Соединение имидазопиридина

Соединение имидазопиридина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Техническое обоснование

Настоящее изобретение касается соединения имидазопиридина, полезного в качестве ингибитора секреции кислоты желудочного сока, либо соли или гидрата указанного соединения.

Настоящее изобретение также касается соединения имидазопиридина, полезного в качестве терапевтического или профилактического средства в отношении вызываемых кислотой заболеваний (в особенности таких, как гастроэзофагеальный рефлюкс, симптоматический гастроэзофагеальный рефлюкс, язва желудка или язва двенадцатиперстной кишки), либо соли или гидрата указанного соединения.

Известный уровень техники

Считается, что пептическая язва, такая как язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки, развивается в результате аутолиза, вызываемого дисбалансом между агрессивными факторами, такими как кислота и пепсин, и защитными факторами, такими как слизь и кровь.

В принципе, лечение пептической язвы относится к области медицины внутренних болезней, с этой целью были предприняты попытки использования разнообразных медикаментозных лечений. В частности, за последнее время были разработаны и использованы клинически лекарственные средства, специфически ингибирующие H⁺-, K⁺-АТФазу, фермент, присутствующий в париетальных клетках желудка и отвечающий за конечную стадию секреции кислоты желудочного сока, подавляющие секрецию кислоты и тем самым препятствующие аутолизу, например омепразол, эзомепразол, пантопразол, ланзопразол, рабепразол и пр.

Хотя эти лекарственные средства обладают превосходным терапевтическим действием, все же требуются лекарственные средства с более продолжительным ингибирующим действием на секрецию кислоты желудочного сока, более безопасные и с большей физико-химической устойчивостью.

Соединения, в особенности близкие к предмету настоящего изобретения, описаны в патентных документах 1-3, но конкретные соединения, описанные в этих патентных документах, и специфические соединения по настоящему изобретению различны по химической структуре.

Патентный документ 1 JP-A-62-207271

Патентный документ 2 EP-A-0254588

Патентный документ 3 EP-A-0187977

Описание изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в получении нового соединения, обладающего улучшенным ингибирующим действием на секрецию кислоты желудочного сока, полезного в качестве терапевтического или профилактического средства для лечения вызываемых кислотой заболеваний.

Степень разрешения проблем

Настоящими заявителями проведены интенсивные исследования в целях разрешения вышеуказанных проблем, и в результате обнаружено, что соединение имидазопиридина с новой химической структурой оказывает улучшенное ингибирующее действие на секрецию кислоты желудочного сока и полезно в качестве терапевтического или профилактического средства, в особенности от таких заболеваний, как гастроэзофагеальный рефлюкс, симптоматический гастроэзофагеальный рефлюкс, язва желудка или язва двенадцатиперстной кишки, что, таким образом, позволило завершить настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение охватывает соединения, имеющие следующую общую формулу (1), либо соли или гидраты указанного соединения.

[Формула 1]

Настоящее изобретение также касается лекарственного средства, включающего соединение вышеуказанной общей формулы (1), либо соль или гидрат указанного соединения, и фармацевтически приемлемый носитель.

Далее настоящее изобретение касается ингибитора секреции кислоты желудочного сока, включающего соединение вышеуказанной общей формулы (1), либо соль или гидрат указанного соединения.

Кроме того, настоящее изобретение касается применения соединения формулы (1) в качестве терапевтического или профилактического средства, включающего соединение вышеуказанной общей формулы (1), либо соль или гидрат указанного соединения, от заболеваний, вызванных кислотой желудочного сока, в особенности таких, как язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, пептическая язва анастомоза, гастроэзофагеальный рефлюкс, синдром Золлингера-Эллисона, симптоматический гастроэзофагеальный рефлюкс, эндоскопически-негативный гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэзофагеальная регургитация, глоточно-гортанная парестезия, пищевод Барретта, язва, вызванная приемом нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (NSAID), гастрит, желудочное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, пептическая язва, кровоточащая язва, стрессовая язва, желудочная гиперхлоргидрия, диспепсия, гастрапарез, сенильная язва, неустранимая язва, изжога, бруксизм, боль в желудке, тяжесть в желудке, артроз височно-нижнечелюстного сустава или эрозивный гастрит. Способ включает введение эффективного количества соединения или композиции нуждающемуся в этом пациенту.

