Замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью в отношении рецепторов crth2

Замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью в отношении рецепторов crth2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным феноксиуксусным кислотам как полезным фармацевтическим соединениям для лечения респираторных расстройств, фармацевтическим композициям, содержащим их, и способам их получения.

В ЕРА 1170594 раскрыты способы идентификации соединений, полезных для лечения болезненных состояний, опосредованных простагландином D2, лигандом одиночного (orphan) рецептора CRTH2. В GB 1356834 раскрыт ряд соединений, которые обладают противовоспалительной, аналгезирующей и жаропонижающей активностью. Было обнаружено, что некоторые феноксиуксусные кислоты активны в отношении рецептора CRTH2, и, как следствие, ожидается, что они будут потенциально полезны для лечения различных респираторных заболеваний, включая астму и ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких).

Поэтому в первом аспекте согласно изобретению предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

в котором:

Х представляет собой галоген, циано, нитро или С_1-4алкил, который замещен одним или более чем одним атомом галогена;

Y выбран из водорода, галогена или C₁-С₆алкила;

Z представляет собой фенил, нафтил или кольцо А, где А представляет собой шестичленное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, или может представлять собой 6,6- или 6,5-конденсированный бицикл, содержащий один атом О, N или S, или может представлять собой 6,5-конденсированный бицикл, содержащий два атома О, причем фенил, нафтил или кольца А все, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, ОН, нитро, COR⁹, CO₂R⁶, SO₂R⁹, OR⁹, SR⁹,

SO₂NR¹⁰R¹¹, CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹, NHSO₂R⁹, NR⁹SO₂R⁹, NR⁶CO₂R⁶, NR⁹COR⁹, NR⁶CONR⁴R⁵, NR⁶SO₂NR⁴R⁵, фенила или C_1-6алкила, причем последняя группа, возможно, замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена;

R¹ и R² независимо представляют собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, С₃-С₇циклоалкил или С_1-6алкил;

R⁶ представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкил;

R⁸ представляет собой С_1-4алкил;

R⁹ представляет собой С_1-6алкил, возможно, замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила;

R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой фенил, 5-членное ароматическое кольцо, содержащее два гетероатома, выбранных из N или S, водород, С₃-С₇циклоалкил или C_1-6алкил, причем последние две группы, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила;

или

R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно, содержащее один или более чем один атом, выбранный из О, S(O)_n (где n=0, 1 или 2), NR⁸,

при условии что соединение не представляет собой следующие соединения:

Предпочтительно в соединении формулы (I) X представляет собой трифторметил, нитро, циано или галоген.

Y в соединении формулы (I) может представлять собой водород, галоген или С_1-3алкил.

В соединении формулы (I) Z может представлять собой фенил, пиридинил, пиримидил, нафтил, хинолил, бензо[b]тиенил или бензофуранил, каждый, возможно замещенный заместителями, как определено выше.

Предпочтительно Z представляет собой фенил, возможно, замещенный заместителями, как определено выше.

В соединении формулы (I) и R¹, и R² могут представлять собой водород, или один может представлять собой водород, а другой может представлять собой метил или этил, или оба могут представлять собой метил.

Предпочтительно соединение формулы (I) выбрано из:

{[5-хлор-4'-(этилтио)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

{[5-хлор-4'-(этилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

[(4',5-дихлорбифенил-2-ил)окси]уксусной кислоты,

[(5-хлор-4'-цианобифенил-2-ил)окси]уксусной кислоты,

[(5-хлор-4'-метоксибифенил-2-ил)окси]уксусной кислоты,

(4-хлор-2-хинолин-8-илфенокси)уксусной кислоты,

[(5-хлор-3',4'-диметоксибифенил-2-ил)окси]уксусной кислоты,

2'-(карбоксиметокси)-5'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты,

{[5-хлор-4'-(метилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

{[5-хлор-4'-(этилсульфонил)-2'-метилбифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

{[4'-(метилтио)-5-(трифторметил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

{[4'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

{[4'-(этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

(4-хлор-2-пиримидин-5-илфенокси)уксусной кислоты,

{2-[5-(аминосульфонил)пиридин-2-ил]-4-хлорфенокси}уксусной кислоты,

трифторацетата [2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-хлорфенокси]уксусной кислоты,

