Производные 4-фенилпиперидина в качестве ингибиторов ренина
Патент 2374228
Авторы
- БРАЙТЕНШТАЙН Вернер (CH)
- ЗЕЛЛЬНЕР Хольгер (CH)
- МАЙБАУМ Юрген Клаус (DE)
- ОСТЕРМАНН Нильс (DE)
- СЕДРАНИ Ришар (CH)
- ЭРХАРДТ Клаус (DE)
Правообладатели
Классы МПК
- A61P9 - лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
- A61K31/4439 - содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол (никотин A61K 31/465)
- A61K31/444 - содержащие шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например амринон
- A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
- C07D211/42 - в положении 3 или 5
- C07D401/10 - связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца
- C07D405/04 - связанные непосредственно
- C07D409/10 - связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца
Производные 4-фенилпиперидина в качестве ингибиторов ренина
Иллюстрации
Изобретение относится к новым соединениям формулы
где R1 представляет собой -O-Х, где Х представляет собой -(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-(CH2)q-W, где m, n и q независимо обозначают ноль или имеют значение от 1 до 5; р обозначает ноль или 1; R9 и R10 независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или циклоалкил; или R9 и R10 вместе представляют собой алкилен, который вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует арил; Z представляет собой связь или О; W представляет собой арил; R2 представляет собой водород; L представляет собой связь; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; R5 и R6 независимо представляют собой водород; R7 представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторметил, низший алкил, низший алкокси, алканоил, алкилоксиалкокси, алканоилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил; или R7 и R6 вместе представляют собой -(CH2)1-2-, Y представляет собой -(СН2)r-, -O-(СН2)r-, -(СН2)r-O-, где r обозначает ноль или имеет значение от 1 до 3; Q вместе с атомами, к которым он присоединен, образует арил, пиридильное, пиримидинильное, тиенильное, фурильное, пирролильное или индолильное кольцо; или к его фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к способу ингибирования активности ренина у млекопитающих, к фармацевтической композиции, а также к применению. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении ренина. 6 н. и 17 з.п. ф-лы.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы где R1 представляет собой -O-Х, гдеХ представляет собой -(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-(CH2)q-W, гдеm, n и q независимо обозначают ноль или имеют значение от 1 до 5;р обозначает ноль или 1;R9 и R10 независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или циклоалкил; илиR9 и R10 вместе представляют собой алкилен, который вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует арил;Z представляет собой связь или О;W представляет собой арил;R2 представляет собой водород;L представляет собой связь;R3 представляет собой водород;R4 представляет собой водород;R5 и R6 независимо представляют собой водород;R7 представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторметил, низший алкил, низший алкокси, алканоил, алкилоксиалкокси, алканоилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил; илиR7 и R6 вместе представляют собой -(СН2)1-2-;Y представляет собой -(CH2)r-, -O-(СН2)r-, -(СН2)r-O-, гдеr обозначает ноль или имеет значение от 1 до 3;Q вместе с атомами, к которым он присоединен, образует арил, пиридильное, пиримидинильное, тиенильное, фурильное, пирролильное или индолильное кольцо;или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1,где R1 представляет собой -O-Х;Х представляет собой -(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-(CH2)q-W, гдеm и n независимо обозначают ноль или имеют значение от 1 до 5;р обозначает ноль или 1;q обозначает ноль;R9 и R10 независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или циклоалкил; илиR9 и R10 вместе представляют собой алкилен, который вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует арил;Z представляет собой связь или О;W представляет собой арил;R2 представляет собой водород;L представляет собой связь;R3 представляет собой водород;R4 представляет собой водород;R5 и R6 независимо представляют собой водород;R7 представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторметил, низший алкил, низший алкокси; илиR7 и R6 вместе представляют собой -(CH2)1-2-;Y представляет собой -(СН2)r-, гдеr обозначает ноль;Q вместе с атомами углерода, к которым он присоединен, образует арил, пиридильное, пиримидинильное, тиенильное, фурильное, пирролильное или индолильное кольцо;или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.2 формулы где R1, R2, L, R3, R4, R5, R6, R7 и Q имеют значения, определенные в п.2;или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.2 формулы где R1, R2, L, R3, R4, R5, R6, R7 и Q имеют значения, определенные в п.2;или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.4, гдеR1 представляет собой -O-Х, гдеХ представляет собой -(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W, гдеm и n независимо обозначают ноль или имеют значение 1 или 2;р обозначает ноль или 1;R9 и R10 независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или циклоалкил; илиR9 и R10 вместе представляют собой алкилен, который вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует арил;Z представляет собой связь или О;W представляет собой арил;R2 представляет собой водород;L представляет собой связь;R3 представляет собой водород;R4 представляет собой водород;R5 и R6 независимо представляют собой водород; илиR7 и R6 вместе представляют собой -(СН2)1-2-;Q вместе с атомами, к которым он присоединен, образует арил, пиридильное, пиримидинильное, тиенильное, фурильное, пирролильное или индолильное кольцо;или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.5, гдеR1 