Подходящие примеры "вызываемых кислотой заболеваний" включают, например, такие заболевания, как язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, пептическая язва анастомоза, гастроэзофагеальный рефлюкс, синдром Золлингера-Эллисона или симптоматический гастроэзофагеальный рефлюкс, и более уместные примеры включают такие заболевания, как гастроэзофагеальный рефлюкс, симптоматический гастроэзофагеальный рефлюкс, язва желудка или язва двенадцатиперстной кишки, еще более подходящие примеры включают такие заболевания, как (1) гастроэзофагеальный рефлюкс или симптоматический гастроэзофагеальный рефлюкс, или (2) язва желудка, или язва двенадцатиперстной кишки.

В то же время настоящее изобретение касается монотерапевтического или комбинированного терапевтического средства для уничтожения Helicobacter Pylori, включающего соединение вышеуказанной общей формулы (1), либо соль или гидрат указанного соединения.

Здесь вышеупомянутое "профилактическое средство" включает средство, вводимое до начала заболевания, а также поддерживающее терапевтическое средство или предупреждающее рецидив средство после излечивания заболевания.

Далее вышеупомянутое "комбинированное терапевтическое средство для уничтожения Helicobacter Pylori" означает лекарственное средство с соответствующим регулированием окружающей среды, так что средство для уничтожения, эффективность которого трудно обеспечить в кислотных условиях, способно проявлять свою активность.

В вышеуказанной формуле (1)

R¹ означает C1-C6-алкильную группу, которая может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбираемый из приведенной ниже α группы, C2-C6-алкенильную группу, C2-C6-алкинильную группу, C3-C6-циклоалкильную группу или фенильную группу, которая может иметь заместитель, выбираемый из приведенной ниже β группы;

R² означает атом водорода или C1-C3-алкильную группу;

R³ означает метильную или этильную группу;

R⁴ означает C1-C6-алкильную группу;

R⁵ означает атом водорода;

α группа означает группу, включающую атом галогена, C3-C6-циклоалкильную группу, фенильную группу, которая может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбираемый из приведенной ниже β группы, и фенилоксигруппу, которая может иметь заместитель, выбираемый из приведенной ниже β группы;

β группа означает группу, включающую атом галогена и C1-C6-алкоксигруппу;

при условии, что соединение, где R¹ означает C1-C6-алкильную группу, незамещенную или замещенную атомом галогена, и R² означает атом водорода, либо соль или гидрат указанного соединения, исключены из рамок объема настоящего изобретения.

"C1-C6-алкильная группа", как использовано, для удобства, в данном описании, означает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1-этилбутил или 2-этилбутил.

"C1-C3-алкильная группа", как использовано, для удобства, в данном описании, означает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-3 атомами углерода, такую как метил, этил, н-пропил или изопропил.

"C2-C6-алкенильная группа", как использовано, для удобства, в данном описании, означает такую группу, как винильная группа, аллильная группа, 1-пропенильная группа, изопропенильная группа, 1-бутенильная группа, 2-бутенильная группа, 3-бутенильная группа, 1,3-пентадиенильная группа или 1,4-гексадиенильная группа.

"C2-C6-алкинильная группа", как использовано, для удобства, в данном описании, означает алкинильную группу с 2-6 атомами углерода и 1-2 тройными связями, такую как этинильная группа, 1-пропинильная группа, 2-пропинильная группа, 2-бутинильная группа, 3-бутинильная группа, 1,3-пентадиинильная группа, 1,4-гексадиинильная группа, пентинильная группа или гексинильная группа.

"C3-С6-циклоалкильная группа, как использовано, для удобства, в данном описании, означает такую группу, как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа или циклогексильная группа.