[4-хлор-2-(4-метил-2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенокси]уксусной кислоты,

{4-хлор-2-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]фенокси}уксусной кислоты,

[4-хлор-2-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенокси]уксусной кислоты,

{4-хлор-2-[2-(метиламино)пиримидин-5-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{2-[2-(бензиламино)пиримидин-5-ил]-4-хлорфенокси}уксусной кислоты,

[4-хлор-2-(2-пиперидин-1-илпиримидин-5-ил)фенокси]уксусной кислоты,

(4-хлор-2-{2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил}фенокси)уксусной кислоты,

[[2',5-дихлор-4'-(этилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-хлор-4'-(этилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5-хлор-4'-(этилсульфонил)-2'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(этилсульфонил)-2'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5-хлор-4'-(этилсульфонил)-2'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

2-[[5-хлор-4'-(этилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты,

2-[[4'-(этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[4'-(этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2R)-пропановой кислоты,

2-[[2',5-дихлор-4'-(этилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[2'-хлор-4'-(этилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[4'-(этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-2-метил-пропановой кислоты,

2-[[4'-(этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-бутановой кислоты,

[4-хлор-2-[2-[(метилсульфонил)(фенилметил)амино]-5-пиримидинил]фенокси]-уксусной кислоты,

[4-хлор-2-[2-[(этилсульфонил)(фенилметил)амино]-5-пиримидинил]фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[2-[ацетил(фенилметил)амино]-5-пиримидинил]-4-хлорфенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-(этилсульфонил)-5-фтор-2'-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(этилсульфонил)-4,5-дифтор-2'-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(этилсульфонил)-3,5-дифтор-2'-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(2-амино-5-метил-3-пиридинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-амино-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-амино-2'-хлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-хлор-4'-гидрокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(2,4-диметокси-5-пиримидинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[2'-хлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2',5-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5'-фтор-2'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5'-циано-2'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-хлор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2',5'-диметил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5'-хлор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-фтор-6'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-фтор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[[(этиламино)карбонил]амино]-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-метил-4'-[[(метиламино)карбонил]амино]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[[(циклопропиламино)карбонил]амино]-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-метил-4'-[[(гиропиламино)карбонил]амино]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2',4'-диметил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5'-фтор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(аминокарбонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-фтор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2',5'-дифтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5'-(аминосульфонил)-2'-хлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-циано-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-хлор-2'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2',5'-дифтор-4'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-фтор-5'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-фтор-4'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-метокси-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(аминосульфонил)-2',5'-дифтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-бензо[b]тиен-3-ил-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-(2-бензофуранил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-хлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-(1-метилэтил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3',4'-дифтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-этил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-фтор-5-(трифторметил)[1,1':4',1''-терфенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(трифторметокси)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2',3'-дихлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(1,1-диметилэтил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(6-метокси-2-нафталинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-(этилтио)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-ацетил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(2-хлор-5-метил-4-пиридинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[5'-(аминосульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(8-хинолинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[3'-циано-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-[4-метил-6-[метил(метилсульфонил)амино]-3-пиридинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[2'-метил-5'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

3-метилового эфира 2'-(карбоксиметокси)-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты,

2-метилового эфира 2'-(карбоксиметокси)-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты,

[[5-(трифторметил)[1,1':4',1''-терфенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-фтор-2',4'-диметил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-нитро-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-хлор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5-(трифторметил)[1,1':3',1''-терфенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

4-метилового эфира 2'-(карбоксиметокси)-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты,

[[4'-нитро-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5-(трифторметил)-3'-[(трифторметил)тио][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5-(трифторметил)-4'-[(трифторметил)тио][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(3-пиридинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[2'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-(этилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-пропокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-пропокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

(2-(2-амино-4-метил-5-пиримидинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-циано-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4',5-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(2-нафталинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-(1-пирролидинилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[(диметиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)(1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[[(фенилметил)амино]сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[[(2,2,2-трифторэтил)амино]сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[[(5-метил-2-тиазолил)амино]сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[(фениламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[(диэтиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[(циклопропиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(аминосульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[(метиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[(4-метил-1-пиперазинил)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-[4-метил-2-(5-метил-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[4-метил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

