Производные ариланилина в качестве агонистов 2 адренергического рецептора

Производные ариланилина в качестве агонистов 2 адренергического рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к новым агонистам β₂ адренергического рецептора. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, способам применения таких соединений для лечения заболеваний, связанных с активностью β₂ адренергического рецептора, и способам и промежуточным соединениям, применяемым для получения таких соединений.

Уровень техники

Агонисты β₂ адренергического рецептора являются эффективными лекарственными средствами для лечения легочных заболеваний, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (включая хронические бронхиты и эмфизему). Агонисты β₂ адренергического рецептора также полезны для лечения досрочных родов и потенциально применимы для лечения неврологических расстройств и сердечных заболеваний. Несмотря на успехи, которые были достигнуты с использованием для определенных агонистов β₂ адренергического рецептора, современные агенты обладают меньшей, чем желательная, продолжительностью действия, мощностью, селективностью и/или началом действия. Таким образом, существует необходимость в дополнительных агонистах β₂ адренергического рецептора, обладающих улучшенными свойствами, такими как мощность, селективность и/или начало действия.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к новым соединениям, которые обладают агонистическим действием в отношении β₂ адренергического рецептора. Было обнаружено, что среди прочих свойств соединения в соответствии с данным изобретением являются мощными и селективными агонистами β₂ адренергического рецептора. Кроме того, соединения в соответствии с данным изобретением обладают удивительной и неожиданной продолжительностью действия, что, как ожидается, позволит дозировать соединение один раз в сутки или даже реже.

Следовательно, данное изобретение относится к соединению формулы (I):

где

каждый из R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из водорода, гидрокси, амино, галогена, -CH₂OH и -NHCHO или R¹ и R², взятые вместе, выбирают из -NHC(=O)CH=CH-, -CH=CHC(=O)NH-, -NHC(=O)S- и -SC(=O)NH-;

один из R⁵ и R⁶ является -[X-C_1-6алкиленил]_n-NR¹⁰R¹¹ или C_1-6алкиленил-NR¹²R¹³

и другой из R⁵ и R⁶ выбирают из водорода, гидрокси, C_1-4алкокси и C_1-4алкила, где C_1-4алкил необязательно замещен галогеном,

где

каждый X независимо выбирают из -O-, -NH-, -S-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -NHC(=O)- и -C(=O)NH-;

каждый из R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ независимо является водородом или C_1-4алкилом; или

R¹⁰ и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или R¹⁰, вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и атомом углерода соседнего C_1-6алкиленила, или R¹² и R¹³, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или R¹², вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и атомом углерода соседнего C_1-6алкиленила, образуют гетероциклическое или гетероарильное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов в кольце, и необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где атом азота необязательно замещен -S(O)₂-C_1-4алкилом; и

n равно 1, 2 или 3; и

каждый из R⁷, R⁸ и R⁹ независимо является водородом или C_1-6алкилом;

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или стереоизомер.

В данном изобретении также представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый носитель. В данном изобретении также представлены комбинации, включающие соединение в соответствии с данным изобретением и один или несколько других фармацевтических агентов, и фармацевтические композиции, содержащие такие комбинации.

В изобретении также представлен способ лечения млекопитающего, страдающего от заболевания или состояния, связанного с активностью β₂ адренергического рецептора (например, легочного заболевания, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких, преждевременных родов, неврологического расстройства, сердечного расстройства или воспаления), включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением. В изобретении также представлен способ лечения, включающий введение терапевтически эффективного количества комбинации соединения в соответствии с данным изобретением и одного или более других терапевтических агентов.

В данном изобретении также представлен способ лечения млекопитающего, страдающего заболеванием или состоянием, связанным с активностью β₂ адренергического рецептора, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением.

Соединения в соответствии с данным изобретением также могут применяться в качестве инструментов для исследований, например, при изучении биологических систем или образцов, или при изучении активности других химических соединений. Следовательно, в одном из аспектов данное изобретение относится к способу применения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или стереоизомера в качестве инструмента для исследований биологической системы или образца или для обнаружения новых агонистов β₂ адренергического рецептора.

