Замещенные триазолы в качестве блокаторов натриевых каналов

Замещенные триазолы в качестве блокаторов натриевых каналов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение направлено на ряд замещенных соединений триазола. В частности, настоящее изобретение направлено на замещенные триазолы, которые являются блокаторами натриевых каналов, полезными для лечения и профилактики хронической и невропатической боли. Соединения по настоящему изобретению также являются полезными для лечения других состояний, включающих острую боль, боль при воспалении, висцеральную боль, мигрень, головную боль, головную боль при мигрени и расстройства центральной нервной системы (CNS), такие как эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз, биполярные расстройства и диабетическую невропатию.

Потенциалзависимые ионные каналы дают возможность электрически возбудимым клеткам для генерации и распространения потенциалов действия и, по этой причине, являются критичными для функционирования нервов и мышц. Натриевые каналы играют особую роль посредством медиирования быстрой деполяризации, которая составляет фазу роста потенциала действия и, в свою очередь, активирует потенциалзависимые кальциевые и калиевые каналы. Потенциалзависимые натриевые каналы представляют собой мультигенное семейство. В настоящее время выделены и функционально экспрессированы девять субтипов натриевых каналов [Clare, J.J., Tate, S.N., Nobbs, M. & Romanos, M.A. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets. Drug Discovery Today 5, 506-520 (2000)]. Они по-разному экспрессированы в мышечных и нервных тканях и демонстрируют различные биофизические свойства. Все потенциалзависимые натриевые каналы отличаются высоким уровнем селективности по отношению к натрию, по сравнению с другими ионами, и их зависимым от напряжения открыванием-закрыванием [Catterall, W.A. Structure and function of voltage-gated sodium and calcium channels. Current Opinion in Neurobiology 1, 5-13 (1991)]. При отрицательных или гиперполяризованных потенциалах мембран, натриевые каналы закрыты. После деполяризации мембраны, натриевые каналы быстро открываются и затем быстро активируются. Натриевые каналы проводят токи только в открытом состоянии и после инактивации должны возвращаться в состояние покоя, чему способствует гиперполяризация мембраны, до того как они смогут опять открыться. Различные субтипы натриевых каналов различаются по диапазону напряжений, в котором они могут активироваться и инактивироваться, а также по кинетике их активирования и инактивирования.

Натриевые каналы являются мишенью большого набора фармакологических агентов, включая нейротоксины, средства против аритмии, антикольвунсанты и местные анестетики [Clare, J.J., Tate, S.N., Nobbs, M. & Romanos, M.A. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets. Drug Discovery Today 5, 506-520 (2000)]. Несколько областей во вторичной структуре натриевых каналов являются вовлеченными во взаимодействия с этими блокаторами и большинство из них сохраняют большую степень сходства между собой. На самом деле, большинство блокаторов натриевых каналов, известных к настоящему времени, взаимодействуют, со сходной степенью воздействия, со всеми субтипами каналов. Тем не менее, возможно получение блокаторов натриевых каналов с терапевтической селективностью и достаточным терапевтическим окном для лечения эпилепсии (например, ламотригин, фенитоин и карбамазепин) и определенных сердечных аритмий (например, лигнокаин, токаинид и мексилетин).

Хорошо известно, что потенциалзависимые Na+ каналы в нервах играют критическую роль при невропатической боли. Повреждения периферической нервной системы часто приводят к невропатической боли, которая существует в течение долгого времени после разрешения начального повреждения. Примеры невропатической боли включают в себя, но, не ограничиваясь этим, постгерпетическую невралгию, тригеминальную невралгию, диабетическую невропатию, хроническую боль в пояснице, фантомную боль в ампутированных конечностях, боль, связанную с раком и химиотерапией, хроническую тазовую боль, комплексный регионарный болевой синдром и родственные невралгии. Показано на пациентах людях, а также на животных моделях невропатической боли, что повреждение первичных афферентных сенсорных нейронов может приводить к образованию нейромы и спонтанной активности, а также вызванной активности в ответ на обычные нетоксичные стимулы [Carter, G.T. и B.S. Galer, Advances in management of neuropathic pain. Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001. 12(2): p. 447-459]. Эктопическая активность обычно молчащих сенсорных нейронов, как считается, вносит вклад в генерацию и поддержание невропатической боли. Невропатическая боль, как правило, считается связанной с увеличением активности натриевых каналов в поврежденном нерве [Baker, M.D. и J.N. Wood, Involvement of Na channels in pain pathways. Trends in Pharmacological Sciences, 2001.22(1): p. 27-31].

