N-{4-[4-({4-[{[(4-фторфенил)амино]карбонил}(1,3-тиазол-4-илметил)амино]пиперидин-1-ил}метил)фенокси]фенил}-метансульфонамида,

13. регулятору CCR5, содержащему соединение в соответствии с описанным выше 1, его соль или его сольват или его пролекарство,

14. регулятору CCR5 в соответствии с описанным выше 13, который представляет антагонист CCR5,

15. регулятору CCR5 в соответствии с описанным выше 13, который представляет агент для лечения и/или профилактики заболевания, опосредованного CCR5,

16. регулятору CCR5 в соответствии с описанным выше 15, где заболевание, опосредованное CCR5, представляет инфекцию вируса иммунодефицита человека,

17. регулятору CCR5 в соответствии с описанным выше 16, где инфекция вируса иммунодефицита человека представляет синдром приобретенного иммунодефицита,

18. регулятору CCR5 в соответствии с описанным выше 15, где заболевание, опосредованное CCR5, представляет иммунологические заболевания,

19. регулятору CCR5 в соответствии с описанным выше 18, где иммунологическое заболевание представляет отторжение органов при трансплантации,

20. регулятору CCR5 в соответствии с описанным выше 15, где заболевание, опосредованное CCR5, представляет воспалительные заболевания,

21. регулятору CCR5 в соответствии с описанным выше 20, где воспалительное заболевание представляет астму,

22. агенту для профилактики и/или лечения инфекции вируса иммунодефицита человека, иммунологических заболеваний или воспалительных заболеваний, который содержит соединение, представленное формулой (I), в соответствии с описанным выше 1, его соль или его сольват или его пролекарство,

23. фармацевтической композиции, которая содержит соединение, представленное формулой (I), в соответствии с описанным выше 1, его соль или его сольват или его пролекарство,

24. лекарственному средству, которое содержит соединение, представленное формулой (I), в соответствии с описанным выше 1, его соли или его сольвату или его пролекарству, в сочетании с одним или, по меньшей мере, двумя агентами из ингибитора обратной трансферазы, ингибитора протеазы, антагониста CCR2, антагониста CCR3, антагониста CCR4, антагониста CCR5, антагониста CXCR4, ингибитора слияния, антитела против поверхностного антигена ВИЧ-1 и вакцины ВИЧ-1,

25. способу лечения или профилактики заболевания, опосредованного CCR5, у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения, представленного формулой (I):

где R¹ представляет атом водорода или кислотную группу, которая может быть защищенной;

X и Y, каждый, независимо, представляет связь или спейсер, содержащий от 1 до 3 атомов в качестве главной цепи;

кольцо A и кольцо B, которые являются одинаковыми или различными, каждое, представляют 3-15-членную гомоциклическую группу или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители);

кольцо D представляет 3-15-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители);

R² представляет (1) атом водорода, (2) углеводородную группу, которая может иметь заместитель (заместители), (3) цианогруппу, (4) гидроксигруппу, которая может быть защищенной, (5) аминогруппу, которая может иметь заместитель (заместители), (6) оксогруппу, (7) 3-15-членную гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители), или (8) =N-OR⁶, где R⁶ представляет атом водорода или C1-4 алкил,

к его соли или его сольвату или его пролекарству,

26. применению соединения, представленного формулой (I):

где R¹ представляет атом водорода или кислотную группу, которая может быть защищенной;

X и Y, каждый, независимо, представляет связь или спейсер, содержащий 1-3 атома в качестве главной цепи;

кольцо A и кольцо B, которые являются одинаковыми или различными, каждое, независимо, представляют 3-15-членную гомоциклическую группу или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители);

кольцо D представляет 3-15-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители);

R² представляет (1) атом водорода, (2) углеводородную группу, которая может иметь заместитель (заместители), (3) цианогруппу, (4) гидроксигруппу, которая может быть защищенной, (5) аминогруппу, которая может иметь заместитель (заместители), (6) оксогруппу, (7) 3-15-членную гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (заместители) или (8) =N-OR⁶, где R⁶ представляет атом водорода или C1-4 алкил,

к его соли или его сольвату или его пролекарству

для получения агента для профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного CCR5.

"Кислотная группа, которая может быть защищенной", представленная R¹, представляет "кислотную группу", которая может быть защищенной "защитной группой". Примеры "кислотной группы" включают гидрокси, алкокси, карбокси (-COOH), сульфо (-SO₃H), сульфино (-SO₂H), сульфонамидную (-SO₂NH₂ или -NR¹⁰¹SO₃H (R¹⁰¹ представляет атом водорода или углеводородную группу, которая может иметь заместитель (заместители)), фосфоно (-PO(OH)₂), фенол (-C₆H₄OH) или различные типы кислоты Бренстеда, такие как азотсодержащий кольцевой остаток, имеющий атом водорода, который может быть удален как протон. "Кислота Бренстеда" обозначает вещество, которое отдает ион водорода другому веществу. Примеры "азотсодержащего кольцевого остатка, имеющего водород, который может быть удален как протон" включают:

.

