Производные 5- или 6-замещенных бензимидазолов в качестве ингибиторов репликации респираторного синцитиального вируса

Производные 5- или 6-замещенных бензимидазолов в качестве ингибиторов репликации респираторного синцитиального вируса

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным 5- или 6-замещенных бензимидазолов, обладающим противовирусной активностью, в частности, обладающим ингибиторной активностью в отношении репликации респираторного синцитиального вируса (RSV). Оно относится также к способу их получения и к содержащим их композициям.

Человеческий RSV или респираторный синцитиальный вирус представляет собой крупный РНК вирус, член семейства Paramyxoviridae, подсемейства pneumoviridae наряду с коровьим RSV вирусом. Человеческий RSV ответственен за ряд заболеваний дыхательных путей у людей всех возрастов во всем мире. Он является основной причиной заболеваний нижних дыхательных путей у младенцев и детей. Более половины младенцев заражаются RSV в свой первый год жизни и почти все в свои первые два года жизни. Инфицирование маленьких детей может вызвать повреждение легких, которое сохраняется годами и может привести к хроническим заболеваниям легких в дальнейшей жизни (хронические хрипы, астма). Старшие дети и взрослые часто заболевают обычной простудой после RSV инфекции. В пожилом возрасте такая предрасположенность снова повышается, и RSV влечет за собой ряд вспышек пневмонии, которые в старческом возрасте приводят к значительной смертности.

Инфицирование вирусом данной подгруппы не защищает от последующего инфицирования RSV изолятом из той же самой подгруппы в следующем зимнем сезоне. Таким образом, повторное инфицирование RSV является обычным, несмотря на то, что существует всего два подтипа, A и B.

В настоящее время только три лекарственных средства рекомендованы к применению против RSV инфекции. Первым является рибофлавин, аналог нуклеозида, обеспечивающий аэрозольное лечение при тяжелой RSV инфекции для госпитализированных детей. Аэрозольный способ введения, токсичность (риск тератогенности), стоимость и значительные колебания эффективности ограничивают его применение. Два других лекарственных средства, RespiGam® и palivizumab, иммуностимуляторы поликлональных и моноклональных антител, предназначены для превентивного использования.

Другие попытки создания безопасной и эффективной RSV вакцины до сих пор терпели неудачу. Инактивированные вакцины не могут защитить от заболевания и на практике в некоторых случаях лишь усиливают заболевание при последующем инфицировании. С ограниченным успехом использовались ослабленные вакцины. Очевидно, что существует необходимость в эффективном, не токсичном и простом в применении лекарстве против репликации RSV.

Ранее бензимидазолы и имидазопиридины в качестве ингибиторов репликации RSV были раскрыты в WO 01/00611, WO 01/00612 и WO 01/00615.

Несколько серий бензимидазолильных и имидазопиридинильных пиперидинов были раскрыты в патентах, патентных заявках и публикациях Janssen Pharmaceutica N.V. как соединения, обладающие антигистаминовыми свойствами. См., например, EP-A-5318, EP-A-99139, EP-A-145037, WO-92/01687, Janssens F. et al. в Journal of Medicinal Chemistry, Am. Chem. Soc, Vol. 28, no. 12, pp. 1934-1943 (1985).

Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации RSV, которые можно представить формулой (I):

к их пролекарственным формам, N-оксидам, солям присоединения, четвертичным аминам, комплексам металлов и стереохимически изомерным формам, где

Q представляет Ar², R^6a, пирролидинил, замещенный R⁶, пиперидинил, замещенный R⁶, или гомопиперидинил, замещенный R⁶;

G представляет простую связь или C_1-10алкандиил, необязательно замещенный одним или более заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С_1-6алкилокси, Ar¹С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, Ar¹С_1-6алкилтио, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, С_1-6алкилокси(-CH₂-CH₂-O)_n- и Ar¹С_1-6алкилокси(-CH₂-CH₂-O)_n-;

R¹ представляет Ar¹ или моноциклический или бициклический гетероцикл, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензтиазолила, пиридопиридила, нафтиридинила, 1Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, имидазо[1,2-a]пиридинила, 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-b]пиридила или радикала формулы

