Производные n-(1,5-дифенил-1н-пиразол-3-ил)сульфонамида со сродством к рецепторам cb1

Производные n-(1,5-дифенил-1н-пиразол-3-ил)сульфонамида со сродством к рецепторам cb1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Объектом настоящего изобретения являются производные N-[(1,5-дифенил-1H-пиразол-3-ил)метил]сульфонамида, их получение и их применение в терапии.

Производные дифенилпиразола, имеющие сродство к рецепторам CB₁ каннабиноидов, описаны, в частности, в патентах EP 0576357, EP 0656354 и US 5624941.

Теперь обнаружены новые производные N-[(1,5-дифенил-1H-пиразол-3-ил)метил]сульфонамида, которые обладают свойствами антагонистов каннабиноидных рецепторов CB₁.

Объектом настоящего изобретения являются соединения, отвечающие формуле (I)

в которой:

- R₁ означает (C₁-C₆)алкил;

(C₃-C₇)циклоалкил, не замещенный или замещенный один или несколько раз (C₁-C₃)алкильной группой;

(C₃-C₇)циклоалкилметил, не замещенный или замещенный один или несколько раз в карбоцикле (C₁-C₃)алкилом;

фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный заместителем, выбранным независимо из атома галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₁-C₃)алкокси, циано, трифторметильного радикала, трифторметоксильного радикала, группы S(O)_nAlk, (C₁-C₃)алкилкарбонильной группы, фенила;

бензил, незамещенный или моно- или дизамещенный заместителем, выбранным независимо из атома галогена, алкила, (C₁-C₃)алкокси; трифторметильного радикала;

тиенил, не замещенный или замещенный атомом галогена или изоксазолилом;

- R₂ означает атом водорода или (C₁-C₃)алкил;

- R₃ означает атом водорода или (C₁-C₅)алкил;

- R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ каждый означает независимо атом водорода, атом галогена, (C₁-C₇)алкил, (C₁-C₅)алкокси, трифторметильный радикал или группу S(O)_nAlk;

- n означает 0, 1 или 2;

- Alk означает (C₁-C₄)алкил.

Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Эти энантиомеры, диастереомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, являются частью изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие кислотно-аддитивные соли составляют часть изобретения.

Эти соли преимущественно получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, но и соли других кислот, пригодных для очистки или выделения соединений формулы (I), также являются частью изобретения.

Соединения формулы (I) могут также существовать в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.

Под атомом галогена понимается атом брома, хлора, фтора или йода.

Под (C₁-C₃)алкилом или соответственно (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₅)алкилом, (C₁-C₆)алкилом или (C₁-C₇)алкилом понимают линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-3 атомами углерода или соответственно с 1-4 атомами углерода, с 1-5 атомами углерода, 1-6 атомами углерода или 1-7 атомами углерода, такие как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, пентильный, изопентильный, гексильный, изогексильный, гептильный радикал.

Под (C₁-C₃)алкокси или, соответственно, (C₁-C₅)алкокси понимают линейный или разветвленный алкоксильный радикал с 1-3 атомами углерода или, соответственно, 1-5 атомами углерода, такой как метоксильный, этоксильный, пропоксильный, изопропоксильный, бутоксильный, втор-бутоксильный, трет-бутоксильный, пентоксильный, изопентоксильный радикал.

Под (C₃-C₇)циклоалкилом понимают циклическую алкильную группу с 3-7 атомами углерода, такую как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогептильная группа.

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения можно назвать предпочтительные соединения, которые определяются следующим образом:

- R₁ означает

этил, изопропил, н-бутил;

циклогексил;

циклогексилметил;

2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-бром-2-этилфенил, 3-метилфенил, 4-трет-бутилфенил, 3,5-диметилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-(трифторметил)фенил, 3-(трифторметил)фенил, 4-(трифторметил)фенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 2-(трифторметокси)фенил, 3-(трифторметокси)фенил, 2-(метилсульфонил)фенил, 3-(метилсульфонил)фенил, 3-ацетилфенил, 3-бифенил, 2-бифенил;

3-хлорбензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, 3-(трифторметил)бензил, 4-(трифторметил)бензил;

5-бром-2-тиенил; 5-изоксазол-3-ил-2-тиенил;

- и/или R₂ означает атом водорода или метил;

- и/или R₃ означает метил или этил;

- и/или R₄ означает атом водорода;