В отдельных и самостоятельных аспектах данное изобретение также относится к способам синтеза и промежуточным соединениям, описанным ниже, которые применяются для получения соединений в соответствии с данным изобретением.

В данном изобретении также представлено соединение в соответствии с данным изобретением, такое как описано здесь, для применения в медицинской терапии, а также применение соединения в соответствии с данным изобретением в производстве препаративной формы или лекарственного средства для лечения млекопитающего, страдающего от заболевания или состояния, связанного с активностью β₂ адренергического рецептора (например, легочного заболевания, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких, преждевременных родов, неврологического расстройства, сердечного расстройства или воспаления).

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлена порошковая рентгенограмма продукта из примера 17b.

На фиг.2 представлена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии продукта примера 17b.

На фиг.3 представлена порошковая рентгенограмма продукта из примера 17c.

На фиг.4 представлена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии продукта примера 17с.

На фиг.5 представлена порошковая рентгенограмма продукта из примера 17d.

На фиг.6 представлена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии продукта примера 17d.

Подробное описание изобретения

В данном изобретении представлены новые ариланилиновые агонисты β₂ адренергического рецептора формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, или сольваты, или стереоизомеры. Представленные ниже заместители и значения дают характерные примеры различных аспектов данного изобретения. Эти характерные значения предназначены для более детального определения таких аспектов и не исключают другие значения и не ограничивают объем данного изобретения.

В одном аспекте данного изобретения R¹ является галогеном, -CH₂OH или -NHCHO.

В другом аспекте данного изобретения R¹ является хлором, -CH₂OH или -NHCHO или R¹ является -CH₂OH или -NHCHO.

В определенном аспекте R² является водородом.

В определенном аспекте R³ является гидрокси или амино.

В определенных аспектах R⁴ является водородом или галогеном или R⁴ является водородом или хлором.

В определенном аспекте R¹ является -NHCHO, R³ является гидрокси и R² и R⁴, каждый, является водородом.

В другом определенном аспекте R¹ и R², взятые вместе, являются -NHC(=O)CH=CH- или -CH=CHC(=O)NH-, R³ является гидрокси и R⁴ является водородом.

В другом определенном аспекте R¹ является -CH₂OH, R³ является гидрокси и R² и R⁴, каждый, является водородом.

В еще одном определенном аспекте R¹ и R⁴ являются хлором, R³ является амино и R² является водородом.

В еще одном определенном аспекте R¹ и R², взятые вместе, являются -NHC(=O)S- или -SC(=O)NH-, R³ является гидрокси и R⁴ является водородом.

В определенном аспекте R⁵ или R⁶ является -[X-C_1-6алкиленил]_n-NR¹⁰R¹¹, где n, X, R¹⁰ и R¹¹ такие, как определено в формуле (I).

В другом определенном аспекте R⁵ или R⁶ является -[O-C_1-6алкиленил]_n-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ такие, как определено в формуле (I), и n равно 1 или 2.

В другом определенном аспекте R⁵ или R⁶ является -O-C_1-6алкиленил-NR¹⁰R¹¹, где каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо является водородом или C_1-4алкилом. Характерные значения R⁵ или R⁶ включают, но не ограничены ими, -O(CH₂)₂NH₂, -O(CH₂)₃N(CH₃)₂, -O(CH₂)₄NH₂ и -OCH₂C(CH₃)₂NH₂.

В другом определенном аспекте R⁵ или R⁶ является -O-C_1-6алкиленил-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинильное кольцо. Например, R⁵ или R⁶ является -O(CH₂)₂-1-пиперазинилом.

В еще одном определенном аспекте R⁵ или R⁶ является C_1-6алкиленил-NR¹²R¹³, где R¹² и R¹³ такие, как определено в формуле (I).

В еще одном определенном аспекте R⁵ или R⁶ является C_1-6алкиленил-NR¹²R¹³, где каждый из R¹² и R¹³ независимо является водородом или C_1-4алкилом. Характерные значения R⁵ или R⁶ в этом аспекте включают, но не ограничены ими, -(CH₂)₂NH₂, -(CH₂)₂N(CH₃)₂ и -CH₂C(CH₃)₂NH₂.