аммониевой соли [2-[2-(1,1-диоксидо-2-изотиазолидинил)-4-метил-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[2-(3-гидрокси-1-азетидинил)-4-метил-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[4-метил-2-(4-метил-1-пиперазинил)-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[4-метил-2-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[2-(диметиламино)-4-метил-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[5-метил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-4-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[2-[[(диметиламино)сульфонил]амино]-4-метил-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[2'-хлор-4'-[(метоксикарбонил)амино]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

2-[[2'-хлор-4'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[3'-циано-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[4'-[(диметиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[2'-хлор-4'-[(диметиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[2'-фтор-4'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[2',5-дихлор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[5-хлор-4'-[(диметиламино)сульфонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[2',5-дихлор-4'-[(диметиламино)сульфонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[(5-хлор-3'-циано[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[5-хлор-4'-[(диметиламино)сульфонил]-2'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[5-хлор-4'-(4-морфолинилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[5-хлор-2'-фтор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[4'-(1-азетидинилсульфонил)-5-хлор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[5-хлор-2'-метил-4'-(1-пирролидинилкарбонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[(2',4'-дихлор-5-циано[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[5-циано-2'-фтор-4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

натриевой соли 2-[(3'-циано-5-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

натриевой соли 2-[(2',4'-дихлор-5-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[2'-хлор-5-фтор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[2'-хлор-5-фтор-5'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[4'-(этилсульфонил)-6-метил-5-нитро[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5-хлор-4'-(этилсульфонил)-6-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(метилсульфонил)-2',5-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

2-[4-хлор-2-[4-метил-6-[метил(метилсульфонил)амино]-3-пиридинил]фенокси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[2-[4-метил-2-[(метилсульфонил)амино]-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-(2S)-пропановой кислоты,

[(5-хлор-3'-циано[1,1'-бифенил]-2-ил)окси]-уксусной кислоты

и их фармацевтически приемлемых солей.

Соединение формулы (I) можно использовать при производстве лекарства, обладающего модулирующей активностью в отношении рецепторов CRTh2.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ модулирования активности рецепторов CRTh2, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли.

Бициклическое кольцо может быть связано посредством атома углерода или азота и может быть присоединено посредством 5- или 6-членного кольца и может быть полностью или частично насыщенным.

Примеры включают пиридин, пиримидин, тиазол, пиразол, имидазол, изотиазол, нафтил, хинолин, изохинолин, индол, индолизин, бензо[b]фуран, бензо[b]тиофен, 4Н-хинолизин.

В контексте настоящего описания, если не оговорено особо, алкильная или алкенильная группа или алкильная или алкенильная группировка в замещающей группе может быть прямой или разветвленной.

Предпочтительные соединения по изобретению включают соединения, приводимые здесь в качестве примеров, и в форме свободных оснований, а также их фармацевтически приемлемых солей.

Некоторые соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах. Следует понимать, что изобретение включает все геометрические и оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы. Таутомеры и их смеси также составляют аспект настоящего изобретения.

Соединение формулы (I), упомянутое выше, может быть превращено в его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно соль присоединения оснований, такую как натриевая, калиевая, кальциевая, алюминиевая, литиевая, магниевая, цинковая, с бензатином, хлорпрокаином, холином, диэтаноламином, этаноламином, этилдиамином, меглумином, трометамином или прокаином, или соль присоединения кислот, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что в способах по настоящему изобретению некоторым функциональным группам в исходных реагентах и промежуточном соединении может быть необходима защита при помощи защитных групп. Таким образом, получение соединения формулы (I) может включать на соответствующей стадии удаление одной или более чем одной защитной группы. Защита и удаление защиты с функциональных групп полностью описаны в "Protective Groups in Organic Chemistry", под редакцией J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) и "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1999).

Соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II):

в котором X, Y и Z являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными, с соединением формулы (III):

где R¹ и R² являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными, R¹² представляет собой Н или С₁-С₁₀алкильную группу, и L представляет собой уходящую группу, и, возможно, после этого в любом порядке:

- удаления любой защитной группы,

- гидролиза эфирной группы R¹² до соответствующей кислоты,

- окисления сульфидов до сульфоксидов или сульфонов,

- образования фармацевтически приемлемой соли.