- и/или R₅ находится в положении -4- фенила и означает атом брома, хлора, фтора или метокси;

- и/или R₆ означает атом водорода;

- и/или R₇ означает атом водорода;

- и/или R₈ находится в положении -4- фенила и означает атом водорода, атом хлора, атом фтора;

- и/или R₉ находится в положении -2- фенила и означает атом хлора или фтора; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

Из последних предпочтительных соединений особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которых:

- R₁ означает

этил, изопропил, н-бутил;

циклогексил;

циклогексилметил;

2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-бром-2-этилфенил, 3-метилфенил, 4-трет-бутилфенил, 3,5-диметилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-(трифторметил)фенил, 3-(трифторметил)фенил, 4-(трифторметил)фенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 2-трифторметокси)фенил, 3-(трифторметокси)фенил, 2-(метилсульфонил)фенил, 3-(метилсульфонил)фенил, 3-ацетилфенил, 3-бифенил, 2-бифенил;

3-хлорбензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, 3-(трифторметил)бензил, 4-(трифторметил)бензил;

5-бром-2-тиенил; 5-изоксазол-3-ил-2-тиенил;

- R₂ означает атом водорода или метил;

- R₃ означает метил или этил;

- R₄ означает атом водорода;

- R₅ находится в положении -4- фенила и означает атом брома, хлора, фтора или метокси;

- R₆ означает атом водорода;

- R₇ означает атом водорода;

- R₈ находится в положении -4- фенила и означает атом водорода, атом хлора, атом фтора;

- R₉ находится в положении -2- фенила и означает атом хлора или фтора;

в состоянии основания или кислотно-аддитивной соли, а также в состоянии гидрата или сольвата.

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения можно, в частности, назвать следующие соединения:

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]бутан-1-сульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]циклогексансульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]циклогексилметансульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-хлорбензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-трет-бутилбензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-метоксибензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-(метилсульфонил)бензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-(3-хлорфенил)метансульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-[3-(трифторметил)фенил]метансульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-хлор-4-фторбензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-бутан-1-сульфонамид;

- 3-хлор-N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамид;

- 4-трет-бутил-N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-цианобензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-(метилсульфонил)бензолсульфонамид;

- 3-хлор-N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-фторбензолсульфонамид;

- 4-бром-N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-этилбензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]этансульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]пропан-2-сульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]бутан-1-сульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]циклогексансульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-циклогексилметансульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-хлорбензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-хлорбензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метилбензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-трет-бутилбензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-метоксибензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-(трифторметил)бензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-(трифторметокси)бензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид;

- 3-ацетил-N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]бифенил-3-сульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-[4-(трифторметил)фенил]метансульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-[3-(трифторметил)фенил]метансульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3,5-диметилбензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3,5-бис(трифторметил)бензолсульфонамид;

- 3-хлор-N-[[1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамид;

- N-[[1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-фторбензолсульфонамид;

- N-[[1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3-цианобензолсульфонамид;

- N-[[1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-цианобензолсульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-(2-фторфенил)метансульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-(4-фторфенил)метансульфонамид;

- 5-бром-N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]тиофен-2-сульфонамид;

- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-5-изоксазол-3-илтиофен-2-сульфонамид;

- 3-хлор-N-[[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамид;

N-[[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метилбензолсульфонамид;

в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в состоянии гидрата или сольвата.

Далее под защитной группой Pg понимается группа, которая позволяет, с одной стороны, защитить реакционноспособную функциональную группу, такую как гидрокси или аминогруппа, во время синтеза, а, с другой стороны, регенерировать реакционноспособную функциональную группу в конце синтеза в неизменном виде.

Примеры защитных групп, а также способы защиты и удаления защиты приведены в "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al., 2^nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.

Под уходящей группой в дальнейшем изложении понимается группа, которая легко может быть отщеплена от молекулы путем гетеролитического разрыва связи с уходом пары электронов. Эта группа также может быть легко замещена другой группой, например, в реакции замещения. Такими уходящими группами являются, например, галогены или активированная гидроксигруппа, такая как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат и т.д. Примеры уходящих групп, а также ссылки на их получение даны в "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3^rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.

Согласно изобретению соединения формулы (I) можно получить по способу, который отличается тем, что в присутствии основания и в растворителе соединение формулы

в которой R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ определены для соединения формулы (I), вводят в реакцию с сульфонилгалогенидом формулы

в которой R₁ определен для соединения формулы (I), а Hal означает атом галогена.

