Соединения на основе бензоксазина и индола, обладающие антагонистическим действием в отношении рецептора cyslt2

Соединения на основе бензоксазина и индола, обладающие антагонистическим действием в отношении рецептора cyslt2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к

(1) соединению формулы (I)

где все символы определены ниже, и

(2) антагонисту рецептора cysLT₂, включающему соединение формулы (I).

Уровень техники

Бронхиальная астма является патологическим симптомом, при котором возникает спазм и воспаление дыхательных путей, что вызывает пароксизмальный кашель, стридор и затрудненное дыхание. Лекарственные средства, используемые при данном нарушении, включают стероидные средства для ингаляции, которые обладают сильным противовоспалительным эффектом, β-стимуляторы и теофиллины, являющиеся бронходилататорами, антиаллергические средства, которые ингибируют действие медиаторов, и т.п.

Известно, что различные химические медиаторы вовлечены в бронхиальную астму, среди которых цистеиниллейкотриены (cysLT), которые, как известно, обладают примерно в 1000 раз более сильным эффектом сокращения, который они оказывают на дыхательные пути, по сравнению с гистамином. Более того, cysLT провоцируют индукцию воспаления дыхательных путей, типично инвазию воспалительных клеток, гиперчувствительность дыхательных путей и секрецию слизи в дыхательных путях, и они в очень большой степени вовлечены в основную патологию бронхиальной астмы.

CysLT являются физиологически активным веществом в живом организме и представляют собой продукт метаболизма арахидоновой кислоты под действием 5-липоксигеназы. CysLT имеют, по меньшей мере, два типа рецепторов, и в настоящее время клонированы два типа рецепторов - рецептор cysLT₁ и рецептор cysLT₂ (Nature, 399, 789-793, 1999, J. Biol., Chem., 275, 30531-30536, 2000). Рецептор cysLT₁ в основном экспрессируется в гладких мышцах дыхательных путей, и он имеет большое значение в развитии бронхиальной астмы (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 163, 226-233, 2001). Те антагонисты лейкотриеновых (LT) рецепторов, которые поступают на рынок в настоящее время, например, пранлукаст гидрат, монтелукаст натрий и зафирлукаст, и являются селективными антагонистами рецептора cysLT₁ (Nature, 399, 789-793, 1999), представляют собой полезные средства для лечения бронхиальной астмы, улучшающие различные симптомы и дыхательные функции. Однако известно, что имеющиеся на рынке антагонисты рецептора LT, являются более эффективными при слабых или умеренных симптомах, чем при тяжелых симптомах. Также известно, что существуют некоторые пациенты со слабыми или умеренными симптомами, для которых такое средство неэффективно.

С другой стороны, имеются сообщения, что лиганды для недавно клонированного рецептора cysLT₂ представляют собой LTC₄, LTD₄ и LTE₄, и рецептор cysLT₂ экспрессируется в гладких мышцах бронхов, подобно рецептору CysLT₁ (J. Biol. Chem., 275, 30531-30536, 2000, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 164, 2098-2101, 2001). Однако функции и роль рецептора cysLT₂ в патологических состояниях еще не выяснены.

Поэтому, исходя из того, что рецептор cysLT₂, также как и рецептор cysLT₁, участвует в сокращении гладких мышц бронхов, воспалении дыхательных путей, реактивном заболевании дыхательных путей и секреции слизи в дыхательных путях, путем антагонистического действия на рецептор cysLT₂, представляется возможным получить лекарственное средство для лечения респираторных заболеваний, которое является более полезным, чем существующие антагонисты рецептора LT. Например, ожидается, что такое средство будет проявлять эффективность у пациентов с более тяжелыми случаями бронхиальной астмы и у пациентов, не реагирующих на существующий антагонист рецептора LT. Более того, также сообщалось о том, что помимо гладких мышц бронхов рецептор cysLT₂ экспрессируется в сердце, головном мозге и лейкоцитах периферической крови и т.п. (J. Biol. Chem., 275, 30531-30536, 2000). Поэтому антагонисты рецептора cysLT₂, как ожидается, должны представлять собой средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний центральной нервной системы и воспалительных заболеваний.