Эта реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как DMF, при использовании основания, такого как карбонат калия или тому подобное. Подходящие группы R¹² включают С_1-6алкильные группы, такие как метил, этил или mpem-бутил. Подходящая L представляет собой уходящую группу, такую как галогено, в частности хлор или бром. L может также представлять собой гидрокси, так что реакция Мицунобу может быть проведена с соединением (II) при использовании, например, трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата.

Гидролиз эфирной группы R¹² может быть проведен при использовании стандартных методик, например обработки метиловых и этиловых эфиров водным гидроксидом натрия и обработки трет-бутиловых эфиров кислотами, такими как трифторуксусная кислота.

Соединения формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) посредством реакции сочетания Сузуки с последующим удалением защиты с группы R¹³, когда R¹³ не является Н:

в котором X, Y и Z являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными, R¹³ представляет собой Н или подходящую защитную группу, например бензил, L¹ представляет собой иодид, бромид, хлорид или трифлат, а R¹⁴ и R¹⁵ представляют собой Н или C₁-С₆алкильные группы или R¹⁴ и R¹⁵ вместе могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, возможно, замещенное одним или более чем одним C₁-С₃алкилом.

Эта реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как диоксан, при использовании палладиевого катализатора, такого как [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, и основания, такого как фторид цезия, предпочтительно при повышенных температурах.

Соединения формулы (IV) могут быть получены из соединения формулы (VI) посредством образования металлоорганического соединения (VII) с последующим взаимодействием с боратным эфиром, как изображено в схеме 1:

в которой X, Y являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными, R¹³ является таким, как определено в формуле (IV), Е представляет собой водород или галоген, а М представляет собой металл, такой как Na или Li. Например, когда R¹³ представляет собой бензил, а Е представляет собой бром, бутиллитий может быть использован для образования промежуточного соединения (VII), где М=Li. Реакцию проводят при -78°С в диэтиловом эфире, затем гасят боратным эфиром, таким как триметилборат.

Соединения формулы (IV) также могут быть получены посредством катализируемого палладием сочетания соединений формулы (VIII),

в которой X, Y и R¹³ являются такими, как определено выше, a G представляет собой галоген или трифлат, с подходящим эфиром бороновой кислоты, например (IX) или (X).

Соединения формулы (II) также могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (XI) с соединением формулы (XII) при использовании методики сочетания Сузуки:

в которой X, Y, Z, R¹³, L¹, R¹⁴ и R¹⁵ являются такими, как определено выше, а соединения формулы (XI) и (XII) могут быть получены при использовании той же методики, которая упомянута выше.

Соединения формулы (II), где Z = гетероарил, также могут быть получены посредством синтеза кольца, например соединение формулы (XIII) может быть образовано посредством взаимодействия соединения формулы (XIV) с соединением формулы (XV).

X, Y и R¹³ являются такими, как определено выше, а R¹⁶ является таким, как определено для заместителя по Z, который определен в формуле (I), или являются их защищенными производными. Реакция может быть проведена в растворителе, таком как этанол, с обратным холодильником и может быть использовано основание, такое как этоксид натрия, если соединение формулы (XV) является солью.

Когда R¹⁶ представляет собой S-алкильную группу, может быть проведено дальнейшее превращение посредством окисления до сульфоксида или сульфона при использовании окислителя, такого как mcpba в DCM, при комнатной температуре. Затем можно провести замещение при помощи соответствующего нуклеофила, как определено для Z в формуле (I).

Схема 2:

Последовательность вышеупомянутых стадий может быть изменена, например соединение формулы (XVI) может быть образовано посредством взаимодействия соединения формулы (XVII) с соединением формулы (XII) при использовании сочетания Сузуки.

Соединения формулы (I) могут также быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (XVIII), в которой X, Y, R¹, R², R¹², R¹⁴ и R¹⁵ являются такими, как определено выше, с соединением формулы (V) при использовании метода сочетания Сузуки, как определено выше.

Соединение формулы (XVIII) может быть получено способом А или Б.