При необходимости соединение формулы (I) переводят в одну из его кислотно-аддитивных солей.

Реакция проводится в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, и при температуре, составляющей от комнатной температуры и до температуры кипения растворителя. Реакция проводится предпочтительно с применением соединения формулы (III), в которой Hal означает атом хлора.

Согласно другому варианту способа соединение формулы (I), в которой R₂ означает (C₁-C₃)алкил, можно получить реакцией соединения формулы (I), в которой

R₂=H, с галогенидом (C₁-C₃)алкила, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и при температуре, составляющей от комнатной температуры и до температуры кипения растворителя.

Полученные таким образом соединения формулы (I) могут быть в дальнейшем отделены от реакционной среды и очищены согласно классическим методам, например, путем кристаллизации или хроматографии.

Соединения формулы (II) получаются по реакции соединения формулы

в которой R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ такие, как определено для соединения формулы (I), и Y означает уходящую группу, такую как определено выше, предпочтительно атом галогена или активированную гидроксигруппу, такую, как метансульфонатная, бензолсульфонатная, п-толуолсульфонатная или трифлатная группа, с соединением формулы

в которой R₂ такой, как определено для соединения формулы (I).

Реакция проводится в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, ацетонитрил, дихлорметан, толуол или пропан-2-ол, и в присутствии или в отсутствие основания. Когда используют основание, его выбирают из органических оснований, таких как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин. Реакция проводится при температуре, составляющей от 0°C до температуры кипения растворителя.

Согласно одному варианту соединение формулы (II), в которой R₂=H, можно также получить по реакции соединения формулы (IV), в которой Y=Cl, с 1,3,5,7-тетраазатрицикло[3.3.1^3,7]деканом (или гексаметилентетрамином) с последующим гидролизом сильной кислотой, такой как соляная кислота.

Соединения формулы (III) имеются в продаже или описаны в литературе, или могут быть получены методами, которые описаны в литературе, такой как в J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008; J. Med.Chem., 1977, 20(10), 1235-1239; EP 0469984; WO 95/18105.

Например, соединения формулы (III) могут быть получены галогенированием соответствующих сульфоновых кислот или их солей, например их натриевых или калиевых солей. Реакция проводится в присутствии галогенирующего агента, такого как оксохлорид фосфора, тионилхлорид, трихлорид фосфора, трибромид фосфора или пентахлорид фосфора, без растворителя или в растворителе, таком как галогенированный углеводород или N,N-диметилформамид, и при температуре, составляющей от -10°C до 200°C.

Соединения формулы (IV) получаются из соединений формулы

в которой R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ такие, как определено для соединения формулы (I), по классическим способам, указанным ранее.

Так, например, когда в соединение формулы (IV) Y означает атом галогена, соединение формулы (VI) обрабатывают агентом галогенирования, таким как PCl₅,

PBr₃, HBr или BBr₃, в растворителе, таком как дихлорметан, и при температуре, составляющей от 0°C до комнатной температуры.

Когда в соединении формулы (IV) Y означает метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат или трифторметансульфонат, соединение формулы (VI) вводят в реакцию с сульфонилхлоридом формулы X-SО₂-Cl, в которой X означает метил, фенил, п-толил или трифторметил. Реакция проводится в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин или N,N-диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или толуол, и при температуре, составляющей от -20°C и до температуры кипения растворителя.

Соединения формулы (V) известны.

Соединения формулы (VI) получаются по реакции восстановления соединений формулы

в которой R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ таковы, как определено для соединения формулы (I), и Z означает гидрокси или (C₁-C₂)алкокси.

Реакция проводится в присутствии восстановителя, такого как боргидрид натрия или гидрид алюминия и лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и при температуре, составляющей от -20°C до комнатной температуры. Когда восстанавливают соединение формулы (VII), в которой Z=OH, кислота может быть перед этим активирована реакцией с этилхлорформиатом в присутствии триэтиламина.

Соединения формулы (VII) известны и получаются по известным методам, таким как описанные в документах EP 0656354, EP 0576357 или в WO 00/46209.

В следующих примерах описано получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими и только иллюстрируют настоящее изобретение. Номера приведенных в примерах соединений соответствуют номерам, приведенным ниже в таблице V, в которой показаны химические структуры и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению.