В публикации “Molecular Pharmacology (United States), 2000, 58, p.1601-1608”, раскрывается, что соединение формулы (A)

обладает антагонистическим действием как в отношении cysLT₁, так и cysLT₂.

А в публикации JP9-169712 раскрывается, что производное бензойной кислоты формулы (B)

где R^1B представляет собой водород, алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или замещенный фенил; каждый из P^B и Q^B представляет собой кислород, серу или связь; X^B представляет собой кислород, серу или -CONH-; T^B представляет собой этилен, кислород, серу или связь; Y^B представляет собой -COOH, -NHSO₂R^3B или CONHSO₂R^3B; Z^B представляет собой -COOH, COR^4B, -CO(CH₂)_pBCO₂H, -O(CH₂)_pBCO₂H, -S(CH₂)_pBCO₂H, NO₂, -CONHW^BCO₂H или NHW^BCO₂H; mB представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 6; и nB представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4,

проявляет антагонистическое действие в отношении лейкотриенов, являющееся эффективным для лечения респираторных заболеваний, и что оно обладает антагонистическим действием как в отношении рецепторов cysLT_1, так и в отношении рецепторов cysLT₂.

Также в программе “98th American Thoracic Society” (2002, D38, F4) описано, что DUO-LT, который представляет собой соединение, клинической мишенью которого являются ишемические заболевания и воспалительные заболевания, обладает антагонистическим действием как в отношении рецептора cysLT₁, так и в отношении рецепторов cysLT₂.

В описании WO 2004/052839 раскрывается, что соединение формулы (C)

где все символы имеют значение, определенное в описании этого документа, обладает антагонистическим действием в отношении рецепторов cysLT₂, и это соединение является полезным для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и т.п.

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Как описано выше, те антагонисты рецепторов LT, которые имеются на рынке, как известно, воздействуют на слабые или умеренные симптомы бронхиальной астмы, и известно, что существуют некоторые пациенты со слабыми или умеренными симптомами, которые не реагируют на такие средства, для которых такое средство неэффективно. Поэтому существовала потребность в лекарственных средствах для лечения респираторных заболеваний, обладающих более высокой эффективностью, чем у существующих средств.

Подробное описание настоящего изобретения

Для решения указанных задач авторы данного изобретения провели большую исследовательскую работу, и было обнаружено, что соединение формулы (I), обладающее антагонистическим действием в отношении рецептора cysLT₂, является полезным в качестве средства для лечения респираторных заболеваний, что привело к созданию данного изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к

[1] соединению формулы (I)

[где R¹ и R², каждый независимо, представляет собой кислотную группу, которая может быть защищена, D и E, каждый независимо, представляет собой связь или спейсерную группу, состоящую из 1-8 атома(атомов) в основной цепи, R³ представляет собой заместитель, кольцо A представляет собой циклическую группу, которая может содержать дополнительно один или несколько заместителей, кольцо B представляет собой циклическую группу, которая может содержать дополнительно один или несколько заместителей, Y и Z, каждый независимо, представляет собой атом углерода или атом азота, и

представляет собой простую связь или двойную связь (при условии, что Y и/или Z представляет/представляют собой атом(ы) азота, связь представляет собой простую связь)], его N-оксид, его соль, его сольват или его пролекарство,

[2] соединению по указанному выше абзацу [1], где

представляет собой 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазиновое, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиазиновое, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалиновое, 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновое, 1,2-дигидрохинолиновое, 4H-1,4-бензоксазиновое, 4H-1,4-бензотиазиновое, хинолиновое, изохинолиновое, хиноксалиновое, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое, циннолиновое, фталазиновое, 4(1H)-хинолиноновое, 3,4-дигидро-2(1H)-хинолиноновое, 2(1H)-хинолиноновое, 1H-индольное или индолиновое кольцо,