"Атом галогена" как использовано, для удобства, в данном описании, означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

"C1-C6-алкоксигруппа" как использовано, для удобства, в данном описании, означает линейную или разветвленную алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси или 2,3-диметилбутокси.

Выражения "которая может быть замещена" или "которая может иметь, по меньшей мере, один заместитель", как использовано, для удобства, в данном описании, означает "которая может иметь один-три заместителя по пригодной для замещения позиции (позициям), в любой комбинации", если число заместителей не указано конкретно.

Выражение "которая замещена (которые замещены)", как использовано, для удобства, в данном описании, означает "которая имеет (которые имеют)" один-три заместителя по пригодной для замещения позиции (позициям), в любой комбинации", если число заместителей не указано конкретно.

Предпочтительно, вышеупомянутый R¹ означает такую группу, как незамещенная C1-C6-алкильная группа, C2-C6-алкинильная группа или C1-C6-алкильная группа, которая может быть замещена галогеном, или фенильная группа, которая может иметь заместитель, выбираемый из вышеуказанной β группы, и, более предпочтительно, означает такую группу, как метильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа, 2,2-дифторэтильная группа, 2-(фенил)пропильная группа, 2-(фенилокси)этильная группа, 2-бутинильная группа, 3-фторфенильная группа, 4-фторфенильная группа или 4-метоксифенильная группа, и, более предпочтительно, метильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа или 2,2-дифторэтильная группа, и, наиболее предпочтительно, метильная группа.

Предпочтительно, вышеупомянутый R² означает атом водорода, метильную группу, этильную группу или пропильную группу, и, более предпочтительно, атом водорода или метильную группу.

Вышеупомянутый R³ предпочтительно означает метильную группу.

Вышеупомянутый R⁴ предпочтительно означает метильную группу.

Хотя структурная формула соединения, для удобства, в данном описании может представлять конкретный изомер, настоящее изобретение охватывает все изомеры, включая геометрические изомеры, оптические изомеры, стереоизомеры и таутомер, и смеси изомеров, отвечающих структуре соединения, и соединение не ограничивается конкретной формулой, приведенной для удобства, и может представлять собой либо один из изомеров, либо смеси изомеров. Кроме того, соединение по настоящему изобретению, которое может быть в виде оптически активного соединения или рацемата, не ограничивается одной конкретной формой, а может включать как ту, так и другую.

Аналогичным образом, возможный кристаллический полиморфизм не имеет ограничений, и кристаллическое вещество может включать отдельную кристаллическую форму или может являться смесью, и соединение по настоящему изобретению может включать как ангидрид (негидратированную форму), так и гидрат. Кроме того, так называемый метаболит, который образуется при разложении соединения (1) по настоящему изобретению в живом организме, также входит в рамки объема настоящего изобретения. Далее, соединение (так называемое, пролекарство), которое приводит к соединению (1) по настоящему изобретению в ходе химического обмена веществ, такого как окисление, восстановление, гидролиз и сочетание в живом организме, также входит в рамки объема настоящего изобретения.

Соединение по настоящему изобретению образует соль, согласно вышеуказанной формуле (1), по NH группе в 1- или 3-положении в структуре имидазопиридина.

"Соль" не имеет особых ограничений, если не оговаривается обработка, является фармакологически приемлемой, и включает, например, соль с неорганическим основанием или соль с органическим основанием.

Предпочтительные примеры соли с неорганическим основанием включают соли щелочного металла, такие как натриевая соль и калиевая соль, соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция или соль магния, соль алюминия или соль аммония, и предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соль диэтиламина, соль диэтаноламина, соль меглумина или соль N,N'-дибензилэтилендиамина, и т.д.