В других определенных аспектах R⁵ или R⁶ является C_1-4алкилом, необязательно замещенным галогеном, например, CF₃; или R⁵ или R⁶ является C_1-4алкокси, например, -OCH₃; или R⁵ или R⁶ является водородом; или R⁵ или R⁶ является гидрокси.

В определенном аспекте R⁷ является водородом.

В определенном аспекте R⁸ является водородом.

В определенном аспекте R⁹ является водородом.

В одном аспекте данное изобретение относится к соединению формулы (II):

где

R¹ является -CH₂OH или -NHCHO и R² является водородом; или R¹ и R², взятые вместе, являются -NHC(=O)CH=CH- или -CH=CHC(=O)NH-.

Один из R⁵ и R⁶ является -[O-C_1-6алкиленил]_n-NR¹⁰R¹¹ или C_1-6алкиленил-NR¹²R¹³,

и другой из R⁵ и R⁶ выбирают из водорода, гидрокси, C_1-4алкокси и C_1-4алкила, где C_1-4алкил необязательно замещен галогеном,

где

каждый из R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ независимо является водородом или C_1-4алкилом; или

R¹⁰ и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или R¹⁰, вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и атомом углерода соседнего C_1-6алкиленила, или R¹² и R¹³, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или R¹², вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и атомом углерода соседнего C_1-6алкиленила образуют гетероциклическое или гетероарильное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов в кольце, и необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где атом азота необязательно замещен -S(O)₂-C_1-4алкилом; и

n равно 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или стереоизомер.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы (II), в которых R⁵ является -[O-C_1-6алкиленил]_n-NR¹⁰R¹¹ или C_1-6алкиленил-NR¹²R¹³ и R⁶ является водородом.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениями формулы (II), в которых R⁵ является C_1-4алкокси и R⁶ является -[O-C_1-6алкиленил]_n-NR¹⁰R¹¹ или C_1-6алкиленил-NR¹²R¹³.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы (II), в которых

R⁵ выбирают из -O-C_1-6алкиленил-NR¹⁰R¹¹ и C_1-6алкиленил-NR¹²R¹³ и R⁶ является водородом; или

R⁵ является C_1-4алкокси и R⁶ является -C_1-6алкиленил-NR¹²R¹³,

где каждый из R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ независимо является водородом или C_1-4алкилом, или R¹⁰ и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинильное кольцо.

Определенная группа соединений в этом аспекте представляет собой группу, в которой R¹ и R², взятые вместе, являются -NHC(=O)CH=CH- или -CH=CHC(=O)NH-.

Другая определенная группа соединений в этом аспекте представляет собой группу, в которой R⁵ является -O-C_1-6алкиленил-NR¹⁰R¹¹ и R⁶ является водородом.

В других определенных аспектах данное изобретение относится к соединениям формулы (II), в которых переменные R¹, R², R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные в таблице I ниже.

Таблица I
Пример №	R1 и R2	R5	R6
1	-NHC(=O)CH=CH-	-OCH2C(CH3)2NH2	H
2	-NHC(=O)CH=CH-	-O(CH2)2NH2	H
3	-NHC(=O)CH=CH-	-O(CH2)3NH2	H
4	-NHC(=O)CH=CH-	-O(CH2)4NH2	H
5	-NHC(=O)CH=CH-	-O(CH2)2O(CH2)2NH2	H
6	-NHC(=O)CH=CH-	-O(CH2)2-4-морфолинил	H
7	-NHC(=O)CH=CH-	-O(CH2)2-2-пиперазинил	H
8	-NHC(=O)CH=CH-	-OCH2-1-пиридинил	H
9	-NHC(=O)CH=CH-	-OCH2C(CH3)2NH2	CF3
10	-NHC(=O)CH=CH-	-O(CH2)2-1,4-пиперазинил-SO2CH3	H
11	-NHC(=O)CH=CH-	-(CH2)2NH2	H
12	-NHC(=O)CH=CH-	-(CH2)2N(CH3)2	H
13	-NHC(=O)CH=CH-	-CH2C(CH3)2NH2	H
14	R1=-NHCHO R2=H	-OCH2C(CH3)2NH2	H
15	-NHC(=O)CH=CH-	-OCH3	-(CH2)2NH2
16	R1=-NHCHO R2=H	-OCH3	-(CH2)2NH2