где каждый из указанных моноциклических или бициклических гетероциклов может быть необязательно замещен 1 или, там где это возможно, более, например 2, 3, 4 или 5 заместителями, индивидуально выбранными из группы заместителей, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, карбоксила, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, Ar¹, Ar¹С_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкилокси, гидроксиС_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбониламино, С_1-6алкил-SO₂-NR^4a-, Ar¹-SO₂-NR^4а-, С_1-6алкилоксикарбонила, -C(=О)-NR^4аR^4b, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, галоген(-CH₂-CH₂-O)_n-, С_1-6алкилокси(-CH₂-CH₂-O)_n-, Ar¹С_1-6алкилокси(-CH₂-CH₂-O)_n- и моно- и ди(С_1-6алкил)амино(-CH₂-CH₂-O)_n;

один из R^2a и R^2b представляет цианоС_1-6алкил, цианоC_2-6алкенил, Ar³С_1-6алкил, Ar³(OH)С_1-6алкил, Het-С_1-6алкил, N(R^8aR^8b)С_1-6алкил, Ar³C_2-6алкенил, Het-C_2-6алкенил, Ar³аминоС_1-6алкил, Het-аминоС_1-6алкил, Het-С_1-6алкиламиноС_1-6алкил, Ar³тиоС_1-6алкил, Het-тиоС_1-6алкил, Ar³сульфонилС_1-6алкил, Het-сульфонилС_1-6алкил, Ar³аминокарбонил, Het-аминокарбонил, Ar³(CH₂)_nаминокарбонил, Het-(CH₂)_nаминокарбонил, Ar³карбониламино, Het-карбониламино, Ar³(CH₂)_nкарбониламино, Het-(CH₂)_nкарбониламино или Ar³(CH₂)_nамино; и

другой из R^2а и R^2b представляет водород;

в том случае, если R^2a представляет водород, тогда R³ представляет водород;

в том случае, если R^2b представляет водород, тогда R³ представляет водород или С_1-6алкил;

R^4a и R^4b могут быть одинаковы или могут отличаться друг от друга, и каждый независимо представляет водород или С_1-6алкил; или

R^4a и R^4b, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -(CH₂)_s где s представляет 4 или 5;

R⁵ представляет водород или С_1-6алкил;

R⁶ представляет водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из трифторметила, NR^7аR^7b, C_3-7циклоалкила, Ar², гидрокси, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, Ar^2-окси-, Ar²-тио-, Ar²(CH₂)_nокси, Ar²(CH₂)_nтио, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С_1-4алкилкарбонила, Ar²карбонила, C_1-4алкоксикарбонила, Ar²(CH₂)_nкарбонила, аминокарбонилокси, C_1-4алкилкарбонилокси, Ar²карбонилокси, Ar²(CH₂)_nкарбонилокси, C_1-4алкоксикарбонил(CH₂)_nокси, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонилокси, аминосульфонила, моно- или ди(C_1-4алкил)аминосульфонила или гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пирролидинила, пирролила, дигидропирролила, имидазолила, триазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, диоксоланила, диоксанила, пиридила и тетрагидропиридила, где каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или двумя радикалами, выбранными из оксо и С_1-6алкила;

R^6a представляет С_1-6алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из трифторметила, NR^7аR^7b, C_3-7циклоалкила, Ar², гидрокси, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, Ar²-окси-, Ar²-тио-, Ar²(CH₂)_nокси, Ar²(CH₂)_nтио, гидроксикарбонила, аминокарбонила, C_1-4алкилкарбонила, Ar²карбонила, C_1-4алкоксикарбонила, Ar²(CH₂)_nкарбонила, аминокарбонилокси, C_1-4алкилкарбонилокси, Ar²карбонилокси, Ar²(CH₂)_nкарбонилокси, C_1-4алкоксикарбонил(CH₂)_nокси, моно- или ди(C_1-4алкил)аминокарбонила, моно- или ди(C_1-4алкил)аминокарбонилокси, аминосульфонила, моно- или ди(C_1-4алкил)аминосульфонила или гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пирролидинила, пирролила, дигидропирролила, имидазолила, триазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, диоксоланила, диоксанила, пиридила и тетрагидропиридила, где каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или двумя радикалами, выбранными из оксо и С_1-6алкила;