Предпочтительные соединения общей формулы (1) по настоящему изобретению включают:

(2) соединения, в которых R¹ означает незамещенную C1-C6-алкильную группу, либо соответствующие соль или гидрат,

(3) соединения, в которых R¹ означает C2-C6-алкинильную группу, либо соответствующие соль или гидрат,

(4) соединения, в которых R¹ означает C1-C6-алкильную группу, которая может быть замещена галогеном, либо соответствующие соль или гидрат,

(5) соединения, в которых R¹ означает фенильную группу, которая может иметь заместитель, выбираемый из вышеуказанной β группы, либо соответствующие соль или гидрат,

(6) соединения, в которых R¹ означает такую группу, как метильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа, 2,2-дифторэтильная группа, 2-(фенил)пропильная группа, 2-(фенилокси)этильная группа, 2-бутинильная группа, 3-фторфенильная группа, 4-фторфенильная группа или 4-метоксифенильная группа, либо соответствующие соль или гидрат,

(7) соединения, в которых R¹ означает такую группу, как метильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа или 2,2-дифторэтильная группа, либо соответствующие соль или гидрат,

(8) соединения, в которых R² означает атом водорода, метильную группу, этильную группу или пропильную группу, либо соответствующие соль или гидрат,

(9) соединения, в которых R² означает метильную группу, либо соответствующие соль или гидрат,

(10) соединения, в которых R² означает атом водорода, либо соответствующие соль или гидрат,

(11) соединения, в которых R³ означает метильную группу, либо соответствующие соль или гидрат, или

(12) соединения, в которых R⁴ означает метильную группу, либо соответствующие соль или гидрат.

Кроме того, также предпочтительны соединения, полученные при выборе: R¹ из вышеуказанных пп.(2), (3), (4), (5), (6) или (7), R² из вышеуказанных пп.(8), (9) или (10), R³ из вышеуказанного п.(11) или R⁴ из вышеуказанного п.(12), в любой комбинации, либо соответствующие соль или гидрат.

Предпочтительными соединениями, из числа конкретных соединений по настоящему изобретению, либо соответствующих солей или гидратов, являются 5-метокси-2-(((4-метокси-3-метил-2-пиридинил)метил)сульфинил)-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин, 2-(((4-метокси-3-метил-2-пиридинил)метил)сульфинил]-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин или 5-(2,2-дифторэтокси)-2-(((4-метокси-3-метил-2-пиридинил)метил)сульфинил)-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин.

Эффект изобретения

Поскольку соединение по настоящему изобретению обладает превосходной, ингибирующей секрецию кислоты желудочного сока активностью, более продолжительной ингибирующей секрецию кислоты желудочного сока активностью, большей безопасностью (например, вызывая меньшую индукцию цитохрома P450) и более подходящей физико-химической устойчивостью, указанное соединение полезно в качестве фармацевтического средства, в особенности терапевтического или профилактического средства от вызываемых кислотой заболеваний, и монотерапевтического или комбинированного терапевтического средства для уничтожения Helicobacter Pylori.

Наилучший способ осуществления изобретения

Соединение по настоящему изобретению может быть получено указанным ниже способом. Однако способ получения соединения по настоящему изобретению не ограничивается приведенным способом.

Соединение (1) по настоящему изобретению может быть получено следующим способом A.

[Формула 2]

Способ A

На приведенной выше схеме R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения, X¹ означает уходящую группу и, предпочтительно, представляет собой алкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещенной, или бензолсульфонилоксигруппу, которая может быть замещенной (например, такую группу, как метансульфонилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и т.д.), или атом хлора, атом брома или атом иода, и, более предпочтительно, атом хлора и метансульфонилоксигруппу.

Далее поясняется каждая стадия способа A.

(Стадия A-1) Тиоэтерификация

Данная стадия представляет собой стадию, на которой осуществляют взаимодействие соединения (2) и соединения (3), либо соли соединения (3) (в особенности хлористоводородной соли), в присутствии или в отсутствие основания, в отсутствие растворителя или в инертном растворителе, получая соединение (4).

В качестве соединения (4a) может быть использовано промышленно выпускаемое соединение или соединение, синтезированное на основании известного из публикации способа.

Приемлемый для использования растворитель не имеет особых ограничений до тех пор, пока способен растворять исходные материалы, до известной степени, и не ингибирует взаимодействие, и включает, например, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля; N,N-диметилформамид; диметилсульфоксид; воду или смеси этих растворителей, и, преимущественно, представляет собой спирты, наиболее предпочтительно, метанол.