Особенно предпочтительными являются следующие соединения:

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-амино-2-метилпропокси)фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он;

8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-{4-[4-(2-пиперазин-1-илэтокси)фениламино]фенил}этиламино)этил]-1H-хинолин-2-он;

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-аминоэтил)фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он;

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-диметиламиноэтил)фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он;

5-[(R)-2-(2-{4-[3-(2-аминоэтил)-4-метоксифениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он, где химическая номенклатура соответствует той, которая представлена в программе автоматического присваивания имен AutoNom, предоставляемой MDL Information Systems, GmbH (Frankfurt, Germany).

Как показано выше, соединения в соответствии с данным изобретением содержат один или несколько хиральных центров. Следовательно, данное изобретение включает рацемические смеси, чистые стереоизомеры (например, отдельные энантиомеры или диастереомеры) и насыщенные стереоизомерами смеси таких изомеров, если не указано иначе. Если показан конкретный стереоизомер, специалисту в данной области техники должно быть понятно, что незначительные количества других стереоизомеров могут присутствовать в композициях в соответствии с данным изобретением, если не указано иначе, при условии, что применение композиции в целом не ограничивается присутствием таких других изомеров.

В частности, соединения в соответствии с данным изобретением содержат хиральный центр на атоме углерода алкилена в формулах (I) и (II), к которому присоединена гидроксигруппа. Если применяется смесь стереоизомеров, предпочтительно, чтобы количество стереоизомера с (R)-ориентацией на хиральном центре, имеющем гидроксильную группу, было больше, чем количество соответствующего (S)-стереоизомера. При сравнении стереоизомеров одного и того же соединения (R)-стереоизомер считается предпочтительным перед (S) стереоизомером.

Определения

При описании соединений, композиций и способов в соответствии с данным изобретением представленные ниже термины имеют представленные ниже значения, если не указано иначе.

Термин «алкил» означает одновалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной, или их сочетание. Если не указано иначе, такие алкильные группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода. Характерные алкильные группы включают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и подобные.

Термин «алкокси» означает одновалентную группу -O-алкил, в которой алкил такой, как определен выше. Характерные алкоксигруппы включают, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и подобные.

Термин «алкенил» означает одновалентную ненасыщенную углеводородную группу, содержащую, по крайней мере, одну двойную связь углерод-углерод, предпочтительно, 1 или 2 двойные связи углерод-углерод и которая может быть линейной или разветвленной, или их сочетание. Если не указано иначе, такие алкенильные группы обычно содержат от 2 до 10 атомов углерода. Характерные алкенильные группы включают, например, винил, аллил, изопропенил, бут-2-енил, н-пент-2-енил, н-гекс-2-енил, н-гепт-2-енил, н-окт-2-енил, н-нон-2-енил, н-дец-4-енил, н-дец-2,4-диенил и подобные.

Термин «алкинил» означает одновалентную ненасыщенную углеводородную группу, содержащую, по крайней мере, одну тройную связь углерод-углерод, предпочтительно, 1 тройную связь углерод-углерод, и которая может быть линейной или разветвленной, или их сочетание. Если не указано иначе, такие алкинильные группы обычно содержат от 2 до 10 атомов углерода. Характерные алкинильные группы включают, например, этинил, пропаргил, бут-2-инил и подобные.

Термин «алкиленил» означает двухвалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной, или их сочетание. Если не указано иначе, такие алкиленильные группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода. Характерные алкиленильные группы включают, например, метилен, этилен, н-пропилен, н-бутилен, пропан-1,2-диил (1-метилэтилен), 2-метилпропан-1,2-диил(1,1-диметилэтилен) и подобные.