В самом деле, на моделях крыс при повреждении периферического нерва эктопическая активность поврежденного нерва соответствует поведенческим признакам боли. На этих моделях внутривенное введение блокатора натриевых каналов и местного анестетика лидокаина может подавлять эктопическую активность и обращать тактильную аллодинию при концентрациях, которые не влияют на общее поведение и моторную функцию [Mao, J. and L.L. Chen, Systemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain, 2000. 87: p.7-17]. Эти эффективные концентрации являются сходными с концентрациями, которые, как показано, являются клинически эффективными для людей [Tanelian, D.L. and W.G. Brose, neuropathic pain may be relieved by drugs that are use-dependent sodium channel blockers: lidocain, carbamazepine and mexiletine. Anesthesiology, 1991. 74(5): p. 949-951]. В исследованиях с контролем плацебо, непрерывное вливание лидокаина вызывает понижение оценок боли у пациентов с повреждением периферических нервов, и в отдельном исследовании, внутривенное введение лидокаина уменьшает интенсивность боли, связанной с постгерпетической невралгией (PHN) [Mao, J. and L.L. Chen, Sistemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain, 2000. 87: p. 7-17, Anger, T., et al., Medicinal chemistry of neuronal voltage-gated sodium channel blockers. Journal of Medicinal Chemistry, 2001. 44(2): p.115-137]. Lidoderm®, лидокаин, наносимый в форме дермального пластыря, в настоящее время представляет собой единственное средство лечения для только PHN, одобренное FDA (администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам США) [Devers, A. and B.S. Galer, Topical lidocain patch relieves variety of neuropathic pain conditions: open-label study. Clinical Journal of Pain, 2000. 16(3): p. 205-208].

Кроме невропатической боли, блокаторы натриевых каналов находят клинические применения при лечении эпилепсии и сердечных аритмий. Последние данные на животных моделях говорят о том, что блокаторы натриевых каналов могут также быть полезными в качестве нейропротекторов при условиях ишемии, вызванной инсультом или травмой нервных окончаний и у пациентов с множественным склерозом (MS) [Clare, J.J. et. al. and Anger, T. et. al.].

В публикации международного патента WO 00/57877 описаны арил-замещенные пиразолы, имидазолы, оксазолы, тиазолы и пирролы и их применение в качестве блокаторов натриевых каналов. В публикации международного патента WO 01/68612 описаны арил-замещенные пиридины, пиримидины, пиразины и триазины и их применение в качестве блокаторов натриевых каналов. В публикации международного патента WO 99/32462 описаны соединения триазина для лечения расстройств CNS. Однако остается потребность в новых соединениях и композициях, которые терапевтически блокируют натриевые каналы нейронов с меньшими побочными эффектами и более сильным воздействием, чем соединения, известные в настоящее время.

Настоящее изобретение направлено на замещенные соединения триазолов, которые являются блокаторами натриевых каналов, полезными для лечения и профилактики хронической и невропатической боли. Соединения по настоящему изобретению являются также полезными для лечения и профилактики других состояний, включая расстройства CNS, такие как эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз и биполярные расстройства. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, либо само по себе, либо в сочетании с одним или несколькими терапевтически активными соединениями, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение, кроме того, включает способы лечения и профилактики острой боли, висцеральной боли, мигрени, головной боли, головной боли при мигрени, боли при воспалении и расстройств CNS включая, но, не ограничиваясь этим, эпилепсию, маниакально-депрессивный психоз и биполярные расстройства, включающие введение соединений и фармацевтических композиций по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение включает соединения, представленные формулой (I) или (II):

или их фармацевтически приемлемые соли, где

R¹ представляет собой

(a) H,

(b) C₁-C₆алкил, C₂-C₄алкенил, C₂-C₄алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими из следующих заместителей: NR^aR^b, COOH, CONR^aR^b, или

(c) -C(=O)R^a, COOR^a, CONR^aR^b;

R^a представляет собой

(a) H,

(b) C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами или CF₃, или

(c) CF₃;

R^b представляет собой

(a) H или

(b) C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами или CF₃, или

(c) CF₃;

R² представляет собой H или C_1-4алкил;