[3] соединению по указанному выше абзацу [1], где R³ представляет собой

(где кольцо 1 представляет собой циклическую группу, которая может содержать заместитель(заместители), V представляет собой связь или спейсерную группу, содержащую 1-8 атом(ов) в основной цепи, кольцо 2 представляет собой циклическую группу, которая может содержать заместитель(заместители), и W представляет собой связь или спейсерную группу, содержащую 1-8 атом(ов) в основной цепи),

[4] соединению по указанному выше абзацу [1], где кислотная группа, представленная R¹ и R², каждая независимо, представляет собой -COOR^A (где R^A представляет собой водород или C1-8 алкил), -CONR^BSO₂R^C (где R^B представляет собой водород или C1-8 алкил, R^C представляет собой C1-8 углеводород), -SO₂NR^BCOR^C

(где все символы имеют указанное выше значение),

[5] соединению по указанному выше абзацу [1], которое представляет собой соединение формулы (I-X)

(где R³⁰ представляет собой водород или заместитель, m представляет собой 0 или целое число, имеющее значение от 1 до 4, L представляет собой атом азота, атом кислорода, атом серы, который может быть окислен, атом углерода или связь, а другие символы имеют значения, указанные в пунктах 1 и 3, и две смежные связи одновременно не означают двойную связь),

[6] соединению по указанному выше абзацу [3] или [5], где V представляет собой двухвалентную группу, включающую комбинацию из 1-4 членов, выбранных из -CH₂-, необязательно содержащего 1-2 заместителя, -CH=CH-, необязательно содержащего 1-2 заместителя, -C≡C-, -NH-, необязательно содержащего заместитель, -CO-, -O-, -S-, -SO- и SO₂-,

[7] соединению по указанному выше абзацу [3] или [5], где -D-R¹ представляет собой -CO-(CH₂)₂-R¹, -CO-(CH₂)₃-R¹, -CO-(CH₂)₄-R¹ или C1-4 алкилен-R¹,

[8] соединению по указанному выше абзацу [3] или [5], где E представляет собой связь или C1-4 алкилен,

[9] соединению по указанному выше абзацу [3] или [5], где V представляет собой

[10] соединению по указанному выше абзацу [1], выбранному из следующей группы:

(1) 4-(3-карбоксипропил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)-амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(2) 4-(3-карбоксипропил)-8-({(2E)-3-[4-(4-фенилбутил)-фенил]-2-пропеноил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(3) 4-[8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2-(1H-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]бутановая кислота,

(4) 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензил]-амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(5) 4-(3-карбоксипропил)-8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)-фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(6) 4-(3-карбоксипропил)-8-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]-этил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(7) (2S)-4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)-бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(8) (2R)-4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)-бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(9) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[2-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)этокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(10) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(5-фенилпентил)окси]-бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(11) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(7-фенилгептил)окси]-бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(12) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(4-метилпентил)окси]-бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(13) 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-феноксибутокси)-бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(14) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(15) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(4-фторфенил)бутокси]-бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(16) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(2-метилфенокси)-бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(17) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(2-фторфенокси)-бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(18) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(2-хлорфенокси)-бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(19) 4-(3-карбоксипропил)-8-[(4-{4-[2-(трифторметил)-фенокси]бутокси}бензоил)амино]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(20) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(2-метилфенокси)-пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(21) 4-(2-({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота,

(22) 4-(2-{[(метилсульфонил)амино]карбонил}-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота,

(23) 4-(2-{[(бензилсульфонил)амино]карбонил}-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота,

(24) 4-(3-карбоксипропил)-8-{(E)-2-[4-(4-феноксибутокси)-фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(25) 4-(3-карбоксипропил)-8-{(E)-2-[4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илметокси)фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(26) 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(27) 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[(5-феноксипентил)-окси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(28) 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[4-(4-метоксифенокси)бутокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(29) 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(4-фторфенокси)-пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(30) 4-(3-карбоксипропил)-8-{(E)-2-[4-(3-феноксипропокси)-фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(31) 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(2-хлорфенокси)-пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(32) 4-(3-карбоксипропил)-8-{2-[4-(4-феноксибутокси)-фенил]этил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(33) 4-[8-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этил}-2-(1H-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]бутановая кислота,