R^7a представляет водород, С_1-6алкил, формил или С_1-6алкилкарбонил;

R^7b представляет водород, С_1-6алкил, формил или С_1-6алкилкарбонил;

R^8a представляет Ar³, С_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, С_1-6алкоксиС_1-6алкил, цианоС_1-6алкил, аминоС_1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкил, Ar³С_1-6алкил, Het-С_1-6алкил, аминокарбонил-С_1-6алкил, карбоксилС_1-6алкил;

R^8b представляет Ar³, С_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, С_1-6алкоксиС_1-6алкил, цианоС_1-6алкил, аминоС_1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкил, Ar³С_1-6алкил, Het-С_1-6алкил;

каждый n независимо представляет 1, 2, 3 или 4;

каждый m независимо представляет 1 или 2;

каждый p независимо представляет 1 или 2;

Ar¹ представляет фенил или фенил, замещенный 1 или более, например, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкила, и С_1-6алкилокси;

Ar² представляет фенил или фенил, замещенный 1 или более, например, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкилокси, аминосульфонила, аминокарбонила, гидроксикарбонила, С_1-4алкилкарбонила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила и С_1-4алкоксикарбонила;

Ar³ представляет фенил, нафталинил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или инданил, где указанный фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или инданил могут необязательно и каждый индивидуально быть замещены одним или более, например, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, меркапто, амино, циано, С_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, Ar¹, гидроксиС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминокарбонила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, Ar¹-окси, Ar¹-тио, Ar¹-амино, аминосульфонила, аминокарбонилС_1-6алкила, гидроксикарбонилС_1-6алкила, гидроксикарбонила, C_1-4алкилкарбонила, моно- или ди(C_1-4алкил)амино, моно- или ди(C_1-4алкил)аминокарбонила, моно- или ди(C_1-4алкил)аминосульфонила, моно- или ди(C_1-4алкил)аминоС_1-6алкила, С_1-4алкилкарбониламино и C_1-4алкоксикарбонила;

Het представляет гетероцикл, выбранный из тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, диоксанила, диоксоланила, пирролидинила, пирролидинонила, фуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, тетрагидрохинолинила, хинолинила, изохинолинила, бензодиоксанила, бензодиоксолила, индолинила, индолила, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен оксо, амино, Ar¹, C_1-4алкилом, аминоC_1-4алкилом, гидроксиС_1-6алкилом, Ar¹C_1-4алкилом, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкилом, моно- или ди(С_1-6алкил)амино или двумя C_1-4алкильными радикалами.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), или его пролекарственной формы, N-оксида, соли присоединения, четвертичного амина, комплекса металла и его стереохимически изомерных форм, для приготовления лекарственного средства для ингибирования репликации RSV. Или настоящее изобретение относится к способу ингибирования репликации RSV у теплокровных животных, причем указанный способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I), или его пролекарственной формы, N-оксида, соли присоединения, четвертичного амина, комплекса металла и стереохимически изомерной формы.

В следующем аспекте, настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), также как к способам получения этих соединений.

В настоящем описании и формуле изобретения термин “пролекарственная форма” означает фармакологически приемлемые производные, например, сложные эфиры и амиды, такие, которые, являясь результатом биотрансформации производного, представляют собой активное лекарственное средство, как определено для соединений формулы (I). Ссылка на Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15), в которой речь идет вообще о пролекарственных формах, включена в качестве ссылки. Пролекарственные формы характеризуются хорошей растворимостью в воде и биоусвояемостью и легко превращаются в активные ингибиторы in vivo.

Подразумевается, что термины “C_1-10алкандиил, необязательно замещенный одним или более заместителями” и “C₁-₆алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями”, например, как использовано в определении G и, соответственно, R⁶ или R^6a, включают C_1-10алкандиильные или C₁-₆алкильные радикалы, содержащие два или более заместителей, например, два, три, четыре, пять или шесть заместителей, в частности, два или три заместителя, особенно два заместителя. Верхний предел числа заместителей определяется числом атомов водорода, которые можно заменить, также как общими свойствами заместителей, например, их объемом, причем эти характеристики позволяют специалистам определять указанные верхние пределы.