В синтезах и в примерах используются следующие сокращения:

эфир: диэтиловый эфир

изоэфир: диизопропиловый эфир

ДМСО: диметилсульфоксид

ДМФ: N,N-диметилформамид

ТГФ: тетрагидрофуран

ДХМ: дихлорметан

AcOEt: этилацетат

DIPEA: диизопропилэтиламин

TFA: трифторуксусная кислота

2н. солянокислый эфир: 2н. раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире

F: температура плавления

TA: комнатная температура

Eb: температура кипения

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

Силикагель H: силикагель 60 H, продаваемый Merck (Дармштадт)

Буферный раствор pH 2: раствор 16,66 г KHSО₄ и 32,32 г K₂SО₄ в 1 литре воды.

Спектры ядерного магнитного резонанса регистрируют при 200 МГц в ДМСО-d₆. При интерпретации спектров используются следующие сокращения: с: синглет, д: дублет, т: триплет, мас: массовый, м: мультиплет, шир.с: широкий синглет.

Соединения согласно изобретению анализируют по совокупности ЖХ/УФ/МС (жидкостная хроматография/УФ-детектирование/масс-спектрометрия). Измеряют молекулярный пик (MH⁺) и время удерживания (tr) в минутах.

Применяемый прибор, поставляемый Agilent, состоит из хроматографа HP 1100, оборудованного детектором на диодной матрице фирмы Agilent и квадрупольным масс-спектрометром MSD Quad.

Метод A:

Используют колонку Xterra Waters® MS C18 производства Waters, 2,1 x 30 мм, 3,5 мкм, при комнатной температуре, расход 1 мл/мин.

Элюент является следующим соединением:

- растворитель A: 0,025% трифторуксусной кислоты (TFA) в воде;

- растворитель B: 0,025% TFA в ацетонитриле.

Градиент: Процентная доля растворителя B меняется от 0 до 100% за 2 минуты с горизонтальным участком при 100% B в течение 1 минуты.

УФ-детектирование проводится в интервале от 210 нм до 400 нм, а измерение массы - в режиме химической ионизации при атмосферном давлении.

Метод B:

Используют колонку Symmetry C18 2,1x50 мм, 3,5 мкм, при 30°C, скорость 0,4 мл/минута.

Элюент является следующим соединением:

- растворитель A: 0,005% трифторуксусной кислоты (TFA) в воде при pH 3,15;

- растворитель B: 0,005% TFA в ацетонитриле.

Градиент:

Время (минуты)	%A	%B
0	100	0
10	10	90
15	10	90
16	100	0
20	100	0

УФ-детектирование проводится при λ=210 нМ и определение массы проводится в режиме положительной электроспрей-ионизации (ESI).

Метод C:

Используют колонку C18 2,1x50 мм, 3,5 мкм, при 30°C, скорость 0,4 мл/минута.

Элюент является следующим соединением:

- растворитель A: 0,005% TFA в воде при pH 3,15;

- растворитель B: 0,005% TFA в ацетонитриле.

Градиент:

Время (минуты)	%A	%B
0	100	0
20	10	90
30	10	90
35	100	0
40	100	0

УФ-детектирование проводится при λ=210 нМ, а определение массы проводится в режиме положительной электроспрей-ионизации (ESI).

Метод D:

Используют колонку Xterra MS C18 2,1x50 мм, 3,5 мкм, при 30°C, скорость 0,4 мл/минута.

Элюент является следующим соединением:

- растворитель A: ацетат аммония (AcONH₄) 10 нМ в воде при pH 7;

- растворитель B: ацетонитрил.

Градиент:

Время (минуты)	%A	%B
0	100	0
10	10	90
15	10	90
16	100	0
20	100	0

УФ-детектирование проводится при λ=220 нМ, а определение массы - в режиме положительной электроспрей-ионизации (ESI).

Метод E:

Используют колонку Xterra MS C18 2,1x50 мм, 3,5 мкм, при 30°C, скорость 0,4 мл/минута.

Элюент является следующим соединением:

- растворитель A: AcONH₄ 10 нМ в воде при pH 7;

- растворитель B: ацетонитрил.

Градиент:

Время (минуты)	%A	%B
0	100	0
20	10	90
30	10	90
35	100	0
40	100	0

СИНТЕЗ

1. Получение соединений формулы (VII).

Синтез 1.1

5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота.

(VII): R₃=-CH₃; R₄=H; R₅=4-Br; R₆=H; R₇=H; R₈=4-CL; R₉=2-Cl; Z=-OH.