(34) 4-[8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-2-(1Н-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]бутановая кислота,

(35) 4-(2-(5-oксo-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота,

(36) 4-(2-(5-oксo-4,5-дигидро-1,2,4-oксaдиазол-3-ил)-8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота,

(37) 4-oксo-4-(8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-2-(1Н-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота и

(38) 4-(3-карбоксипропил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензил)-окси)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

[11] фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), описанное в пункте [1] выше, или его N-оксид, его соль, его сольват или его пролекарство,

[12] фармацевтической композиции по указанному выше абзацу [11], которая представляет собой средство для профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного cysLT₂,

[13] фармацевтической композиции по указанному выше абзацу [12], где заболевание, опосредованное cysLT₂, представляет собой респираторное заболевание,

[14] фармацевтической композиции по указанному выше абзацу [13], где респираторное заболевание представляет собой астму или хроническую обструктивную болезнь легких,

[15] лекарственному средству, включающему соединение формулы (I), описанное в абзаце [1] выше, его N-оксид, его соль, его сольват или его пролекарство и одно или несколько веществ, выбранных из антагониста рецептора cysLT₁, стероидного средства, антигистаминного средства, ингибитора фосфодиэстеразы 4, ингибитора эластазы, антихолинергического средства и симпатомиметического средства,

[16] способу профилактики и/или лечения заболеваний, опосредованных cysLT₂, отличающемуся тем, что млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы (I), описанного в абзаце [1] выше, его N-оксида, его соли, его сольвата или его пролекарства,

[17] способу профилактики и/или лечения заболеваний, опосредованных cysLT₂, отличающемуся тем, что млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы (I), описанного в абзаце [1] выше, его N-оксида, его соли, его сольвата или его пролекарства в сочетании с антагонистом рецептора cysLT₁, стероидным средством, антигистаминным средством, ингибитором фосфодиэстеразы 4, ингибитором эластазы, антихолинергическим средством и/или симпатомиметическим средством, и

[18] применению соединения формулы (I), описанного в абзаце [1] выше, для получения средства для профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного cysLT₂.

В настоящем описании циклическая группа в циклической группе, необязательно содержащей заместитель(заместители), представленной кольцом A, представляет собой C3-15 карбоциклическое кольцо или 3-15-членное моно-, би- или три-циклическое, частично или полностью насыщенное ароматическое гетероциклическое кольцо, включающее 1-5 гетероатом(ов), выбранных из кислорода, азота и/или серы.

В настоящем изобретении C3-15 карбоциклическое кольцо включает, C3-15 моно-, би- или три-циклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, которое может быть частично или полностью насыщенным, спиро бициклическое карбоциклическое кольцо и связанное мостиковой связью карбоциклическое кольцо, например, циклопропановое, циклобутановое, циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, циклооктановое, циклононановое, циклодекановое, циклоундекановое, циклододекановое, циклотридекановое, циклотетрадекановое, циклопентадекановое, циклопентеновое, циклогексеновое, циклогептеновое, циклооктеновое, циклопентадиеновое, циклогексадиеновое, циклогептадиеновое, циклооктадиеновое, бензольное, пенталеновое, пергидропенталеновое, азуленовое, пергидроазуленовое, инденовое, пергидроинденовое, индановое, нафталиновое, дигидронафталиновое, тетрагидронафталиновое, пергидронафталиновое, гепталеновое, пергидрогепталеновое, бифениленовое, as-индаценовое, втор-индаценовое, аценафтиленовое, аценафтеновое, флуореновое, феналеновое, фенантреновое, антраценовое, спиро[4.4]нонановое, спиро[4.5]декановое, спиро[5.5]ундекановое, бицикло[2.2.1]гептановое, бицикло[2.2.1]гепт-2-еновое, бицикло[3.1.1]гептановое, бицикло[3.1.1]гепт-2-еновое, бицикло[2.2.2]октановое, бицикло[2.2.2]окт-2-еновое, адамантановое или норадамантановое кольцо и т.п.