R³ и R⁴, каждый независимо представляют собой

(a) H,

(b) -C₀-C₄алкил-C₁-C₄перфторалкил или -O-C₀-C₄алкил-C₁-C₄перфторалкил,

(c) галоген или

(d) -C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами или CF₃; и

R⁵, R⁶ и R⁷, каждый независимо представляют собой

(a) H,

(b) -O-C₁-C₆алкил, -O-C₁-C₆алкенил, -O-C₁-C₆алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими галогенами или CF₃,

(c) -C₀-C₄алкил-C₁-C₄перфторалкил или -O-C₀-C₄алкил-C₁-C₄перфторалкил,

(d) -O-фенил или -O-C₁-C₄алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из i) галогена, ii) -CN, iii) -NO₂, iv) CF₃, v) -OR^a, vi) -NR^aR^b, vii) -C_0-4алкил-CO-OR^a, viii) -(C_0-4алкил)-CO-N(R^a)(R^b), ix) и x) -C_1-10алкил, где один или несколько из атомов углерода алкила могут быть заменены -NR^a, C(O)-O- или -N(R^a)-C(O)-N(R^a)-, или

(e) галоген, -OR^a или фенил, где фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из i) галогена, ii) -CN, iii) -NO₂, iv) CF₃, v) пиразолила, vi) -OR^a, vii) -NR^aR^b, viii) -C_0-4алкил-CO-OR^a, ix) -(C_0-4алкил)-CO-N(R^a)(R^b) и x) -C_1-10алкила, где один или несколько атомов углерода алкила могут быть заменены -NR^a, C(O)-O- или -N(R^a)-C(O)-N(R^a)-.

Настоящее изобретение, кроме того, включает соединения, описанные формулой III:

или их фармацевтически соли, где

R¹-R⁷, каждый, является таким, как определено выше.

В первом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение, описываемое химической формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ является иным, чем H, и присоединен в ортоположении.

В одном из вариантов осуществления этого первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный фенил.

Во втором варианте осуществления этого первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный -O-C₁-C₆алкил.

В третьем варианте осуществления этого первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой -O-C₁-C₄алкилфенил, где фенил необязательно замещен.

В другом варианте осуществления этого первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁶ представляет собой галоген.

В дополнительном варианте осуществления этого первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ представляет собой галоген.

В дополнительном варианте осуществления этого первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение, его фармацевтически приемлемую соль, где R³ и R⁴ представляют собой галоген.

Еще в одном варианте осуществления этого первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³, R⁴ и

R⁶ представляют собой галоген.

Еще в одном варианте осуществления этого первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ представляет собой -O-C₀-C₄алкил-C₁-C₄перфторалкил.

Еще в одном варианте осуществления этого первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный -O-C₁-C₆алкенил.

Во втором аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение, описываемое химической формулой (II), или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ является иным, чем H, и присоединен в ортоположении.

В одном из вариантов осуществления этого второго аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный фенил.

Во втором варианте осуществления этого второго аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой -O-C_1-С₄алкилфенил, где фенил необязательно замещен.

В третьем варианте осуществления этого второго аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный -O-C_1-C₆алкенил.

В четвертом варианте осуществления этого второго аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный -O-C₁-C₆алкил.

В другом варианте осуществления этого второго аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁶ представляет собой галоген.

В дополнительном варианте осуществления этого второго аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ представляет собой галоген.

В дополнительном варианте осуществления этого второго аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ и R⁴ представляют собой галоген.

Еще в одном варианте осуществления этого второго аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³, R⁴ и R⁶ представляют собой галоген.

Еще в одном варианте осуществления этого второго аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ представляет собой -O-C_0-C₄алкил-C₁-C₄перфторалкил.

В третьем аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение, описываемое химической формулой (III), или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ является иным, чем H, и присоединен в ортоположении.

В одном из вариантов осуществления этого третьего аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный фенил.

Во втором варианте осуществления этого третьего аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный -O-C₁-C₆алкил.

В третьем варианте осуществления этого третьего аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой -O-C_1-C₄алкилфенил, где фенил необязательно замещен.

В четвертом варианте осуществления этого третьего аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный -O-C₁-C₆алкенил.

В другом варианте осуществления этого третьего аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ представляет собой галоген.

В дополнительном варианте осуществления этого третьего аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁶ представляет собой галоген.

Еще в одном варианте осуществления этого третьего аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ и R⁴ представляют собой галоген.

Еще в одном варианте осуществления этого третьего аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³, R⁴ и R⁶ представляют собой галоген.