Кислоту сначала превращали в хлорангидрид кислоты при использовании, например, оксалилхлорида в DCM при комнатной температуре, затем подвергали взаимодействию с 3-метил-3-оксетанметанолом в присутствии основания, такого как триэтиламин, получая эфир. Оксетановый эфир преобразовывали в ОВО эфир при использовании диэтилэфирата трифторида бора в DCM при температуре от -78°С до комнатной температуры. Депротонирование при помощи основания, такого как втор-бутиллитий, при низкой температуре с последующим гашением реакции триметилборатом давало защищенную дикислоту, с которой затем удаляли защиту при использовании HCl, затем гидроксида натрия.

Соединение формулы (IV), где R¹³=Bn (бензил), a R¹⁴ и R¹⁵=Н, и пинакон можно перемешивать при комнатной температуре в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир, получая боронатный эфир. Бензильную группу можно удалить посредством гидрирования при комнатной температуре при использовании палладия на углероде в качестве катализатора, затем алкилировать соединением формулы (III) при использовании основания или в условиях реакции Мицунобу. Обработка кислотой, такой как HCl или трифторуксусная кислота, удаляет затем защитные группы.

Соединения формулы (I) обладают активностью как фармацевтические препараты, в частности как модуляторы активности рецепторов CRTh2, и их можно применять в лечении (терапевтическом или профилактическом) состояний/заболеваний у человека и животных, не являющихся человеком, которые обостряются избыточной или неконтролируемой выработкой PGD₂ (простагландина D2) и его метаболитов или вызваны ею. Примеры таких состояний/заболеваний включают:

1) (дыхательные пути) обструктивные заболевания дыхательных путей, включая: астму (такую как бронхиальная, аллергическая, эндогенная, экзогенная или пылевая астма, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма или гиперчувствительность дыхательных путей)); хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) (такое как необратимое ХОЗЛ); бронхит (включая эозинофильный бронхит); острый, аллергический, атрофический ринит или хронический ринит (такой как хронический ринит с образованием казеозных масс, гипертрофический ринит, гнойный ринит, сухой ринит), медикаментозный ринит; пленчатый ринит (включая крупозный, фибринозный и псевдомембранный ринит), скрофулезный ринит, круглогодичный аллергический ринит, сезонный ринит (включая нервный ринит (сенную лихорадку) и вазомоторный ринит); назальный полипоз; саркоидоз; "легкие фермера" и родственные заболевания; пневмофиброз; идиопатическую интерстициальную пневмонию; муковисцидоз; противокашлевую активность; лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалением или ятрогенно вызванного;

2) (кости и суставы) артриты, включая ревматические, инфекционные, аутоиммунные, серонегативные, спондилоартропатии (такие как анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит или болезнь Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шегрена или системный склероз;

3) (кожа и глаза) псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, другие экзематозные дерматиты, себорейный дерматит, красный плоский лишай, пузырчатка, буллезная пузырчатка, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангиодермит, васкулиты, эритемы, кожные эозинофилии, хронические язвы кожи, увеит, гнездная алопеция, язва роговицы и весенний конъюнктивит;

4) (желудочно-кишечный тракт) заболевание брюшной полости, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром повышенной раздражимости кишечника; пищевые аллергии, которые оказывают действие, не относящееся к кишечнику (такие как мигрень, ринит и экзема);

5) (центральная и периферическая нервная система) нейродегенеративные заболевания и деменционные расстройства (такие как болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз и другие заболевания двигательных нейронов, болезнь Крейтцфельда-Якоба и другие прионные заболевания, ВИЧ-энцефалопатия (комплекс СПИД-деменция), болезнь Хантингтона, лобно-височная деменция, деменция, ассоциированная с тельцами Леви, и мультиинфарктная деменция), полиневропатии (такие как синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия, мультифокальная моторная невропатия), плексопатии, демиелинизация ЦНС (такая как рассеянный склероз, острый рассеянный/геморрагический энцефаломиелит и подострый склерозирующий лейкоэнцефалит), нервно-мышечные расстройства (такие как злокачественная миастения и синдром Ламберта-Итона), спинальные расстройства (такие как тропический спастический парапарез и синдром тугоподвижного человека), паранеопластические синдромы (такие как мозжечковая дегенерация и энцефаломиелит), травма ЦНС, мигрень и удар.