В настоящем изобретении 3-15-членное моно-, би- или три-циклическое, частично или полностью насыщенное, ароматическое гетероциклическое кольцо, включающее 1-5 гетероатом(ов), выбранных из кислорода, азота и/или серы, включает, например, пиррольное, имидазольное, триазольное, тетразольное, пиразольное, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, азепиновое, диазепиновое, фурановое, пирановое, оксепиновое, тиофеновое, тиопирановое, тиепиновое, оксазольное, изоксазольное, тиазольное, изотиазольное, фуразановое, оксадиазольное, оксазиновое, оксадиазиновое, оксазепиновое, оксадиазепиновое, тиадиазольное, тиазиновое, тиадиазиновое, тиазепиновое, тиадиазепиновое, индольное, изоиндольное, индолизиновое, бензофурановое, изобензофурановое, бензотиофеновое, изобензотиофеновое, дитианафталиновое, индазольное, хинолиновое, изохинолиновое, хинолизиновое, пуриновое, фталазиновое, птеридиновое, нафтиридиновое, хиноксалиновое, хиназолиновое, циннолиновое, бензоксазольное, бензотиазольное, бензимидазольное, хроменовое, бензоксепиновое, бензоксазепиновое, бензоксадиазепиновое, бензотиепиновое, бензотиазепиновое, бензотиадиазепиновое, бензазепиновое, бензодиазепиновое, бензофуразановое, бензотиадиазольное, бензотриазольное, карбазольное, β-карболиновое, акридиновое, феназиновое, дибензофурановое, ксантеновое, дибензотиофеновое, фенотиазиновое, феноксазиновое, феноксатииновое, тиантреновое, фенантридиновое, фенантролиновое, пиримидиновое, пиразолoпиридиновое, азиридиновое, азетидиновое, пирролиновое, пирролидиновое, имидазолиновое, имидазолидиновое, триазолиновое, триазолидиновое, тетразолиновое, тетразолидиновое, пиразолиновое, пиразолидиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидроазепиновое, тетрагидроазепиновое, пергидроазепиновое, дигидродиазепиновое, тетрагидродиазепиновое, пергидродиазепиновое, оксирановое, оксетановое, дигидрофурановое, тетрагидрофурановое, дигидропирановое, тетрагидропирановое, дигидрооксепиновое, тетрагидрооксепиновое, пергидрооксепиновое, тиирановое, тиетановое, дигидротиофеновое, тетрагидротиофеновое, дигидротиопирановое, тетрагидротиопирановое, дигидротиепиновое, тетрагидротиепиновое, пергидротиепиновое, дигидрооксазольное, тетрагидрооксазольное (оксазолидиновое), дигидроизоксазольное, тетрагидроизоксазольное (изоксазолидиновое), дигидротиазольное, тетрагидротиазольное (тиазолидиновое), дигидроизотиазольное, тетрагидроизотиазольное (изотиазолидиновое), дигидрофуразановое, тетрагидрофуразановое, дигидрооксадиазольное, тетрагидрооксадиазольное (оксадиазолидиновое), дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидрооксазепиновое, тетрагидрооксазепиновое, пергидрооксазепиновое, дигидрооксадиазепиновое, тетрагидрооксадиазепиновое, пергидрооксадиазепиновое, дигидротиадиазольное, тетрагидротиадиазольное (тиадиазолидиновое), дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, дигидротиазепиновое, тетрагидротиазепиновое, пергидротиазепиновое, дигидротиадиазепиновое, тетрагидротиадиазепиновое, пергидротиадиазепиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, оксатиановое, индолиновое, изоиндолиновое, дигидробензофурановое, пергидробензофурановое, дигидроизобензофурановое, пергидроизобензофурановое, дигидробензотиофеновое, пергидробензотиофеновое, дигидроизобензотиофеновое, пергидроизобензотиофеновое, дигидроиндазольное, пергидроиндазольное, дигидрохинолиновое, тетрагидрохинолиновое, пергидрохинолиновое, дигидроизохинолиновое, тетрагидроизохинолиновое, пергидроизохинолиновое, дигидрофталазиновое, тетрагидрофталазиновое, пергидрофталазиновое, дигидронафтиридиновое, тетрагидронафтиридиновое, пергидронафтиридиновое, дигидрохиноксалиновое, тетрагидрохиноксалиновое, пергидрохиноксалиновое, дигидрохиназолиновое, тетрагидрохиназолиновое, пергидрохиназолиновое, дигидроциннолиновое, тетрагидроциннолиновое, пергидроциннолиновое, бензоксатиановое, дигидробензоксазиновое, дигидробензотиазиновое, пиразиноморфолиновое, дигидробензоксазольное, пергидробензоксазольное, дигидробензотиазольное, пергидробензотиазольное, дигидробензимидазольное, пергидробензимидазольное, дигидробензазепиновое, тетрагидробензазепиновое, дигидробензодиазепиновое, тетрагидробензодиазепиновое, бензодиоксепановое, дигидробензоксазепиновое, тетрагидробензоксазепиновое, дигидрокарбазольное, тетрагидрокарбазольное, пергидрокарбазольное, дигидроакридиновое, тетрагидроакридиновое, пергидроакридиновое, дигидродибензофурановое, дигидродибензотиофеновое, тетрагидродибензофурановое, тетрагидродибензотиофеновое, пергидродибензофурановое, пергидродибензотиофеновое, диоксолановое, диоксановое, дитиолановое, дитиановое, диоксаиндановое, бензодиоксановое, хромановое, бензодитиолановое, бензодитиановое, азаспиро[4.4]нонановое, оксазаспиро[4.4]нонановое, диоксаспиро[4.4]нонановое, азаспиро[4.5]декановое, тиаспиро[4.5]декановое, дитиаспиро[4.5]декановое, диоксаспиро[4.5]декановое, оксазаспиро[4.5]декановое, азаспиро[5.5]ундекановое, оксаспиро[5.5]ундекановое, диоксаспиро[5.5]ундекановое, азабицикло[2.2.1]гептановое, оксабицикло[2.2.1]гептановое, азабицикло[3.1.1]гептановое, азабицикло[3.2.1]октановое, оксабицикло[3.2.1]октановое, азабицикло[2.2.2]октановое, диазабицикло[2.2.2]октановое, тетрагидро-β-карболиновое, гексагидроазепинoиндольное, оксазаспиро[2.5]октановое, гексагидроазепинoиндазольное, гексагидропиразолoпиридоазепиновое, тетрагидропиразолoизохинолиновое или тетрагидропиразолoнафтиридиновое кольцо и т.п.