Термин «гетероарил» означает одновалентную ароматическую группу, имеющую одно кольцо или два сконденсированных кольца и содержащую в кольце, по крайней мере, один гетероатом (обычно от 1 до 3 гетероатомов), выбранных из азота, кислорода и серы. Если не указано иначе, такие гетероарильные группы обычно включают от 5 до 10 атомов в кольце. Характерные гетероарильные группы включают, например, пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил (или, эквивалентно, пиридинил), оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, триазинил, тиенил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолил, индолил, изохинолил и подобные, в которых место присоединения находится на любом свободном атоме углерода или азота в кольце.

Термин «гетероциклил» или «гетероциклическое кольцо» означает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную циклическую неароматическую группу, которая может быть моноциклической или полициклической (т.е. сконденсированной или мостиковой) и которая содержит, по крайней мере, один гетероатом (обычно от 1 до 3 гетероатомов), выбранных из азота, кислорода и серы. Если не указано иначе, такие гетероциклические группы обычно включают от 5 до 10 атомов в кольце. Характерные гетероциклические группы включают, например, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолидинил, морфолинил, индолин-3-ил, 2-имидазолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, хинуклидинил и подобные.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин «лечение» в данном описании означает лечение заболевания или медицинского состояния у пациента, такого как млекопитающее (особенно человек), которое включает

(a) предотвращение возникновения заболевания или медицинского состояния, т.е. профилактическое лечение пациента;

(b) уменьшение заболевания или медицинского состояния, например, исключение или регрессию заболевания или медицинского состояния у пациента;

(c) подавление заболевания или медицинского состояния, например, замедление или остановку развития заболевания или медицинского состояния у пациента; или

(d) облегчение симптомов заболевания или медицинского состояния у пациента.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество, достаточное для эффективного лечения при введении пациенту при необходимости такого лечения.

Фраза «заболевание или состояние, связанное с активностью β₂ адренергического рецептора» включает все медицинские состояния, облегчаемые путем лечения агонистом β₂ адренергического рецептора и включает все болезненные состояния и/или проявления, известные на данный момент, или которые будут обнаружены в будущем, связанные с активностью β₂ адренергического рецептора. Такие болезненные состояния включают, но не ограничены ими, легочные заболевания, такие как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (включая хронические бронхиты и эмфизему), а также неврологические заболевания и сердечные заболевания. Также известно, что активность β₂ адренергического рецептора связана с преждевременными родами (см. патент США № 5872126) и некоторыми типами воспаления (см. публикацию международной заявки на патент № WO 99/30703 и патент США № 5290815).

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, полученной из основания или кислоты, которая приемлема для введения пациенту, такому как млекопитающее. Такие соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот.

Соли получают из фармацевтически приемлемых кислот, включающих, но не ограниченных ими, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую, ксинафоевую (1-гидрокси-2-нафтоевую кислоту), 1,5-нафталиндисульфоновую, коричную и подобные. Соли, полученные из фумаровой, бромистоводородной, хлористоводородной, уксусной, серной, метансульфоновой, 1,5-нафталиндисульфоновой, ксинафоевой, щавелевой, винной и 4-метилкоричной кислот, особенно предпочтительны.

Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия, цинка и подобные. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклических аминов, природных аминов и подобных, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобные.

Термин «сольват» означает комплекс или агрегат, образованный одной или несколькими молекулами растворенного вещества, например, соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемой соли, и одной или несколькими молекулами растворителя. Такие сольваты обычно представляют собой кристаллические вещества, имеющие практически фиксированное молярное соотношение растворенного вещества и растворителя. Характерные растворители включают, например, воду, метанол, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и подобные. Если растворителем является вода, сольват образуется в виде гидрата.

Должно быть понятно, что термин «или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или стереоизомер» включает все вариации солей, сольватов и стереоизомеров, такие как сольват фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера соединения формулы (I).

Термин «уходящая группа» означает функциональную группу или атом, которые могут быть замещены другой функциональной группой или атомом в реакции замещения, такой как реакция нуклеофильного замещения. Например, характерные уходящие группы включают группы хлора, брома и йода; группы сульфонового эфира, такие как мезилат, тозилат, брозилат, нозилат и подобные; и ацилоксигруппы, такие как ацетокси, трифторацетокси и подобные.