6) (другие ткани и системные заболевания) атеросклероз, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), красная волчанка; системная красная волчанка; тиреоидит Хашимото, диабет I типа, нефротический синдром, эозинофильный фасцит, синдром гипериммуноглобулина Е [IgE], лепроматозная лепра, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; послеоперационные спайки, сепсис и ишемическое/реперфузионное повреждение в сердце, головном мозге, периферических сосудах конечностей, гепатит (алкогольный, стеатогепатит и хронический вирусный), гломерулонефрит, почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность и других органов;

7) (отторжение аллотрансплантата) острые или хронические последствия, например трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи и роговицы; и хроническая реакция "трансплантат против хозяина";

8) заболевания, ассоциированные с повышенными уровнями PGD₂ или его метаболитов.

1) (дыхательные пути) обструктивные заболевания дыхательных путей, включая: астму, включая бронхиальную, аллергическую, эндогенную, экзогенную, вызванную нагрузкой, лекарственную (включая аспириновую и вызванную НПВС (нестероидными противовоспалительными средствами)) и пылевую астму, как интермиттирующую, так и стойкую, и всех степеней тяжести, и другие причины гиперчувствительности дыхательных путей; хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизему; бронхоэктаз; муковисцидоз; саркоидоз; "легкие фермера" и родственные заболевания; гиперчувствительный пневмонит; фиброз легких, включая криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатическую интерстициальную пневмонию, противоопухолевую терапию, осложненную фиброзом, и хроническую инфекцию, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения трансплантации легкого; сосудистые и тромботические расстройства сосудов легких и легочную гипертензию; противокашлевую активность, включая лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенный кашель; острый и хронический ринит, включая медикаментозный ринит и вазомоторный ринит; круглогодичный и сезонный аллергический ринит, включая нервный ринит (сенную лихорадку); назальный полипоз; острую вирусную инфекцию, включая насморк и инфекцию, вызванную респираторно-синцитиальным вирусом, грипп, коронавирус (включая SARS (тяжелый острый респираторный синдром)) и аденовирус;

2) (кости и суставы) поражения кожи ревматического или подагрического происхождения, ассоциированные или включающие остеоартрит/остеоартроз, как первичный, так и вторичный, вследствие, например, врожденной дисплазии бедра; шейный и поясничный спондилит и поясничная и шейная боль; ревматоидный артрит и болезнь Стилла; серонегативные спондилоартропатии, включая анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцируемая спондилоартропатия; септический артрит и другие инфекционные артропатии и костные расстройства, такие как туберкулез, включая болезнь Потта и полиартрит Понсе; острый и хронический синовит, вызванный отложением кристаллов, включая уратную подагру, заболевание, вызванное отложением пирофосфата кальция, и тендинит, бурсит и синовит, связанные с апатитом кальция; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченная склеродермия; системная красная волчанка, смешанные заболевания соединительных тканей и недифференцируемое заболевание соединительных тканей; воспалительные миопатии, включая дерматомиозит и полимиозит; ревматическая полимиалгия; юношеский артрит, включая идиопатические воспалительные поражения кожи ревматического или подагрического происхождения любой суставной локализации и связанные синдромы, и ревматическая атака и ее системные осложнения; васкулиты, включая гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Чарга-Стросса, нодозный полиартериит, микроскопический полиартериит, и васкулиты, ассоциированные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; поясничная боль; семейная средиземноморская лихорадка, синдром Макла-Велса и семейная ирландская лихорадка, болезнь Кикучи; лекарственные артралгии, тендиниты и миопатии;

3) (кожа) псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматиты и аллергические реакции замедленного типа; фито- и фотодерматиты; себорейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, склеротический атрофический лишай, гангренозная пиодермия, кожный саркоид, дискоидная красная волчанка, пузырчатка, пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулиты, токсические эритемы, кожные эозинофилии, гнездная алопеция, мужское облысение, синдром Свита, болезнь Вебера-Крисчена, многоформная эритема; целлюлит, как инфекционный, так и неинфекционный; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; расстройства, вызванные лекарствами, включая стойкую лекарственную сыпь.

4) (глаза) бле