В настоящем изобретении “заместитель" в “циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители)", представленной кольцом A, включает, например, (1) алкил, который может содержать заместитель(заместители), (2) алкенил, который может содержать заместитель(заместители), (3) алкинил, который может содержать заместитель(заместители), (4) карбоциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители), (5) гетероциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители), (6) гидрокси, который может быть защищен, (7) меркапто, который может быть защищен, (8) амино, который может быть защищен, (9) карбамоил, который может содержать заместитель(заместители), (10) сульфамоил, который может содержать заместитель(заместители), (11) карбокси, (12) алкоксикарбонил (например, C1-6 алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), (13) сульфо, (14) сульфино, (15) фосфоно, (16) нитро, (17) циано, (18) амидино, (19) имино, (20) дигидробороно, (21) галоген (например, фтор, хлор, бром, иод и т.п.), (22) алкилсульфинил (например, C1-4 алкилсульфинил, такой как метилсульфинил, этилсульфинил и т.п.), (23) ароматическое кольцо-сульфинил (например, C6-10 ароматическое кольцо-сульфинил, такой как фенилсульфинил и т.п.), (24) алкилсульфонил (например, C1-4 алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.), (25) ароматическое кольцо-сульфонил (например, C6-10 ароматическое кольцо-сульфонил, такой как фенилсульфонил и т.п.), (26) ацил, (27) оксо, (28) тиоксо, (29) (C1-6 алкоксиимино)метил (например, (метоксиимино)метил и т.п.), (30) формил и т.п., и 1-5 из таких заместителей могут находиться в положении, являющимся приемлемым.