Еще в одном варианте осуществления этого третьего аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ представляет собой -О-C_0-C₄алкил-C₁-C₄перфторалкил.

Как использовано в данном описании, "алкил", а также другие группы, имеющие приставку "алк", такие, например, как алкокси, алканоил, алкенил и алкинил, означают углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными, или их сочетания. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил и гептил. "Алкенил," "алкинил" и другие подобные термины включают углеродные цепи, содержащие, по меньшей мере, одну ненасыщенную связь C-C.

Термины "C_0-4алкил" и "C₀-C₄алкил" включают алкилы, содержащие 4, 3, 2, 1 атомов углерода или не содержащие их. Алкил без атомов углерода представляет собой атом водорода в качестве заместителя, когда алкил представляет собой конечную группу, и представляет собой прямую связь, когда алкил представляет собой мостиковую группу.

Термин "амин", если только конкретно не указано иное, включает первичные, вторичные и третичные амины, замещенные C_0-6алкилом.

Термин "карбонил", если конкретно не указано иное, включает группу заместителя C_0-6алкила, когда карбонил представляет собой конечный остаток.

Термин "галоген" включает атомы фтора, хлора, брома и йода.

Термин "необязательно замещенный" предназначен для включения как замещенных, так и незамещенных соединений. Так, например, необязательно замещенный фенил может представлять собой пентафторфенил или фенильное кольцо. Кроме того, необязательно замещенные множественные остатки, такие, например, как алкилфенил, предназначены для обозначения того, что алкильная и фенильная группы являются необязательно замещенными. Если только один из множественных остатков необязательно замещен, тогда он будет конкретно приведен как "-O-C₁-C₄алкилфенил, где фенил необязательно замещен галогеном".

Соединения, описанные в данном описании, могут содержать одну или несколько двойных связей и могут, таким образом, давать начало цис/транс изомерам, а также другим конформационным изомерам. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также смеси таких изомеров, если только конкретно не указано иное. Когда указанный участок имеет только одинарную связь, понимается присутствие требуемых атомов водорода. Когда участок представляет собой двойную связь, тогда формируются цис/транс изомеры, и они охватываются настоящим изобретением.

Соединения, описанные в данном описании, могут содержать один или несколько асимметричных центров и могут, таким образом, давать начало диастереоизомерам и оптическим изомерам. Настоящее изобретение включает все такие возможные диастереоизомеры, а также их рацемические смеси, их по существу чистые разрешенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Указанные выше химические формулы показаны без определенной стереохимии в определенных положениях. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры химических формул и их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, смеси стереоизомеров, а также изолированные конкретные стереоизомеры также являются включенными. В ходе синтеза при использовании методик получения таких соединений или при использовании методов рацемизации или эпимеризации, известных специалистам в данной области, продукты которых могут представлять собой смесь стереоизомеров.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. Когда соединение по настоящему изобретению является кислотным, его соответствующую соль удобно получать из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из таких неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди (разной валентности), двухвалентного железа, трехвалентного железа, лития, магния, марганца (разной валентности), калия, натрия, цинка и тому подобное. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов и замещенных аминов, таких как встречающиеся в природе и синтетические замещенные амины. Другие фармацевтически приемлемые органические нетоксичные основания, из которых могут быть образованы соли, включают ионообменные смолы, такие, например, как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2- диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гибрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трометамин.

Когда соединение по настоящему изобретению является основным, его соответствующую соль удобно получать из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают в себя, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глютаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфористую, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и тому подобное. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, хлористоводородная, малеиновая, фосфористая, серная и винная кислоты.