Как использован в описании термин ”полигалогенC₁-₆алкил” как группа или часть группы, например, в полигалогенC_1-6алкилокси, подразумевает моно- или полигалогеном замещенный C₁-₆алкил, в частности, C₁-₆алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или более атомами галогенов, такой как метил или этил с одним или более атомами фтора, например, дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Включены также перфторC₁-₆алкильные группы, которые представляют C₁-₆алкильные группы, в которых все атомы водорода заменены атомами фтора, например, пентафторэтил. В том случае, если более чем один атом галогена присоединен к алкильной группе в определении полигалогенC₁-₄алкила, атомы галогенов могут быть одинаковы или различны.

Каждый из моноциклических или бициклических гетероциклов в определении R¹ может быть необязательно замещен 1 или, если это возможно, более заместителями, например, 2, 3, 4 или 5 заместителями. В частности, указанные гетероциклы могут быть необязательно замещены не более чем 4, не более чем 3, не более чем 2 заместителями, или 1 заместителем.

Каждый Ar¹ или Ar² может представлять незамещенный фенил или фенил, замещенный 1 или более заместителями, например, 5 или 4 заместителями, или, что предпочтительно, не более чем 3 заместителями, или не более чем 2 заместителями, или одним заместителем. Ar³ представляет фенил, нафталинил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или инданил, причем каждый из них может необязательно быть замещен одним или более заместителями, например, 5 или 4 заместителями или, что предпочтительно, не более чем 3 заместителями, или не более чем двумя заместителями или одним заместителем.

Предпочтительно, чтобы гидроксиC_1-6алкильная группа, когда она является заместителем у атома кислорода или атома азота, представляла гидроксиС_2-6алкильную группу, в которой гидроксильная группа и атомы кислорода или азота были разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода.

R⁶ или R^6а могут представлять С_1-6алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из NR^7аR^7b, гидрокси, С_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, Ar²-окси-, Ar²-тио-, Ar²(CH₂)_nокси, Ar²(CH₂)_nтио, аминокарбонилокси, C_1-4алкилкарбонилокси, Ar²карбонилокси, Ar²(CH₂)_nкарбонилокси, C_1-4алкоксикарбонил(CH₂)_nокси, моно- и ди(С_1-4алкил)аминокарбонилокси. В этом случае, С_1-6алкил предпочтительно содержит, по меньшей мере, два атома углерода (т.е. представляет С_2-6алкил) и указанные заместители не замещены у атома углерода, связанного с азотом в Q.

Термин «C_1-4алкил» как группа или часть группы, используемый в описании, определяет неразветвленные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил и т.п.; C_2-4алкил как группа, или часть группы определяет неразветвленные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, такие как этил, пропил, 1-метилэтил, бутил и т.п.; C_1-6алкил как группа, или часть группы определяет неразветвленные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, определенные для C_1-4алкила и пентила, гексил, 2-метилбутил и т.п.

Термин «C_2-6алкенил» как группа или часть группы, используемый в описании, определяет неразветвленные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие, по меньшей мере, одну двойную связь и предпочтительно содержащие одну двойную связь, и далее содержащие от 2 до 6 атомов углерода, например, этенил, пропенил, бутен-1-ил, бутен-2-ил, пентен-1-ил, пентен-2-ил, гексен-1-ил, гексен-2-ил, гексен-3-ил, 2-метилбутен-1-ил и т.п.

C_3-7циклоалкил представляет циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

C_2-5алкандиил представляет двухвалентные неразветвленные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,5-пентандиил и т.п.; C_1-4алкандиил представляет двухвалентные неразветвленные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и т.п.; C_1-6алкандиил включает C_1-4алкандиил и его высшие гомологи, содержащие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и т.п.; C_1-10алкандиил включает C_1-6алкандиил и его высшие гомологи, содержащие от 7 до 10 атомов углерода, такие как, например, 1,7-гептандиил, 1,8-октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10-декандиил и т.п.