Алкил в “(1) алкиле, который может содержать заместитель(заместители)", как заместитель, включает линейный или разветвленный C1-20 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, айкозил и т.п.

В настоящем изобретении заместитель алкила включает, например, гидрокси, амино, карбокси, нитро, азидо, моно- или ди-C1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.п.), N-ароматическое кольцо-амино (например, N-фениламино и т.п.), N-ароматическое кольцо-N-алкиламино (например, N-фенил-N-метиламино, N-фенил-N-этиламино, N-фенил-N-пропиламино, N-фенил-N-бутиламино, N-фенил-N-пентиламино, N-фенил-N-гексиламино и т.п.), ациламино, N-ацил-N-алкиламино, C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, гексилокси и т.п.), C3-7 циклоалкил-C1-6 алкокси (например, циклогексилметилокси, циклопентилэтилокси и т.п.), C3-7 циклоалкилокси (например, циклогексилокси и т.п.), C7-15 аралкилокси (например, бензилокси, фенетилокси, фенилпропилокси, нафтилметилокси, нафтилэтилокси и т.п.), фенокси, C1-6 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), C1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, этилкарбонилокси и т.п.), C1-4 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.п.), галоген (фтор, хлор, бром, иод), алкилсульфонил (например, C1-4 алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.), ароматическое кольцо-сульфонил (например, C6-10 ароматическое кольцо-сульфонил, такой как фенилсульфонил и т.п.), ацил, формил, карбоциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители), гетероциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители) и т.п., и 1-4 из таких заместителей могут находиться в положении, являющимся приемлемым.

В настоящем изобретении ацил в ациле, ациламино и N-ацил-N-алкиламино имеет то же значение, что и “(26) ацил", как заместитель, описанный ниже. И “алкил" в N-ацил-N-алкиламино включает например, линейный или разветвленный C1-20 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, айкозил и т.п.

И карбоциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители), и гетероциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители), имеют то же значение, что и “(4) карбоциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители)", и “(5) гетероциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители)", соответственно.

Алкинил в “(3) алкиниле, который может содержать заместитель(заместители)", как заместитель, включает например, линейный или разветвленный C2-20 алкинил, такой как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. В настоящем изобретении заместитель алкинила имеет то же значение, что и заместитель в указанном выше “алкиле, который может содержать заместитель(заместители)".

Карбоциклическое кольцо в “(4) карбоциклическом кольце, которое может содержать заместитель(заместители)", как заместитель, имеет то же значение, что и C3-15 карбоциклическое кольцо в циклической группе в “циклическом кольце, которое может содержать заместитель(заместители)."