Приемлемое для использования основание включает, например, неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия; и органические основания, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нона-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундека-7-ен (DBU), и, предпочтительно, представляет собой неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, и, наиболее предпочтительно, гидроксид натрия.

Хотя температура реакции может изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и основного катализатора, как правило, температура составляет от 0 до 100°C и, предпочтительно, от 10 до 40°C.

Хотя время взаимодействия может изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, основного катализатора и реакционной температуры, как правило, указанное время составляет от 30 минут до 20 часов и, предпочтительно, от 1 до 8 часов.

(Стадия A-2) Реакция окисления.

Данная стадия представляет собой стадию, на которой окисляющий реагент подвергают взаимодействию с соединением (4) в отсутствие растворителя или в инертном растворителе, получая соединение (1) по настоящему изобретению.

Приемлемый для использования растворитель не имеет особых ограничений до тех пор, пока способен растворять исходные материалы, до известной степени, и не ингибирует взаимодействие, и включает, например, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид, и, преимущественно, представляет собой ароматический углеводород, спирт или смеси указанных растворителей, наиболее предпочтительно, смесь толуола и метанола или дихлорметан.

Приемлемый для использования окисляющий реагент включает, например, такой реагент, как водный раствор пероксида водорода, третбутилгидропероксид, периодат натрия, перуксусная кислота, пербензойная кислота, метахлорпербензойная кислота, аддукт мочевина-пероксид водорода ((NH₂)₂CO·H₂O₂) и т.д., и, предпочтительно, представляет собой метахлорпербензойную кислоту. При осуществлении асимметрического окисления может быть использован обычно применяемый асимметрический окисляющий агент.

Хотя температура реакции может изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и окисляющих реагентов, как правило, температура составляет от -100 до 100°C и, предпочтительно, от -70 до 70°C.

Хотя время взаимодействия может изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, окисляющего реагента и реакционной температуры, как правило, указанное время составляет от 30 минут до 24 часов и, предпочтительно, от 1 до 5 часов.

Соединение, полученное, как указано выше, может быть превращено в соль общепринятым способом. Например, основание подвергают взаимодействию с соединением (1) в отсутствие растворителя или в инертном растворителе. В качестве растворителя используют спирт, такой как метанол или этанол, воду или смесь указанных растворителей, предпочтительно, смесь этанола и воды, и гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия и гидроксид калия, гидроксид щелочноземельных металлов, такой как гидроксид магния, алкоксид, такой как метилат натрия, трет-бутилат натрия и метилат магния, предпочтительно, гидроксид натрия, используют в качестве основания в водном растворе.

Температура реакции, в основном, составляет от -50 до 50°C и, предпочтительно, от 10 до 40°C. Время взаимодействия, в основном, составляет от 5 минут до 2 часов и, предпочтительно, от 10 до 30 минут.

Соединение (2) и соединение (3), являющиеся промежуточными соединениями в вышеуказанном способе A, могут представлять собой промышленные продукты либо могут быть легко получены из промышленных продуктов способом, обычно применяемым специалистами в данной области, а также могут быть получены способами B, C, D или E, описанными ниже.

Соединение (2) может быть получено следующим способом B.

[Формула 3]

Способ B

На приведенной выше схеме R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, R^2a означает метильную группу, винильную группу или аллильную группу и X² означает уходящую группу, предпочтительно, атом хлора, атом брома или атом иода, и, более предпочтительно, атом хлора. X³ означает уходящую группу, предпочтительно, атом хлора, атом брома или атом иода, и, более предпочтительно, атом иода.

Далее поясняется каждая стадия способа B.

(Стадия B-1) Реакция аминирования

Данная стадия представляет собой стадию, на которой осуществляют взаимодействие аммиака с соединением (4) в присутствии или в отсутствие карбоната щелочного металла, в отсутствие растворителя или в инертном растворителе, приводящее к получению соединения (5).