Используемый в описании фрагмент (=O) образует карбонильный фрагмент, если присоединен к атому углерода, сульфоксидный фрагмент, если присоединен к атому серы, и сульфонильный фрагмент, если два из указанных фрагментов присоединены к атому серы. Группа (=N-OH) образует гидроксииминный фрагмент, если присоединен к атому углерода.

Термин «галоген» объединяет фтор, хлор, бром и йод.

Следует отметить, что положения радикалов на любом фрагменте молекул, использованные в указанных определениях, могут располагаться на таком фрагменте где угодно, если только он химически стабилен.

Радикалы, использованные в определениях переменных, включают все возможные изомеры, если нет других указаний. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Если любая из переменных встречается более одного раза в любой составной части, каждая определяется независимо.

Термины “соединения формулы (I)” или “соединения настоящего изобретения” или аналогичный термин, используемый в описании, подразумевают, что они включают соединения общей формулы (I), их пролекарственные формы, N-оксиды, соли присоединения, четвертичные амины, комплексы металлов и стереохимически изомерные формы. Интересной подгруппой соединений формулы (I) или любой ее подгруппы являются N-оксиды, соли и все стереоизомерные формы соединений формулы (I).

Следует учесть, что некоторые из соединений формулы (I) могут содержать один или более из центров хиральности и существовать как стереохимически изомерные формы.

Термин "стереохимически изомерные формы", как указано в описании, определяет все возможные соединения, состоящие из тех же самых атомов, связанных в той же последовательности связями, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которыми соединения формулы (I) могут обладать.

Если нет других указаний или упоминаний, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми может обладать указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений настоящего изобретения как в чистом виде, так и в смеси друг с другом включены в объем настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, как указано в описании, определены как изомеры, практически не содержащие других энантиомерных или диастереомерных форм той же самой основной молекулярной структуры указанного соединения или промежуточных соединений. В частности, термин ”стереоизомерно чистый” относится к соединениям или промежуточным соединениям, характеризующимся стереоизомерным избытком, по меньшей мере, 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) не более чем до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и никаких других изомеров), более предпочтительно, к соединениям или промежуточным соединениям, характеризующимся стереоизомерным избытком от 90% не более чем до 100%, еще более предпочтительно со стереоизомерным избытком от 94% не более чем до 100% и наиболее предпочтительно со стереоизомерным избытком от 97% не более чем до 100%. Термины “энантиомерно чистый” и “диастереомерно чистый” следует понимать аналогичным образом, но при этом рассматривать энантиомерный избыток и диастереомерный избыток, соответственно.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений настоящего изобретения можно получить, используя известные специалистам процедуры. Например, энантиомеры можно отделить друг от друга, используя селективную кристаллизацию их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Примерами служат винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфосульфоновая кислота. В другом варианте, энантиомеры можно разделить, используя хроматографические методики с хиральными стационарными фазами. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если нужно получить конкретный стереоизомер, синтезировать указанное соединение, используя стереоспецифический способ получения. Указанные способы выгодно использовать с энантиомерно чистыми исходными материалами.

Диастереомерные рацематы формулы (I) можно получить раздельно обычными способами. Выгодно использовать соответствующие физические способы разделения, такие как селективная кристаллизация и хроматография, например, колоночная хроматография.

Для некоторых соединений формулы (I), их пролекарственных форм, N-оксидов, солей, четвертичных аминов, или комплексов металлов и промежуточных соединений, использованных для их получения, экспериментально не определена их абсолютная стереохимическая конфигурация. Специалисты могут определить абсолютную конфигурацию таких соединений, используя известные специалистам методы, например, дифракцию рентгеновских лучей.

Настоящее изобретение включает также все изотопы атомов, входящих в состав рассматриваемых соединений. Изотопы включают такие атомы, у которых одинаковый атомный номер, но различные массовые числа. В качестве примера (но без ограничений) можно указать изотопы водорода, которые включают тритий и дейтерий.

Изотопы углерода включают ¹³C и ¹⁴C.