Карбоциклическое кольцо в “(4) карбоциклическом кольце, которое может содержать заместитель(заместители)", как заместитель, имеет то же значение, что и C3-15 карбоциклическое кольцо в циклической группе в “циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители)", представленной описанным выше кольцом A. В настоящем изобретении заместитель карбоциклического кольца включает, например, C1-8 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.), C2-8 алкенил (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил и т.п.), C2-8 алкинил (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил и т.п.), гидрокси, C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п.), C1-6 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), C1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, этилкарбонилокси и т.п.), меркапто, C1-6 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, гексилтио и т.п.), амино, моно- или ди-C1-4 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.п.), галоген (фтор, хлор, бром, иод), тригалогенметил (например, трифторметил и т.п.), тригалогенметокси (например, трифторметокси и т.п.), тригалогенметилтио (например, трифторметилтио и т.п.), дигалогенметокси (например, дифторметокси и т.п.), дигалогенметилтио (например, дифторметилтио и т.п.), циано, нитро, карбокси, циклическую группу, которая может содержать заместитель(заместители), где циклическая группа имеет то же значение, что и циклическая группа в “циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители)", представленной описанным выше кольцом A, и заместитель включает, например, C1-8 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.), C2-8 алкенил (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил и т.п.), C2-8 алкинил (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил и т.п.), гидрокси, C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п.), C1-6 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), C1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, этилкарбонилокси и т.п.), меркапто, C1-6 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, гексилтио и т.п.), амино, моно- или ди-C1-4 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.п.), галоген (фтор, хлор, бром, иод), тригалогенметил (например, трифторметил и т.п.), тригалогенметокси (например, трифторметокси и т.п.), тригалогенметилтио (например, трифторметилтио и т.п.), дигалогенметокси (например, дифторметокси и т.п.), дигалогенметилтио (например, дифторметилтио и т.п.), циано, нитро, карбокси и т.п., и 1-4 из таких заместителей могут находиться в положении, являющимся приемлемым, и т.п., и 1-4 из таких заместителей могут находиться в положении, являющимся приемлемым.

Гетероциклическое кольцо в “(5) гетероциклическом кольце, которое может содержать заместитель(заместители)", как заместитель, имеет то же значение, что и 3-15-членное моно-, би- или три-циклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, включающее 1-5 гетероатом(ов), выбранных из кислорода, азота и/или серы, которое может быть частично или полностью насыщенным, в “циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители)", представленной кольцом A.

В настоящем изобретении заместитель гетероциклического кольца имеет то же значение, что и заместитель в описанном выше “(4) карбоциклическом кольце, которое может содержать заместитель(заместители)."

Защитные группы в “(6) необязательно защищенном гидрокси", “(7) необязательно защищенном меркапто" и “(8) необязательно защищенном амино", как заместители, включают, например, алкил, который может содержать заместитель(заместители) (он имеет то же значение, что и описанный выше “(1) алкил, который может содержать заместитель(заместители)"), карбоциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители) (оно имеет то же значение, что и описанное выше “(4) карбоциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители)"), гетероциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители) (оно имеет то же значение, что и описанное выше “(5) гетероциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители)"), алкилсульфонил (например, C1-4 алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.), ароматическое кольцо-сульфонил (например, C6-10 ароматическое кольцо-сульфонил, такой как фенилсульфонил и т.п.), ацил (он имеет то же значение, что и (26) ацил, описанный ниже) и т.п.

“(9) карбамоил, который может содержать заместитель(заместители)", как заместитель, включает, например, незамещенный карбамоил, N-моно-C1-4 алкилкарбамоил (например, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил, N-изопропилкарбамоил, N-бутилкарбамоил и т.п.), N,N-ди-C1-4 алкилкарбамоил (например, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, N,N-дипропилкарбамоил, N,N-дибутилкарбамоил и т.п.), 1-пиперидилкарбонил и т.п.

“(10) сульфамоил, который может содержать заместитель(заместители)", как заместитель, включает, например, незамещенный сульфамоил, N-моно-C1-4 алкилсульфамоил (например, N-метилсульфамоил, N-этилсульфамоил, N-пропилсульфамоил, N-изопропилсульфамоил, N-бутилсульфамоил и т.п.), N,N-ди-C1-4 алкилсульфамоил (например, N,N-диметилсульфамоил, N,N-диэтилсульфамоил, N,N-дипропилсульфамоил, N,N-дибутилсульфамоил и т.п.) и т.п.

“(26) ацил", как заместитель, включает, например, алкилкарбонил, который может содержать заместитель(заместители) (где алкил, который может содержать заместитель(заместители), имеет то же значение, что и описанный выше “(1) алкил, который может содержать заместитель(заместители)"), алкенилкарбонил, который может содержать заместитель(заместители) (где алкенил, который может содержать заместитель(заместители) имеет то же значение, что и описанный выше “(2) алкенил, который может содержать заместитель(заместители)")