Предпочтительной "кислотной группой", является карбокси или сульфонамид. Более предпочтительным является сульфонамид.

Примеры "защитной группы" включают углеводородную группу, которая может иметь заместитель (заместители), C1-6 алкокси, аминогруппу, которая может иметь заместитель (заместители), . "Углеводородная группа" в "углеводородной группе, которая может иметь заместитель (заместители)" включает, например, C1-15 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил и тому подобное; C3-8 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное; C2-10 алкенил, такой как винил, аллил, 2-метилаллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-октенил и тому подобное; C2-10 алкинил, такой как этинил, 2-пропинил, 3-гексинил и тому подобное; C3-10 циклоалкенил, такой как циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил и тому подобное; C6-14 арил, такой как фенил, нафтил и тому подобное, C7-16 аралкил, такой как бензил, фенилэтил и тому подобное; (C3-8 циклоалкил)-(C1-4 алкил), такой как циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, 1-метил-1-циклогексилметил, циклопропилэтил и тому подобное.

"Заместители" в "углеводородной группе, которая может иметь заместитель (заместители)" включают, например, (1) нитро-, (2) гидроксигруппу, (3) оксо-, (4) тиооксо-, (5) циано-, (6) карбамоил, (7) аминокарбонил, замещенный C1-8 углеводородом и тому подобное (например, н-бутиламинокарбонил, н-циклогексилметиламинокарбонил, н-бутил-N-циклогексилметиламинокарбонил, н-циклогексиламинокарбонил, фениламинокарбонил и тому подобное), (8) карбокси, (9) C1-4 алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил и тому подобное, (10) сульфо, (11) галоген, такой как фтор, хлор, бром или йод, (12) C1-4 низшую алкокси, которая может быть замещена галогеном (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, дифторметокси или трифтор, этокси), (13) фенокси, (14) галогенфенокси, такую как o-, м- или п-хлорфенокси, или o-, м- или п-бромфенокси и тому подобное, (15) C1-4 низшую алкилтио, такую как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, трет-бутилтио и тому подобное, (16) фенилтио, (17) C1-4 низший алкилсульфинил, такой как метилсульфинил или этилсульфинил и тому подобное, (18) C1-4 низший алкилсульфонил, такой как метилсульфонил или этилсульфонил и тому подобное, (19) аминогруппу, (20) C1-6 низшую ациламиногруппу, такую как ацетиламино- или пропиониламиногруппа и тому подобное, (21) первичную или вторичную аминогруппу, замещенную углеводородной группой (например, метиламино-, этиламино-, н-пропиламино-, изопропиламино-, н-бутиламино-, диметиламино-, диэтиламино-, циклогексиламино-, 1-карбамоил-2-циклогексилэтиламино-, н-бутил-N-циклогексилметиламино- или фениламиногруппа и тому подобное), ("углеводородная группа" имеет такие же значения, как и указанная выше "углеводородная группа", и может представлять собой замещенную оксо, аминогруппы, которые могут быть замещенными необязательными заместителями (например, углеводородом), карбамоилом, галогеном или гидроксигруппой и тому подобное), (22) C1-4 низший ацил, такой как формил или ацетил и тому подобное, (23) бензоил, (24) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, такую как 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 4-тетрагидропиранил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1,2,3- или 1,2,4-триазолил, 1H или 2H-тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиромидинил, 3- или 4-пиридазинил, хинолил, изохинолил или индолил и тому подобное, которая содержит 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, наряду с атомом углерода, и необязательно имеет 1-4 заместителя, выбранных из (a) галогена, такого как бром, хлор, или фтор, (b) углеводорода, такого как метил, этил, пропил, изопропил, бензил, циклогексил, циклогексилметил или циклогексилэтил и тому подобное, необязательно замещенного оксо или гидроксигруппой и тому подобное, ("углеводородная группа" имеет такие же значения, как указанная выше "углеводородная группа"), (c) галогенфенокси, такую как о-, м- или п-хлорфенокси, или о-, м- или п-бромфенокси и тому подобное, и (d) оксо и тому подобное, (25) C1-10 галогеналкил, такой как дифторметил, трифторметил, трифторэтил или трихлорэтил и тому подобное, (26) гидроксииминогруппу, (27) алкилоксииминогруппу, такую как метилоксиимино- или этилоксииминогруппу и тому подобное, (28) алкилсульфониламиногруппу, такую как метилсульфониламино-, этилсульфониламино- или бензилсульфониламиногруппу и тому подобное, или (29) арилсульфониламиногруппу, такую как фенилсульфониламино- или п-толуолсульфониламиногруппу и тому подобное. "Углеводородная группа, которая может иметь заместитель (заместители)", может иметь 1-10 заместителей, выбранных из указанных выше (1)-(29). Если "углеводородная группа" представляет циклоалкил, циклоалкенил, арил или аралкил, она может иметь от 1 до 4 C1-4 низших алкила, таких как метил, этил, пропил, изопропил или бутил и тому подобное, в качестве заместителей. Когда количество заместителей равно двум или более, каждый из заместителей может быть одним и тем же или различным.