Для терапевтического использования пригодны соли соединений формулы (I), в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые представляют фармацевтически неприемлемые соли, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемых соединений. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Подразумевают, что фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и оснований, как указано в описании, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислот и оснований, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот можно получить, обрабатывая основание соответствующей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородную или бромистоводородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и т.п. кислоты; или органические кислоты, например, уксусную, пропановую, гидроксиуксусную, молочную, пировиноградную, щавелевую (т.е. этандикислоту), малоновую, янтарную (т.е. бутандикислоту), малеиновую, фумаровую, яблочную (т.е. гидроксибутандикислоту), винную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую, цикламовую, салициловую, п-аминосалициловую, памовую и т.п. кислоты.

И наоборот, указанные солевые формы можно превратить, обрабатывая соответствующим основанием, в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, можно также превратить в формы их нетоксичных солей присоединения металлов или аминов, обрабатывая соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы солей оснований включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли органических оснований, например, соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина, и соли аминокислот, например, аргинина, лизина и т.п.

Термин «соли присоединения», используемый в описании, также включает сольваты, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Термин "четвертичный амин", используемый в описании, определяет четвертичные соли аммония, которые могут образовывать соединения формулы (I), в результате реакции основного азота соединения формулы (I) и соответствующего кватернизующего агента, например, необязательно замещенного алкилгалогенида, арилгалогенида или арилалкилгалогенида, например, метилиодида или бензилиодида. Можно использовать и другие реагенты с легко отщепляемыми группами, например, алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. У четвертичного амина азот положительно заряжен. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион можно ввести, используя ионообменные смолы.

Подразумевается, что N-оксидные формы соединений настоящего изобретения включают соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида.

Следует учитывать, что соединения формулы (I) могут обладать свойствами связывания металлов, хелатирования, комплексообразования и поэтому могут существовать в виде комплексов с металлами или металлхелатов. Такие металлированные производные соединений формулы (I) должны быть включены в объем настоящего изобретения.

Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать в своей таутомерной форме. Хотя такие формы подробно не указаны в вышеприведенных формулах, они также включены в объем настоящего изобретения.

Подразумевается, что любая указанная в описании подгруппа соединений формулы (I) включает также пролекарственные формы, N-оксиды, соли присоединения, четвертичные амины, комплексы металлов и стереохимически изомерные формы этих подгрупп соединений формулы (I).

Один из вариантов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I-a):

где Q, R⁵, G, R¹ и R^2b имеют значения, указанные выше в определениях формулы (I), или для любой из подгрупп, указанных в описании соединений.

Другой вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I-b):

где Q, R⁵, G, R¹, R^2а и R³ имеют значения, указанные выше в определениях для соединений формулы (I), или значения, указанные для любых подгрупп, определенных в описании соединений.

Один из конкретных вариантов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I-a-1):

где Q, R⁵, G и R¹ имеют значения, указанные выше в определениях для соединений формулы (I), или значения, указанные для любых подгрупп, определенных в описании соединений; и

Alk представляет С_1-6алкандиил;

R^8c имеет указанные для R^8a значения и также может представлять водород;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ независимо друг от друга имеют такие же значения, что определены для заместителей у Ar³, которые указаны в определениях для соединений формулы (I) или для любых подгрупп, определенных в описании соединений.

Другой конкретный вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I-b-1):

где Q, R⁵, G, R¹ и R³ имеют значения, указанные выше в определениях для соединений формулы (I), или значения, указанные для любых подгрупп, определенных в описании соединений формулы (I); и

Alk представляет С_1-6алкандиил;

R^8c имеет указанные для R^8a значения и также может представлять водород;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ независимо друг от друга имеют такие же значения, что определены для заместителей у Ar³, которые указаны в определениях для соединений формулы (I) или для любых подгрупп, определенных в описании соединений.

Другой вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I-c):

где t, G, R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные выше в определениях для соединений формулы (I), или значения, указанные для любых подгрупп, определенных в описании соединений.

Другой вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I-d):

где t, R⁵, R⁶, G, R¹ и R^2b имеют указанные выше значения или значения, указанные для любых подгрупп, определенных в описании соединений.