В объем настоящего изобретения включены пролекарства соединений по настоящему изобретению. Как правило, такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединений по настоящему изобретению, которые легко преобразуются in vivo в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения по настоящему изобретению термин "введение" должен охватывать лечение различных описанных состояний, с помощью конкретно описанного соединения или с помощью соединения, которое может не быть конкретно описанным, но которое преобразуется в указанное соединение in vivo после введения пациенту. Обычные методы выбора и получения подходящих для применения производных пролекарств описаны, например, в Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Метаболиты этих соединений включают активные частицы, производимые при введении соединений по настоящему изобретению в биологические среды.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение, представленное формулами I, II или III (или его фармацевтически приемлемые соли), в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, один или несколько дополнительных терапевтических агентов или адъювантов. Такие дополнительные терапевтические агенты могут включать в себя, например, i) агонисты или антагонисты опиатов, ii) антагонисты кальциевых каналов, iii) агонисты или антагонисты рецепторов 5HT, iv) антагонисты натриевых каналов, v) агонисты или антагонисты рецепторов NMDA, vi) селективные ингибиторы COX-2, vii) антагонисты NK1, viii) нестероидные противовоспалительные лекарственные средства ("NSAID"), ix) селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина ("SSRI") и/или селективные ингибиторы поглощения серотонина и норэпинефрина ("SSNRI"), x) трициклические антидепрессантные лекарственные средства, xi) модуляторы норэпинефрина, xii) литий, xiii) вальпроат и xiv) нейронтин (габапентин). Настоящие композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее пригодный способ в каждом данном случае будет зависеть от конкретного пациента и природы и тяжести состояний, для лечения которых вводится активный ингредиент. Фармацевтические композиции удобно представлять в форме единичной дозированной формы и получать посредством любого из способов, хорошо известных в области фармации.

Настоящие соединения и композиции являются полезными для лечения и профилактики синдрома хронической, висцеральной боли, боли при воспалении и невропатической боли. Настоящие соединения и композиции также являются полезными для лечения и профилактики других состояний, включая острую боль, мигрень, головную боль и головную боль при мигрени. Они являются полезными для лечения и профилактики боли, возникающей в результате травматического повреждения нерва, сжатия или защемления нерва, постгерпетической невралгии, тригеминальной невралгии и диабетической невропатии. Настоящие соединения и композиции являются также полезными для лечения и профилактики хронической боли в пояснице, фантомной боли в ампутированных конечностях, хронической тазовой боли, боли при нейроме, комплексного регионарного болевого синдрома, хронической артритной боли и родственных невралгий, и боли, связанной с раком, химиотерапией, ВИЧ и невропатией, вызванной лечением ВИЧ. Соединения по настоящему изобретению могут также применяться в качестве местных анестетиков. Соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения и профилактики синдрома раздраженного кишечника и родственных расстройств, а также болезни Крона.

Настоящие соединения имеют клиническое применение при лечении и профилактики эпилепсии и местных и генерализованных тонических припадков. Они также являются полезными в качестве нейропротекторов при ишемических состояниях, вызванных инсультом или невральной травмой, и при лечении множественного склероза. Настоящие соединения являются полезными для лечения и профилактики биполярных расстройств и тахиаритмий.

Понятно, что соединения по настоящему изобретению могут вводиться при профилактически эффективных уровнях дозировки, для предотвращения перечисленных выше состояний, а также для предотвращения других состояний, связанных с активностью натриевых каналов.

Кремы, мази, желе, растворы или суспензии, содержащие настоящие соединения, могут использоваться для местного применения. Моющие составы и полоскания для ротовой полости включены в объем настоящего изобретения для целей местного применения.

Уровни дозировки примерно от 0,01 мг/кг до примерно 140 мг/кг массы тела в день или альтернативно, примерно от 0,5 мг до примерно 7 г для пациента в день, являются полезными для лечения боли при воспалении и невропатической боли. Например, боль при воспалении может эффективно лечиться посредством введения примерно от 0,01 мг до примерно 75 мг соединения на килограмм массы тела в день, или альтернативно, примерно от 0,5 мг до примерно 3,5 г для пациента в день. Невропатическая боль может эффективно лечиться посредством введения примерно от 0,01 мг до примерно 125 мг соединения на килограмм массы тела в день, или альтернативно, примерно 0,5 мг до примерно 5,5 г для пациента в день.

Количество активного ингредиента, которое может объединяться с материалами носителя для получения разовой дозированной формы, будет изменяться в зависимости от пациента, подвергающегося лечению, и конкретного режима введения. Например, удобно, чтобы препарат, предназначенный для перорального введения людям, содержал примерно от 0,5 мг до примерно 5 г активного агента, объединенного с соответствующим и удобным количеством материала носителя, которое может изменяться примерно от 5 до примерно 95 процентов от общей композиции. Единичные дозированные формы будут, как правило, содержать в пределах примерно от 1 мг до примерно 1000 мг активного ингредиента, как правило, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1000 мг.

Понятно, однако, что конкретный уровень дозы для каждого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов. Такие связанные с пациентом факторы включают возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента. Другие факторы включают время и способ введения, скорость выведения, сочетание лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, подвергающегося терапии.