Термин «амино-защитная группа» означает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных реакций по атому азота амино. Характерные амино-защитные группы включают, но не ограничены ими, формил; ацильные группы, например, алканоильные группы, такие как ацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (Boc); арилметоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); арилметильные группы, такие как бензил (Bn), тритил (Tr) и 1,1-ди-(4'-метоксифенил)метил; силильные группы, такие как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS); и подобные.

Термин «гидрокси-защитная группа» означает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных реакций по гидроксигруппе. Характерные гидрокси-защитные группы включают, но не ограничены ими, алкильные группы, такие как метил, этил и трет-бутил; ацильные группы, например, алканоильные группы, такие как ацетил; арилметильные группы, такие как бензил (Bn), п-метоксибензил (PMB), 9-флуоренилметил (Fm) и дифенилметил (бензгидрил, DPM); силильные группы, такие как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS); и подобные.

Общие методики синтеза

Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены из легко доступных исходных материалов с применением представленных ниже общих способов и методик. Хотя на представленных ниже схемах проиллюстрирован определенный аспект данного изобретения, специалист в данной области техники поймет, что все аспекты данного изобретения могут быть получены с применением способов, описанных здесь, или с применением других способов, реагентов и исходных материалов, известных специалистам в данной области техники. Также должно быть понятно, что хотя даны типовые или предпочтительные условия процессов (т.е. температуры реакций, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), также могут применяться другие условия процессов, если не указано иначе. Оптимальные условия реакций могут варьироваться в зависимости от конкретных применяемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники обычной оптимизацией.

Кроме того, как очевидно специалисту в данной области техники, обычные защитные группы могут быть необходимы для предотвращения нежелательных реакций определенных функциональных групп. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия для защиты и снятия защиты хорошо известны в данной области техники. Например, множество защитных групп и их введение и удаление описаны в T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, и представленных здесь ссылках.

В одном из способов синтеза соединения формул (I) и (II) получают, как показано на схеме А. (Заместители и переменные, показанные в представленных ниже схемах, имеют определения, данные выше, если не указано иначе.)

Схема А

где P¹ является гидрокси-защитной группой, P² является гидрокси-защитной группой и L является уходящей группой, такой как бром.

Как показано на схеме А, соединение формулы 1 сначала подвергают взаимодействию с ариламином (2) с получением промежуточного соединения формулы 3. Обычно эту реакцию проводят в органическом растворителе в присутствии основания и катализатора на основе переходного металла и арилфосфинового лиганда при нагревании. Катализатором, применяемым для сочетания арильной группы с ариламином, является трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) вместе с рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом. Реакционную смесь обычно нагревают при температуре от около 50 до около 120°C в течение от около 0,25 до около 12 часов. Защитная группа P¹ обычно является силильной защитной группой, которую обычно удаляют из промежуточного соединения формулы 3 с применением фторидного или кислотного реагента, с получением промежуточного соединения формулы 4. Защитная группа P² обычно является бензильной защитной группой, которую обычно удаляют из промежуточного соединения формулы 4 гидрированием с применением катализатора палладий на угле, с получением продукта.

Альтернативный способ получения промежуточного соединения 3 иллюстрирован на схеме В.

Схема В

Условия сочетания промежуточных соединений 5 и 6 на схеме В для получения промежуточного соединения 3 обычно такие же, как те, которые применяются для сочетания промежуточных соединений 1 и 2 на схеме А.

Еще один альтернативный способ получения промежуточного соединения 3 иллюстрирован на схеме С.

Схема С

Реакцию на схеме С обычно проводят в полярном апротонном растворителе в присутствии основания. Типовые подходящие растворители включают диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид и подобные. Реакционную смесь обычно нагревают при температуре от около 60 до около 140°C в течение от около 0,25 до около 4 часов.

Соединения формул 1 и 7, применяемые в реакциях, описанных в данной заявке, легко получают методами, известными в данной области техники, которые описаны, например, в патентах США № 6653323 B2 и 6670376 B1, которые включены сюда в качестве ссылок, и в представленных в них ссылках. Промежуточное соединение 5 может быть получено взаимодействием промежуточного соединения 7 с 2-(4-аминофенил)этиламином в апротонном растворителе при нагревании.