Приемлемый для использования растворитель не имеет особых ограничений до тех пор, пока способен растворять исходные материалы, до известной степени, и не ингибирует взаимодействие, и включает, например, алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин, петролейный эфир; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид; трет-бутиловый спирт, воду и т.д., и, преимущественно, представляет собой смесь трет-бутилового спирта и воды или смесь N,N-диметилформамида и воды.

Приемлемый для использования карбонат щелочного металла включает, например, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.д., и, преимущественно, представляет собой карбонат калия.

Хотя температура реакции может изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и карбоната щелочного металла, как правило, температура составляет от 0 до 100°C и, предпочтительно, от 40 до 80°C.

Хотя время взаимодействия может изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, карбоната щелочного металла и реакционной температуры, как правило, указанное время составляет от 6 до 36 часов и, предпочтительно, от 12 до 36 часов.

В качестве соединения (4) может быть использовано промышленно выпускаемое соединение или соединение, синтезированное известным из публикации способом.

(Стадия B-2) Реакция введения R¹-O группы

Реакционные условия могут изменяться в зависимости от типа R¹-OH.

a) В случае, когда R¹-OH означает спирт

Данная стадия представляет собой стадию, на которой осуществляют взаимодействие соединения (5) и спирта R¹-OH (где R¹ имеет вышеуказанные значения) в присутствии основания, в отсутствие растворителя или в инертном растворителе, приводящее к получению соединения (6).

Приемлемый для использования растворитель не имеет особых ограничений до тех пор, пока способен растворять исходные материалы, до известной степени, и не ингибирует взаимодействие, и включает, например, спирты, дающие требуемый R¹-O-, такие как метанол и этанол; алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин, петролейный эфир; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид, N-метилпирролидон; диметилсульфоксид, воду или смесь указанных растворителей, и, преимущественно, представляет собой диметилсульфоксид, простой эфир или амид, наиболее предпочтительно, тетрагидрофуран, когда R¹-OH означает первичный спирт, и диметилсульфоксид или N-метилпирролидон в случае вторичного спирта.

Приемлемое для использования основание включает, например, карбонаты щелочного металла, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия; гидроксиды щелочного металла, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия; алкоксиды металлов, такие как метилат лития, метилат натрия, этилат натрия, третбутилат калия; гидриды щелочного металла, такие как гидрид натрия, гидрид калия; алкоксиды щелочных металлов, полученные из щелочных металлов; н-бутиллитий, литийдиизопропиламид и т.д., и, преимущественно, представляет собой гидрид щелочного металла и, наиболее предпочтительно, гидрид натрия.

Хотя температура реакции может изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и оснований, как правило, температура составляет от 0 до 100°C и, когда R¹-OH означает первичный спирт, предпочтительно, от 10 до 40°C, а в случае вторичного спирта от 50 до 100°C.

Хотя время взаимодействия может изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, основания и реакционной температуры, как правило, указанное время составляет от 6 до 48 часов и, предпочтительно, от 12 до 24 часов.

b) В случае, когда R¹-OH означает фенол

Данная стадия представляет собой стадию, на которой осуществляют взаимодействие соединения (5) и фенола R¹-OH (где R¹ имеет вышеуказанные значения) в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и фосфата щелочного металла, в отсутствие растворителя или в инертном растворителе, приводящее к получению соединения (6).

Приемлемый для использования растворитель не имеет особых ограничений до тех пор, пока способен растворять исходные материалы, до известной степени, и не ингибирует взаимодействие, и включает, например, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв; алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин, петролейный эфир; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид; органические кислоты, такие как уксусная кислота и т.д., и, преимущественно, представляет собой ароматический углеводород и, наиболее предпочтительно, толуол.

Приемлемый для использования палладиевый катализатор включает, например, такой палладиевый катализатор, как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0), палладиевая чернь; предшественник палладиевого катализатора (генерирующий палладиевый катализатор внутри системы), такой как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), палладий(II)ацетат, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(II), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий(II) и пр., и, преимущественно, представляет собой палладий(II)ацетат.