Другой вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I-e):

где t, R⁵, R⁶, G, R¹, R^2а и R³ имеют указанные выше значения или значения, указанные для любых подгрупп, определенных в описании соединений.

Другие варианты включают соединения формул (I-c), (I-d) или (I-e), где t представляет 2, т.е. соединения формул

где Q, t, R⁵, G, R¹, R^2а, R^2b, R³ имеют указанные выше значения или значения, указанные для любых подгрупп, определенных в описании соединений.

Другой вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I-d-2):

где R⁵, R⁶, G и R¹ имеют указанные выше значения или значения, указанные для любых подгрупп, определенных в описании соединений; и

t представляет 1, 2 или 3; предпочтительно t представляет 2;

Alk представляет С_1-6алкандиил;

R^8c имеет указанные для R^8a значения и также может представлять водород;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ независимо друг от друга имеют такие же значения, что определены для заместителей у Ar³, которые указаны в определениях для соединений формулы (I) или для любых подгрупп, определенных в описании соединений.

Другой вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I-e):

где R⁵, R⁶, G, R¹ и R³ имеют указанные выше значения, или значения, указанные для любых подгрупп, определенных в описании соединений; и

t представляет 1, 2 или 3; предпочтительно t представляет 2;

R^8c имеет указанные для R^8a значения и также может представлять водород;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ независимо друг от друга имеют такие же значения, что определены для заместителей у Ar³, которые указаны в определениях для соединений формулы (I) или для любых подгрупп, определенных в описании соединений.

Другими предпочтительными подгруппами являются те, в которых Alk представляет этилен или метилен, более предпочтительно в которых Alk представляет метилен.

В (I-a-1), (I-b-1), (I-d-2) или (I-e-2) R^8c предпочтительно представляет водород, гидроксиС_1-6алкил, аминокарбонилС_1-6алкил.

В (I-a-1), (I-b-1), (I-d-2) или (I-e-2):

(a) R⁹, R¹⁰, R¹¹ предпочтительно и независимо друг от друга представляют водород, галоген, гидрокси, меркапто, амино, циано, С_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, Ar¹, гидроксиС_1-6алкил, CF₃, аминоС_1-6алкил, цианоС_1-6алкил, аминокарбонил, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, Ar¹-окси, Ar¹-тио, Ar¹-амино, аминосульфонил, аминокарбонилС_1-6алкил, гидроксикарбонилС_1-6алкил, гидроксикарбонил, C_1-4алкилкарбонил, С_1-4алкилкарбониламино или С_1-4алкоксикарбонил; или

(b) R⁹, R¹⁰, R¹¹ более предпочтительно и независимо друг от друга представляют водород, галоген, гидрокси, меркапто, циано, С_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, Ar¹, гидроксиС_1-6алкил, CF₃, аминоС_1-6алкил, цианоС_1-6алкил, аминокарбонил, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, Ar¹-окси, Ar¹-тио, Ar¹-амино, аминосульфонил, аминокарбонилС_1-6алкил, гидроксикарбонилС_1-6алкил, С_1-4алкилкарбонил, С_1-4алкилкарбониламино или C_1-4алкоксикарбонил; или

(c) R⁹, R¹⁰, R¹¹ более предпочтительно и независимо друг от друга представляют галоген, С_1-6алкил или гидроксиС_1-6алкил; или

(d) R⁹, R¹⁰ более предпочтительно представляют указанные в (a), (b) или (c) значения, и R¹¹ представляет водород; или

(e) R⁹, R¹⁰ более предпочтительно и независимо друг от друга представляют С_1-6алкил или гидроксиС_1-6алкил; и R¹¹ представляет водород; или

(f) R⁹, R¹⁰ еще более предпочтительно представляют С_1-6алкил и R¹¹ представляет водород; или

(g) R⁹ представляет С_1-6алкил, R¹⁰ представляет гидроксиС_1-6алкил и R¹¹ представляет водород.

Следует понимать, что подразумевают, что определенные выше подгруппы соединений формул (I-a), (I-b), и т.д., также как и любые другие определенные в описании подгруппы, вклю