Бензаннелированные соединения в качестве активаторов ppar
Патент 2367654
Авторы
- АККЕРМАНН Жан (CH)
- БИНДЖЕЛИ Альфред (CH)
- ГРЕТЕР Уве (DE)
- ИРТ Жорж (FR)
- КУН Бернд (CH)
- МЕЙЕР Маркус (DE)
- МОР Петер (CH)
- МЭРКИ Ханс-Петер (CH)
- РАЙТ Маттью Блейк (CH)
- ЭБИ Иоганнес (CH)
Правообладатели
Классы МПК
- A61K31/345 - нитрофураны (нитрофурантоин A61K 31/4178)
- A61K31/4418 - содержащие карбоциклическое кольцо, непосредственно присоединенное к гетероциклическому кольцу, например ципрогептадин
- A61K31/505 - пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм
- C07D213/30 - атомы кислорода
- C07D213/38 - только с водородом или углеводородными радикалами, связанными с замещающим атомом азота
- C07D239/26 - только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
Бензаннелированные соединения в качестве активаторов ppar
Иллюстрации
Изобретение относится к соединениям формулы I
и его фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, в которой Х1 обозначает О или CH2; R1 обозначает водород; R2 обозначает водород или С1-С7-алкил, или, если X1 обозначает СН2, R2 обозначает водород, С1-С7-алкил или С1-С7-алкоксигруппу; R3 обозначает водород или С1-С7-алкил; R4 и R5 или R5 и R6 связаны друг с другом, образуя кольцо совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, и R4 и R5 или R5 и R6 совместно обозначают -СН=СН-СН=СН- или -(СН2)р-, где р равно 4; и R4 и R6 включены в кольцевую структуру, определенную выше, или независимо друг от друга обозначают водород; R7 и R8 обозначают водород; и при этом один из R6 и R7 обозначает
где X2 обозначает О или NR9; R9 обозначает С1-С7-алкил; один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают N, а другие обозначают C-R12; R10 обозначает водород, С1-С7-алкил; R11 обозначает водород, С1-С7-алкил;
R12 независимо друг от друга в каждом случае выбраны из группы, включающей водород, С1-С7-алкил, С3-С7-циклоалкил; R13 обозначает фенил, замещенный CF3; и n равно 0 или 1. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, обладающие агонистической активностью в отношении PPARδ и/или PPARα. 2 н. и 18 з.п. ф-лы.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединения формулы и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, в которойX1 обозначает О или СН2;R1 обозначает водород;R2 обозначает водород или С1-С7-алкил,или, если X1 обозначает СН2, R2 обозначает водород, С1-С7-алкил или C1-С7-алкоксигруппу;R3 обозначает водород или С1-С7-алкил;R4 и R5 или R5 и R6 связаны друг с другом, образуя кольцо совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, и R4 и R5 или R5 и R6 совместно обозначают -СН=СН-СН=СН- или -(СН2)р-, где р равно 4; и R4 и R6 включены в кольцевую структуру, определенную выше, или независимо друг от друга обозначают водород;R7 и R8 обозначают водород;и при этом один из R6 и R7 обозначает где X2 обозначает О или NR9;R9 обозначает С1-С7-алкил;один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают N, а другие обозначают C-R12;R10 обозначает водород, С1-С7-алкил;R11 обозначает водород, С1-С7-алкил;R12 независимо друг от друга в каждом случае выбраны из группы, включающей водород, С1-С7-алкил, С3-С7-циклоалкил;R13 обозначает фенил, замещенный CF3; иn равно 0 или 1;при условии, что исключены соединения формулы I, в которойХ1 обозначает О, R2 и R3 обозначают водород,R6 обозначает X2 обозначает О, и R10 и R11 обозначают водород.
2. Соединения формулы I по п.1, в которой X2 обозначает -NR9, a R9 обозначает С1-С7-алкил.
3. Соединения формулы I по п.2, выбранные из группы, включающей [4-(метил-{1-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этил}-амино)-нафталин-1-илокси]-уксусную кислоту;[4-(метил-{1-[2-метил-6-(3-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-пропил}-амино)-нафталин-1-илокси]-уксусную кислоту и[4-(метил-{1-[2-метил-6-(3-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-бутил}-амино)-нафталин-1-илокси]-уксусную кислоту.