На практике соединения, представленные формулами I, II и III, или их фармацевтически приемлемые соли могут быть объединены в качестве активного ингредиента в однородной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными фармацевтическими технологиями смешивания. Носитель может принимать большое множество форм в зависимости от формы препарата, желаемой для введения, например, пероральной или парентеральной (включая внутривенное). Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть представлены в виде дискретных единиц, подходящих для перорального введения, таких как капсула, саше или таблетки, содержащие, каждая, заданное количество активного ингредиента. Кроме того, композиции могут быть представлены в виде порошка, в виде гранул, в виде раствора, в виде суспензии в водной жидкости, в виде неводной жидкости, в виде эмульсии масло-в-воде или в виде жидкой эмульсии вода-в-масле. В дополнение к обычным дозированным формам, приведенным выше, соединения, представленные формулами I, II и III, или их фармацевтически приемлемые соли могут также вводиться с помощью средств с контролируемым высвобождением и/или устройств доставки. Композиции могут быть получены посредством любых способов фармации. В целом, такие способы включают стадию приведения в контакт активного ингредиента с носителем, который содержит один или несколько необходимых ингредиентов. Как правило, композиции получают посредством однородного и плотного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или мелкодисперсными твердыми носителями, или с ними обоими. Затем продукт удобно сформировать в желаемом представлении.

Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут включать фармацевтически приемлемый носитель и соединения или фармацевтически приемлемые соли формул I, II и/или III. Соединения формул I, II и III или их фармацевтически приемлемые соли могут также включаться в фармацевтические композиции в сочетании с одним или несколькими терапевтически активными соединениями.

Используемый фармацевтический носитель может представлять собой, например, твердый продукт, жидкость или газ. Примеры твердых носителей включают лактозу, гипс, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, смолу акации, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примеры жидких носителей представляют собой сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и воду. Примеры газообразных носителей включают двуокись углерода и азот. При получении композиций для пероральных дозированных форм могут использоваться любые удобные фармацевтические среды. Например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие агенты, консерванты, подкрашивающие агенты и тому подобное, могут использоваться для формирования пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы; в то же время, такие носители как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества и разрыхляющие агенты, могут использоваться для формирования пероральных твердых препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки.

Благодаря простоте их введения таблетки и капсулы являются предпочтительными пероральными единичными дозированными формами, поэтому используются твердые фармацевтические носители. Необязательно, на таблетки может наноситься покрытие с помощью стандартных водных или неводных технологий.

Таблетка, содержащая композицию по настоящему изобретению, может быть получена посредством прессования или формования, необязательно, вместе с одним или несколькими дополнительными ингредиентами или адъювантами. Прессованные таблетки могут быть получены посредством прессования в соответствующей машине активного ингредиента в свободно сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно, смешанного со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут изготавливаться посредством формования в соответствующей машине смеси порошкообразного соединения с инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит примерно от 0,1 мг до примерно 500 мг активного ингредиента, и каждое саше или каждая капсула предпочтительно содержит примерно от 0,1 мг до примерно 500 мг активного ингредиента. Таким образом, удобно, чтобы таблетка, саше или капсула содержала 0,1 мг, 1 мг, 5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг или 500 мг активного ингредиента, при этом, принимая одну или две таблетки, саше или капсулы, один раз, дважды или три раза в день.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, пригодные для парентерального введения, могут быть получены в виде растворов или суспензий активного соединения в воде. Может включаться соответствующее поверхностно-активное вещество, такое, например, как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут также быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Кроме того, может включаться консервант для предотвращения вредного роста микроорганизмов.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, пригодные для применения в инъекциях, включают стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, композиции могут находиться в форме стерильных порошков для последующего приготовления таких стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях, конечная форма для инъекции должна быть стерильной и должна быть эффективно текучей для простого набирания в шприц. Фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях производства и хранения; таким образом, предпочтительно, они должны консервироваться против загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может представлять собой растворитель или диспергирующую среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и соответствующие их смеси.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут находиться в форме, пригодной для местного применения, такой, например, как аэрозоль, крем, мазь, лосьон и пудра. Кроме того, композиции могут находиться в форме, пригодной для применения в трансдермальных устройствах. Эти препараты могут быть получены с использованием соединения, представленного формулами I, II или III, или его фармацевтически приемлемой соли, посредством обычных способов обработки. В качестве одного из примеров, крем или мазь приготавливают посредством смешивания гидрофильного материала и воды вместе примерно с 5% мас. до примерно 10% мас. соединения, с пол