A) Литиевая соль этил-[4-(4-бромфенил)-3-метил-2-оксо-4-оксидобут-3-еноата].

Раствор 43 г литиевой соли гексаметилдисилазана в 300 мл эфира охлаждают до -60°C, по каплям добавляют раствор 50 г 4-бромпропиофенона в 500 мл эфира и оставляют перемешиваться, пока температура не поднимется до -30°C. Затем добавляют 38 г диэтилоксалата и оставляют перемешиваться на 18 часов, повышая температуру до TA. Образованный осадок отжимают, промывают его эфиром и сушат в вакууме. Получено 62 г ожидаемого продукта.

B) этил-[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат].

К раствору 30 г соединения, полученного на предыдущем этапе, в 150 мл уксусной кислоты добавляют 20 г хлоргидрата 2,4-дихлорфенилгидразина и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до TA реакционную смесь вливают в смесь воды со льдом, экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO₄, растворитель частично выпаривают в вакууме и образовавшийся кристаллизованный продукт отжимают. Получено 33,4 г ожидаемого продукта.

C) 5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота.

К раствору 26 г соединения, полученного на предшествующем этапе, в 50 мл EtOH добавляют 6,5 г KOH, затем 20 мл воды и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до TA реакционную смесь вливают в смесь воды со льдом, содержащую 10 мл концентрированной HCl, образованный осадок отжимают, промывают в воде и сушат в вакууме. Получено 24 г ожидаемого продукта.

Синтез 1.2

метил-[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат].

(VII): R₃=-CH₃; R₄=H; R₅=4-Cl; R₆=H; R₇=H; R₈=4-Cl; R₉=2-Cl; Z=-OCH₃.

A) 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота.

Это соединение получают в соответствии со способом проведения синтеза, описанным в EP 0656354B.

B) метил-[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат].

К раствору 30 г соединения, полученного на предыдущем этапе, в 500 мл MeOH добавляют 3 г пара-толуолсульфоновой кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют вдвое, образовавшийся осадок отжимают, промывают его MeOH и сушат. Получено 30 г ожидаемого продукта.

Синтез 1.3

5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота.

(VII): R₃=-CH₂CH₃; R₄=H; R₅=4-Br; R₆=H; R₇=H; R₈=4-Cl; R₉=2-Cl; Z=-OH.

Это соединение получают в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в WO 00/46209.

Следуя порядку проведения синтеза, описанному выше в синтезе 1, получают соединения формулы (VII), приведенные ниже в таблице I.

Получение	R3	R5	R8	R9	Z
1.1	-CH3	Br	Cl	Cl	-OH
1.2	-CH3	Cl	Cl	Cl	-OCH3
1.3	-CH2CH3	Br	Cl	Cl	-OH
1.4	-CH3	Cl	H	Cl	-OCH2CH3
1.5	-CH3	F	H	Cl	-OCH2CH3
1.6	-CH3	-OCH3	H	Cl	-OCH2CH3
1.7	-CH3	-OCH3	H	F	-OCH2CH3
1.8	-CH3	-OCH3	Cl	Cl	-OCH2CH3
1.9	-CH3	-OCH3	F	F	-OCH2CH3

2. Получение соединений формулы (VI).

Синтез 2.1

[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метанол.

(VI):R₃=-CH₃; R₄=H; R₅=4-Br; R₆=H; R₇=H; R₈=4-Cl; R₉=2-Cl.

Смесь 24 г соединения, полученного в синтезе 1.1, в 200 мл ТГФ охлаждают до -10°C, добавляют 7,8 мл триэтиламина, затем по каплям добавляют 5,38 мл этилхлорформиата и оставляют перемешиваться 15 минут при -10°C. Затем при температуре ниже -10°C добавляют за один раз 6,3 г боргидрида натрия, затем по каплям добавляют 100 мл MeOH и оставляют перемешиваться на 30 минут при 0°C. Реакционную смесь гидролизуют путем добавления 100 мл 10%-ной HCl, концентрируют в вакууме, осадок вводят в воду, экстрагируют AcOEt, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO₄ и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/AcOEt (75/25; об./об.). Получено 22 г ожидаемого продукта.

Синтез 2.2

[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метанол.

(VI): R₃=-CH₃; R₄=H; R₅=4-Cl; R₆=H; R₇=H; R₈=4-Cl; R₉=2-Cl.