4. Соединение формулы I по п.2, которое представляет собой2-метил-2-(4-{метил-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)-пропионовую кислоту.
5. Соединения формулы I по п.1, в которой X1 обозначает CH2.
6. Соединения формулы I по п.5, выбранные из группы, включающей2-метокси-3-(4-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этокси}-нафталин-2-ил)-пропионовую кислоту;3-{4-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-илметокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}-пропионовую кислоту и3-{4-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-илметокси]-нафталин-1-ил}-пропионовую кислоту.
7. Соединения формулы I по п.5, выбранные из группы, включающей 3-(4-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-пропионовую кислоту,3-(4-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этокси}-нафталин-1-ил)-пропионовую кислоту,3-{4-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-5-илметокси]-нафталин-1-ил}-пропионовую кислоту,3-{4-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-5-илметокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}-пропионовую кислоту и3-{4-[5-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-2-илметокси]-нафталин-1-ил}-пропионовую кислоту.
8. Соединения формулы I по п.1, в которой R10 обозначает С1-С7-алкил.
9. Соединение формулы I по п.8, которое представляет собой (4-{1-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этокси}-нафталин-1-илокси)-уксусную кислоту.
10. Соединения формулы I по п.1, в которой R2 обозначает С1-С7-алкил.
11. Соединения формулы I по п.10, в которой R3 обозначает С1-С7-алкил.
12. Соединения формулы I по п.1, в которой Х1 обозначает О, а R2 и R3 обозначают С1-С7-алкил.
13. Соединения формулы I по п.12, выбранные из группы, включающей2-метил-2-(3-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этокси}-нафталин-1-илокси)-пропионовую кислоту,2-метил-2-{3-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-илметокси]-нафталин-1-илокси}-пропионовую кислоту,2-(3-{2-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-5-ил]-этокси}-нафталин-1-илокси)-2-метилпропионовую кислоту,2-{4-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-5-илметокси]-нафталин-2-илокси}-2-метилпропионовую кислоту,2-(4-{2-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-5-ил]-этокси}-нафталин-2-илокси)-2-метилпропионовую кислоту,2-метил-2-(4-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этокси}-нафталин-2-илокси)-пропионовую кислоту и2-метил-2-{4-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-илметокси]-нафталин-2-илокси}-пропионовую кислоту.
14. Соединения по п.1 формулы в которой R4 и R5 образуют кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и R4 и R5 совместно обозначают -СН=СН-СН=СН- или -(CH2)p-, где р равно 4; иX1, X2, Y1-Y4, R1, R2, R3, R7, R8, R10, R11, R13 и n являются такими, как определено в п.1;при условии, что исключены соединения формулы I-A, в которой X1 обозначает О,R2 и R3 обозначают водород, X2 обозначает О, а R10 и R11 обозначают водород.
15. Соединения по п.1 формулы в которой R4 и R5 образуют кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и R4 и R5 совместно обозначают -СН=СН-СН=СН- или -(СН2)р-, где р равно 4; иХ1, X2, Y1-Y4, R1, R2, R3, R6, R8, R10, R11, R13 и n являются такими, как определено в п.1.
16. Соединения по п.1 формулы в которойR5 и R6 образуют кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и R5 и R6 совместно обозначают -СН=СН-СН=СН- или -(CH2)p-, где р равно 4; иX1, X2, Y1-Y4, R1, R2, R3, R4, R8, R10, R11, R13 и n являются такими, как определено в п.1.
17. Соединения по п.1, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ, которые являются агонистами PPARδ и/или PPARα.
18. Соединения по п.1, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или предупреждения заболеваний, которые модулируются агонистами PPARδ и/или PPARα.
19. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении PPARδ и/или PPARα, включающая соединение по любому из пп.1-16 в качестве активного ингредиента, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, предназначенная для получения лекарственных средств, обладающих агонистической активностью в отношении PPARδ и/или PPARα.