представляет собой -O-Х, гдеХ представляет собой -(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W, гдеm и n независимо обозначают ноль или имеют значение 1 или 2;р обозначает ноль или 1;R9 и R10 независимо представляют собой водород или низший алкил; илиZ представляет собой связь или О;W представляет собой арил;R2 представляет собой водород;L представляет собой связь;R3 представляет собой водород;R4 представляет собой водород;R5 и R6, независимо представляют собой водород;R7 представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторметил, низший алкил, низший алкокси; илиR7 и R6, вместе представляют собой -(СН2)1-2-;Q вместе с атомами, к которым он присоединен, образует арил, пиридильное, пиримидинильное, тиенильное, фурильное, пирролильное или индолильное кольцо;или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.6, гдеQ вместе с атомами углерода, к которым он присоединен, образует пиридильное или пиримидинильное кольцо;или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.6, гдеQ вместе с атомами углерода, к которым он присоединен, образует тиенильное, фурильное, пирролильное или индолильное кольцо;или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.5 формулы где R1 представляет собой -O-Х, гдеХ представляет собой -(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W, гдеm, n и р независимо обозначают ноль или 1;R9 представляет собой водород;R10 представляет собой водород или низший алкил;Z представляет собой связь или О;W представляет собой арил;R2 представляет собой водород;R3 представляет собой водород;R5 и R6 независимо представляют собой водород; илиR7 и R6 вместе представляют собой -(СН2)1-2-;или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.9, гдеR1 представляет собой -O-Х; иХ представляет собой -(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W, гдеm обозначает 1;n и р обозначают ноль;Z представляет собой связь;W представляет собой арил;R3 представляет собой водород;R5 представляет собой водород;R6 представляет собой водород;R7 представляет собой водород;или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.10, гдеW представляет собой моноциклический арил;или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.5, гдер обозначает 1;R9 и R10 вместе представляют собой алкилен, который вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует арил;или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.12 формулы где R1 представляет собой -O-Х, гдеХ представляет собой -(CH2)m-CR9R10-(CH2)n-Z-W, гдеm и n обозначает 1;Z представляет собой связь; или Z представляет собой О;W представляет собой арил;R2 представляет собой водород;R3 представляет собой водород;R5 и R6 независимо представляют собой водород;R7 представляет собой водород, галоген, гидрокси, трифторметил, низший алкил, низший алкокси; илиR7 и R6 вместе представляют собой -(СН2)1-2-;или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.13, гдеR1 представляет собой -O-Х; иХ представляет собой -CH2-CR9R10-CH2-Z-W, гдеZ представляет собой связь;W представляет собой арил;R3 представляет собой водород;R5 представляет собой водород;R6 представляет собой водород;R7 представляет собой водород;или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Способ ингибирования активности ренина у млекопитающих, который включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
16. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ренина, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в комбинации одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ренина, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в комбинации с терапевтически эффективным количеством антидиабетического агента, гиполипидемического агента, агента против ожирения или антигипертензивного агента.
18. Фармацевтическая композиция по п.16 или 17, предназначенная для лечения гипертензии, атеросклероза, нестабильного коронарного синдрома, острой сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, фиброза сердца, кардиомиопатии после инфаркта, нестабильного коронарного синдрома, диастолической дисфункции, хронического заболевания почек, гепатического фиброза, осложнений в результате диабета, таких как нефропатия, васкулопатия и невропатия, заболеваний коронарных сосудов, рестеноза вследствие ангиопластики, повышенного внутриглазного давления, глаукомы, анормального васкулярного роста, гиперальдостеронизма, когнитивного нарушения, болезни Альцгеймера, слабоумия, состояний беспокойства и когнитивных заболеваний.
19. Фармацевтическая композиция по п.16 или 17, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства, которое проявляет ингибирующую активность в отношении ренина.
20. Применение фармацевтической композиции по п.16 или 17 для изготовления лекарственного средства для лечения состояний, связанных с активностью ренина.
21. Применение соединения по п.1 для изготовления фармацевтической композиции для лечения состояний, связанных с активностью ренина.
22. Применение по п.20 или 21, где состояние, связанное с активностью ренина, выбрано из гипертензии, атеросклероза, нестабильного коронарного синдрома, острой сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, фиброза сердца, кардиомиопатии после инфаркта, нестабильного коронарного синдрома, диастолической дисфункции, хронического заболевания почек, гепатического фиброза, осложнений в результате диабета, таких как нефропатия, васкулопатия и невропатия, заболеваний коронарных сосудов, рестеноза вследствие ангиопластики, повышенного внутриглазного давления, глаукомы, анормального васкулярного роста, гиперальдостеронизма, когнитивного нарушения, болезни Альцгеймера, слабоумия, состояний беспокойства и когнитивных заболеваний.
23. Соединение по п.1, предназначенное для использования в качестве лекарственного средства, которое проявляет ингибирующую активность в отношении ренина.