Охлаждают до -5°C раствор 30 г соединения, полученного в синтезе 1.2, в 500 мл ТГФ, малыми порциями добавляют, поддерживая температуру в интервале от -5°C до 0°C, 4,6 г гидрида алюминия и лития и оставляют перемешиваться 1 час при TA. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, гидролизуют путем добавления 20 мл 1N NaOH, неорганическую фазу отфильтровывают, промывают ТГФ и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над Na₂SО₄ и растворитель частично выпаривают в вакууме. Образовавшийся осадок отжимают, промывают его эфиром и сушат. Получено 25 г ожидаемого продукта.

Синтез 2.3

[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метанол.

(VI): R₃=-CH₂CH₃; R₄=H; R₅=4-Br; R₆=H; R₇=H; R₈=4-Cl; R₉=2-Cl.

Охлаждают до -10°C смесь 24,6 г соединения, полученного в синтезе 1.3, в 200 мл ТГФ, добавляют 7,8 мл триэтиламина, затем по каплям добавляют 5,38 мл хлорформиата этила и оставляют перемешиваться на 15 минут при -10°C. Затем при температуре ниже -10°C добавляют за один раз 6,3 г боргидрида натрия, затем по каплям добавляют 100 мл MeOH. Реакционную смесь гидролизуют при 0°C путем добавления 100 мл 10%-ной HCl, затем концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют AcOEt, органическую фазу два раза промывают 50 мл насыщенного раствора NaCl, сушат над Na₂SO₄ и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/AcOEt (60/40; об./об.). Получено 20 г ожидаемого продукта.

Следуя порядку проведения синтеза, описанному выше в синтезах 2, получают соединения формулы (VI), приведенные ниже в таблице II.

Таблица II
Синтез	R3	R5	R8	R9
2.1	-CH3	Br	Cl	Cl
2.2	-CH3	Cl	Cl	Cl
2.3	-CH2CH3	Br	Cl	Cl
2.4	-CH3	Cl	H	Cl
2.5	-CH3	F	H	Cl
2.6	-CH3	-OCH3	H	Cl
2.7	-CH3	-OCH3	H	F
2.8	-CH3	-OCH3	Cl	Cl
2.9	-CH3	-OCH3	F	F

3. Получение соединений формулы (IV)

Синтез 3.1

5-(4-бромфенил)-3-(хлорметил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол.

(IV): R₃=-CH₃; R₄=H; R₅=4-Br; R₆=H; R₇=H; R₈=4-Cl; R₉=2-Cl; Y=Cl.

Раствор 20 г соединения, полученного в синтезе 2.1, в 250 мл ДХМ охлаждают до 0°C в атмосфере азота, малыми порциями при температуре ниже 5°C добавляют 10,6 г пентахлорида фосфора и оставляют перемешиваться на 2 часа, повышая температуру до TA. Реакционную смесь вливают в 150 мл смеси воды со льдом и оставляют перемешиваться на 10 минут. Экстрагируют ДХМ, органическую фазу промывают 5%-ным раствором NaHCO₃, насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO₄ и растворитель выпаривают в вакууме. Получено 24 г ожидаемого продукта.

Синтез 3.2

3-(хлорметил)-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол.

(IV): R₃=-CH₃; R₄=H; R₅=4-Cl; R₆=H; R₇=H; R₈=4-Cl; R₉=2-Cl; Y=Cl.

Раствор 25 г соединения, полученного в синтезе 2.2, в 250 мл ДХМ охлаждают до 0°C в атмосфере азота, малыми порциями при температуре, составляющей от 0°C до 5°C, добавляют 14,8 г пентахлорида фосфора и оставляют перемешиваться на 3 часа, повышая температуру до TA. Реакционную смесь вливают в 200 мл воды и оставляют перемешиваться на 10 минут. После отстаивания органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO₃, насыщенным раствором NaCl, сушат над Na₂SО₄ и растворитель выпаривают в вакууме. Получено 25 г ожидаемого продукта в виде пены.

Синтез 3.3

5-(4-бромфенил)-3-(хлорметил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол.

(IV): R₃=-CH₂CH₃; R₄=H; R₅=4-Br; R₆=H; R₇=H; R₈=4-Cl; R₉=2-Cl; Y=Cl.

Это соединение получают в соответствии с порядком проведения синтеза, описанном в синтезе 3.2, исходя из 9 г соединения, полученного в синтезе 2.3, в 200 мл ДХМ и 4,6 г пентахлорида фосфора. Получено 9,4 г ожидаемого продукта.