Приемлемый для использования лиганд включает, например, трифенилфосфин, тритретбутилфосфин, три(4-метилфенил)фосфин, 2-(дитрет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, трициклогексилфосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, ди-трет-бутилфосфонийтетрафторборат и т.д., и, преимущественно, представляет собой 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил.

Приемлемый для использования фосфат щелочного металла включает, например, фосфат натрия, фосфат калия и пр., и, преимущественно, представляет собой фосфат калия.

Хотя температура реакции может изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, палладиевого катализатора и пр., как правило, температура составляет от 50 до 200°C и, предпочтительно, от 120 до 180°C.

Хотя время взаимодействия может изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, палладиевого катализатора, реакционной температуры и пр., как правило, указанное время составляет от 6 до 48 часов и, предпочтительно, от 12 до 24 часов.

(Стадия B-3) Реакция галогенирования (представленная реакцией бромирования и иодирования)

Данная стадия представляет собой стадию, на которой осуществляют взаимодействие бромирующего агента или иодирующего агента с соединением (6) в отсутствие растворителя или в инертном растворителе, приводящее к получению соединения (7).

Приемлемый для использования растворитель не имеет особых ограничений до тех пор, пока способен растворять исходные материалы, до известной степени, и не ингибирует взаимодействие, и включает, например, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол, метилцеллозольв; алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин, петролейный эфир; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля; нитрил, такой как ацетонитрил; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и гексаметилфосфорный триамид; органические кислоты, такие как уксусная кислота и т.д., и, преимущественно, представляет собой ацетонитрил, спирт (в особенности, метанол) или органическую кислоту и, наиболее предпочтительно, уксусную кислоту или ацетонитрил.

Приемлемый для использования бромирующий или иодирующий агент включает, например, бром (Br₂), иод (I₂), N-бромсукцинимид, N-иодсукцинимид и т.д., и, преимущественно, представляет собой N-иодсукцинимид или N-бромсукцинимид.

Хотя температура реакции может изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, бромирующего или иодирующего агента, как правило, температура составляет от 0 до 60°C и, предпочтительно, от 10 до 40°C.

Хотя время взаимодействия может изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, бромирующего агента или иодирующего агента, реакционной температуры и пр., как правило, указанное время составляет от 2 до 24 часов и, предпочтительно, от 5 до 24 часов.

(Стадия B-4) Реакция алкилирования или алкенилирования

(1) В случае, когда R^2a означает метильную группу

Данная стадия представляет собой стадию, на которой осуществляют взаимодействие соединения (7) и заданного триалкилбороксина в присутствии палладиевого катализатора и основания, в отсутствие растворителя или в инертном растворителе, приводящее к получению соединения (8).

Приемлемый для использования растворитель не имеет особых ограничений до тех пор, пока способен растворять исходные материалы, до известной степени, и не ингибирует взаимодействие, и включает, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран; амиды, такие как N,N-диметилформамид, и, преимущественно, представляет собой тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид.

Приемлемый для использования палладиевый катализатор включает, например, такой палладиевый катализатор, как

дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II),

тетракис(трифенилфосфин)палладий(0),

трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0),

бис(дибензилиденацетон)палладий(0),

бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0),

палладиевая чернь и пр., и, преимущественно, представляет собой дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).

Приемлемое для использования основание включает, например, такие основания, как третбутилат калия, третбутилат натрия, карбонат цезия и, предпочтительно, карбонат цезия.

Хотя температура реакции может изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, палладиевых катализаторов и пр., как правило, температура составляет от 50 до 200°C и, предпочтительно, от 70 до 150°C.

Хотя время взаимодействия может изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, палладиевого катализатора, реакционной температуры и пр., как правило, указанное время составляет от 30 минут до 48 часов и, предпочтительно, от 5 до 12 часов.

(2) В случае, когда R^2a означает винильную или аллильную группу

Данная стадия представляет собой стадию, на которой осуществляют взаимодействие соединения (7) и трибутил(винил)олова или аллилтрибутилолова в присутствии палладиевого катализатора, в отсутствие раствор