Заместители аминогруппы в "аминогруппе, которая может иметь заместитель (заместители)" в "защитной группе", включают описанную выше "углеводородную группу".

"C1-6 алкокси" в "защитной группе" включает, например, метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, пентилокси- или гексилоксигруппу и тому подобное.

Предпочтительной "защитной группой" в R¹ является углеводородная группа, которая может иметь заместитель (заместители), а более предпочтительной является C1-4 алкил и тому подобное.

"Кислотная группа, которая может быть защищенной", представленная R¹, включает, например, сложный эфир, такой как метоксикарбонил или этоксикарбонил, или амид, такой как карбамоил.

Предпочтительно R¹ является -SO₂NR¹⁰²R¹⁰³ или -NR¹⁰¹SO₂R¹⁰⁴, -COOR¹⁰⁵, -CONR¹⁰⁶R¹⁰⁷ (где R¹⁰²-R¹⁰⁷ представляет атом водорода или описанную выше защитную группу, а другие символы имеют такие же значения, как описано выше), а более предпочтительным является -SO₂NR¹⁰²R¹⁰³ или -NR¹⁰¹SO₂R¹⁰⁴.

"Спейсер, содержащий 1-3 атома в качестве главной цепи", представленный X и Y, обозначает пространство, сформированное 1-3 следующими друг за другом атомами главной цепи. В этом случае "количество атомов в качестве главной цепи" должно учитываться таким образом, чтобы количество таких атомов в качестве главной цепи становилось минимальным. "Спейсер, имеющий от 1 до 3 атомов, в качестве главной цепи" включает, например, двухвалентную группу, содержащую от 1 до 3 атомов, выбранную из -CR⁷R⁸-, -NR⁹-, -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- и -C(=N-OR¹⁰)- (где R⁷ и R⁸ представляют, каждый, независимо, атом водорода, C1-4 алкил, -OR¹¹ или фенил, R⁹ представляет атом водорода, C1-4 алкил или фенил, R¹⁰ и R¹¹ представляют, каждый, независимо, атом водорода или C1-4 алкил). В этом случае "C1-4 алкил" включает метил, этил, пропил или бутил и тому подобное. Конкретно, "спейсер, имеющий от 1 до 3 атомов, в качестве главной цепи" включает, например, -CR⁷R⁸-, -NR⁹-, -CO-, -O-, -S-, -C(=N-OR¹⁰)-, -NR⁹CO-, -CONR⁹-, -NR⁹COCR⁷R⁸- или -CONR⁹CR⁷R⁸- (где R⁷-R¹⁰ имеет такие же значения, как описано выше). Предпочтительно спейсер, в термине "спейсер, имеющий от 1 до 3 атомов, в качестве главной цепи", представленном X, представляет -CR⁷R⁸-, -NR⁹-, -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- или -C(=N-OR¹⁰)- (где R⁷ и R⁸ представляют, каждый, независимо, атом водорода, C1-4 алкил, -OR¹¹ или фенил, R⁹ представляет атом водорода, C1-4 алкил или фенил, R¹⁰ и R¹¹ представляют, каждый, независимо, атом водорода или C1-4 алкил) и тому подобное.

Предпочтительным X является связь, -O- или -CH₂- и тому подобное.

Предпочтительным в качестве "спейсера, имеющего от 1 до 3 атомов, в качестве главной цепи", представленного Y, является "C1-3 алкилен". "C1-3 алкилен" включает метилен, этилен или пропилен и тому подобное. Более предпочтительно Y представляет метилен.