Промежуточные соединения 2 и 6 коммерчески доступны или могут быть получены из легко доступных исходных материалов. Например, если R⁵ является -[O-C_1-6алкиленил]_n-NR¹⁰R¹¹ и R⁶ является водородом, промежуточное соединение 2', общей формулы 2, может быть получено методом, представленным на схеме D

Схема D

где R^5a определен таким образом, что -OR^5a является -[O-C_1-6алкиленил]_n-NR¹⁰R¹¹. В качестве одного из примеров условий реакции, подходящих для схемы D, реакцию проводят в диметилсульфоксиде в присутствии гидрида натрия.

Если, например, R⁵ является C_1-6алкиленил-NR¹²R¹³ и R⁶ является водородом, промежуточное соединение 2", общей формулы 2, может быть получено методом, представленным на схеме Е

Схема Е

где R^5b является C_1-6алкиленилом.

Промежуточное соединение формулы 8 может быть получено взаимодействием промежуточного соединения формулы 2 с фенетиламином, замещенным уходящей группой в положении 4 фенильного кольца, например, 4-бромфенетиламином.

Другие подробности, касающиеся определенных условий реакции и других методик получения характерных соединений в соответствии с данным изобретением или их промежуточных соединений, описаны в представленных ниже примерах.

Следовательно, в относящемся к способу аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) или его соли, или стереоизомера, или защитного производного, включающему

(a) взаимодействие

(i) соединения формулы (III):

с соединением формулы (IV):

в присутствии катализатора на основе переходного металла; или

(ii) соединения формулы (V):

с соединением формулы (VI):

где P¹ является гидрокси-защитной группой, каждый из R^1a, R^2a, R^3a и R^4a независимо либо определен так же, как R¹, R², R³ и R⁴ в формуле (I), либо является -OP², где P² является гидрокси-защитной группой; один из A и B является уходящей группой и другой из А и В является -NH₂; L является уходящей группой и R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ такие, как определены в формуле (I), с получением соединения формулы (VII):

(b) удаление защитной группы P¹ с получением соединения формулы (VIII):

(c) если любой из R^1a, R^2a, R^3a или R^4a является -OP², удаление защитной группы P² с получением соединения формулы (I), или его соли, или стереоизомера.

Фармацевтические композиции

В данном изобретении также представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с данным изобретением. Следовательно, соединение, предпочтительно в виде фармацевтически приемлемой соли, может быть изготовлено в любой подходящей для введения форме, такой как форма для перорального или парентерального введения или форма для введения ингаляцией.

В качестве иллюстрации, соединение может быть смешано с обычными фармацевтическими носителями и наполнителями и использовано в виде порошков, таблеток, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, вафлей и подобных. Такие фармацевтические композиции содержат от около 0,05 до 90 мас.% активного соединения, более предпочтительно от около 0,1 до около 30%. Фармацевтические композиции могут содержать обычные носители и наполнители, такие как кукурузный крахмал или желатин, лактозу, сульфат магния, стеарат магния, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, маннит, фосфат дикальция, хлорид натрия и альгиновую кислоту. Разрыхлители, обычно применяемые в препаративных формах в соответствии с данным изобретением, включают кроскармеллозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, гликолят натриевого крахмала и альгиновую кислоту.

Жидкая композиция обычно представляет собой суспензию, или раствор соединения, или фармацевтически приемлемой соли в подходящем жидком носителе (носителях), например, этаноле, глицерине, сорбите, неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль, маслах или воде, необязательно с применением суспендирующего агента, солюбилизатора (такого как циклодекстрин), консерванта, поверхностно-активного вещества, смачивающего агента, вкусовой добавки или красителя. Альтернативно, жидкая препаративная форма может быть получена из восстанавливаемого порошка.

Например, порошок, содержащий активное соединение, суспендирующий агент, сахарозу и подсластитель, может быть восстановлен водой с получением суспензии; сироп может быть получен из порошка, содержащего активный ингредиент, сахарозу и подсластитель.

Компо