Следуя порядкам проведения синтеза, описанным выше в синтезах 3, получают соединения формулы (IV), приведенные ниже в таблице III.

Таблица III
Синтез	R3	RS	R8	R9	Y
3.1	-CH3	Br	Cl	Cl	Cl
3.2	-CH3	Cl	Cl	Cl	Cl
3.3	-CH2CH3	Br	Cl	Cl	Cl
3.4	-CH3	Cl	H	Cl	Cl
3.5	-CH3	F	H	Cl	Cl
3.6	-CH3	-OCH3	H	Cl	Cl
3.7	-CH3	-OCH3	H	F	Cl
3.8	-CH3	-OCH3	Cl	Cl	Cl
3.9	-CH3	-OCH3	F	F	Cl

4. Получение соединений формулы (II)

Синтез 4.1

Хлоргидрат [[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]амина.

(II), HCl: R₂=H; R₃=-CH₃; R₄=H; R₅=4-Br; R₆=H; R₇=H; R₈=4-Cl; R₉=2-Cl.

К раствору 20 г соединения, полученного в синтезе 3.1, в 200 мл хлороформа добавляют 7 г гексаметилентетрамина и оставляют перемешиваться на 5 дней при TA. Затем добавляют 50 мл эфира, отжимают образовавшийся осадок и сушат его. Осадок вводят в 50 мл EtOH, добавляют 15 мл концентрированной HCl и нагревают до 50°C в течение 5 часов. Отфильтровывают белую нерастворимую фракцию и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток вводят в эфир, органическую фазу промывают 50 мл 5N NaOH, сушат над Na₂SO₄ и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток вводят в 2N раствор солянокислого эфира, образованный осадок отжимают, промывают его эфиром и сушат. Получено 14,37 г ожидаемого продукта.

Синтез 4.2

Хлоргидрат [[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]амина.

(II), HCl: R₂=H; R₃=-CH₃; R₄=H; R₅=4-Cl; R₆=H; R₇=H; R₈=4-Cl; R₉=2-Cl.

Это соединение получают в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в синтезе 4.1, исходя из 25 г соединения, полученного в синтезе 3.2, в 150 мл хлороформа, 9 г гексаметилентетрамина, 100 мл эфира, 250 мл EtOH и 30 мл концентрированной HCl. Получено 24 г ожидаемого продукта.

Синтез 4.3

Хлоргидрат [[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]амина.

(II), HCl: R₂=H; R₃=-CH₂CH₃; R₄=H; R₅=4-Br; R₆=H; R₇=H; R₈=4-Cl; R₉=2-Cl.

К раствору 9 г соединения, полученного в синтезе 3.3, в 100 мл хлороформа добавляют 2,9 г гексаметилентетрамина и оставляют перемешиваться на 10 дней при TA. Затем добавляют 50 мл эфира, оставляют перемешиваться на 10 минут, реакционную смесь вдвое концентрируют в вакууме, добавляют 50 мл эфира и образованный осадок отжимают. Осадок вводят в 50 мл EtOH, добавляют 15 мл концентрированной HCl и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Отфильтровывают нерастворимую белую фракцию и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают 20 мл 1N NaOH, насыщенным раствором NaCl, сушат над Na₂SO₄ и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток вводят в 2N раствор солянокислого эфира и образованный осадок отжимают. Получено 8,5 г ожидаемого продукта.

Следуя порядкам проведения синтеза, описанным выше в синтезах 4, получают соединения формулы (II), приведенные ниже в таблице IV.

Таблица IV
Синтез	R2	R3	R5	R8	R9
4.1	H	-CH3	Br	Cl	Cl
4.2	H	-CH3	Cl	Cl	Cl
4.3	H	-CH2CH3	Br	Cl	Cl
4.4	H	-CH3	Cl	H	Cl
4.5	H	-CH3	F	H	Cl
4.6	H	-CH3	-OCH3	H	Cl
4.7	H	-CH3	-OCH3	H	F
4.8	H	-CH3	-OCH3	Cl	Cl
4.9	H	-CH3	-OCH3	F	F

5. Получение соединений формулы (III)

Циклогексансульфонилхлорид.

Смесь 25 г циклогексантиола в 83 мл уксусной кислоты и 4 мл воды охлаждают до 0°С, затем барботируют в тече