"3-15-членный гомоцикл" в "3-15-членной гомоциклической группе или гетероциклической группе, которая может иметь заместитель (заместители)", представленной кольцом A и кольцом B, включает, например, "циклический углеводород" и тому подобное. "Циклический углеводород" включает, например, "ненасыщенный циклический углеводород" или "насыщенный циклический углеводород". "Насыщенный циклический углеводород" включает, например, циклоалкан, такой как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклоундекан, циклододекан, циклотридекан, циклотетрадекан или циклопетадекан и тому подобное; пергидропентален; пергидроазулен; пергидроинден; пергидронафталин; пергидрогептален; спиро[4.4]нонан; спиро[4.5]декан; спиро[5.5]ундекан; бицикло[2.2.1]гептан; бицикло[3.1.1]гептан; бицикло[2.2.2]октан; адамантан; норадамантан и тому подобное. "Ненасыщенный циклический углеводород" включает, например, циклоалкен, такой как циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен или циклооктадиен и тому подобное; бензол; пентален; азулен; инден; индан; нафталин; дигидронафталин; тетрагидронафталин; гептален; бифенилен; as-индацен; втор-индацен; аценафтен; aцeнафтилен; флуорен; фенален; фенантрен; антрацен; бицикло[2.2.1]гепт-2-ен; бицикло[3.1.1]гепт-2-ен; бицикло[2.2.2]окт-2-ен и тому подобное.

"3-15-членный гетероцикл" в "3-15-членной гомоциклической группе или гетероциклической группе, которая может иметь заместитель (заместители)", представленной кольцом A и кольцом B, включает "3-15-членный ненасыщенный гетероцикл" или "3-15-членный насыщенный гетероцикл".

"3-15-членный ненасыщенный гетероцикл" включает, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензоксепин, бензоксазепин, бензоксадиазепин, бензотиепин, бензотиазепин, бензотиадиазепин, бензазепин, бензодиазепин, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, карбазол, бета-карболин, акридин, феназин, дибензофуран, ксантен, дибензотиофен, фенотиазин, феноксазин, феноксатиин, тиантрен, фенантридин, фенантролин, перимидин, пирролин, имидазолин, триазолин, тетразолин, пиразолин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, дигидрофуран, дигидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, дигидротиофен, дигидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, дигидрооксазол, дигидроизоксазол, дигидротиазол, дигидроизотиазол, дигидрофуразан, дигидрооксадиазол, дигидрооксазин, дигидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, дигидротиазин, дигидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, дигидроизобензофуран, дигидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, дигидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, дигидробензотиазол, дигидробензимидазол, дигидробензазепин, тетрагидробензазепин, дигидробензодиазепин, тетрагидробензодиазепин, бензодиоксепан, дигидробензоксазепин, тетрагидробензоксазепин, дигидрокарбазол, тетрагидрокарбазол, дигидроакридин, тетрагидроакридин, дигидродибензофуран, дигидродибензотиофен, тетрагидродибензофуран, тетрагидродибензотиофен, диоксаиндан, бензодиоксан, хроман, бензодитиолан, бензодитиан и тому подобное. "3-15-членный насыщенный гетероцикл" включает, например, азиридин, азетидин, азокан, пирролидин, имидазолидин, триазолидин, тетразолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, пергидроазепин, пергидродиазепин, оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пергидрооксепин, тииран, тиетан, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, пергидротиепин, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (тиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), тетрагидрофуразан, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), тетрагидрооксазин, тетрагидрооксадиазин, пергидрооксазепин, пергидрооксадиазепин, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), тетрагидротиазин, тетрагидротиадиазин, пергидротиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, пергидробензофуран, пергидроизобензофуран, пергидробензотиофен, пергидроизобензотиофен, пергидроиндазол, пергидрохинолин, пергидроизохинолин, пергидрофталазин, пергидронафтиридин, пергидрохиноксалин, пергидрохиназолин, пергидроциннолин, пергидробензоксазол, пергидробензотиазол, пергидробензимидазол, пергидрокарбазол, пергидроакридин, пергидродибензофуран, пергидродибензотиофен, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан и тому подобное.

Предпочтительной в качестве "3-15-членной гомоциклической группы или гетероциклической группы", представленной кольцом A и кольцом B, является "5-10-членная гомоциклическая группа или гетероциклическая группа". Конкретно "5-10-членная гомоциклическая группа" включает, например, C5-10 насыщенный циклический углеводород, такой как C5-10 циклоалкан (например, циклопентан, циклогексан или циклогептан), или C5-10 ненасыщенный циклический углеводород, такой как C5-10 циклоалкен (например, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен или циклооктадиен); бензол; нафталин; инден и тому подобное. "5-10-членная гетероциклическая группа" включает 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, такую как пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, пирролин, имидазолин, триазолин, тетразолин, пиразолин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, дигидроазепин, тет