Двойные антагонисты nk1/nk3 для лечения шизофрении

Двойные антагонисты nk1/nk3 для лечения шизофрении

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к применению соединений формулы

где

R¹ является низшим алкилом или галогеном;

R² является водородом или галогеном;

R³ представляет собой (CHR')_nOH, фенил, возможно замещенный группой (CHR')_nOH, или представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ароматические 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из -N(R⁴)-, -N=, , -S- или -S(O)₂,

причем кольца возможно замещены группой -(CHR')_nOH;

R' является независимо от значения n водородом или группой -(СН₂)_nOH;

R⁴ является водородом, группой -S(O₂)-низший алкил или -С(O)-низший алкил;

Х является -O-, -CH₂O-, -S- или связью;

n равно 1 или 2;

или их фармацевтически активных солей присоединения кислоты для получения лекарств для лечения шизофрении.

Соединения формулы I могут содержать несколько асимметричных атомов углерода. Соответственно, настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, включая каждый из индивидуальных энантиомеров и их смеси.

Соединения формулы I и их соли характеризуются ценными терапевтическими свойствами. Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I показывают высокое сродство одновременно к рецепторам как NK1, так и NK3 (двойные антагонисты рецептора NK1/NK3), полезное при лечении шизофрении.

Шизофрения является одной из главных психоневрологических болезней, характеризующихся серьезным и хроническим умственным расстройством. Эта разрушительная болезнь затрагивает приблизительно 1% населения земного шара. Признаки проявляются в ранние годы жизни с последующим периодом межличностной и социальной дисфункции. Шизофрения проявляется в виде слуховых и визуальных галлюцинаций, паранойи, бредовых идей (продуктивные симптомы), притупленного аффекта, депрессии, ангедонии, бедности речи, памяти и отсутствия внимания, а также социальной самоизоляции (негативные симптомы).

В течение десятилетий ученые и клиницисты прилагали усилия с целью обнаружения идеального агента для фармакологического лечения шизофрении. Однако сложность расстройств, из-за широкого множества симптомов, препятствовала этим усилиям. Нет никаких определенных фокальных характеристик при диагнозе шизофрении, и никакой отдельный признак не присутствует равным образом у всех пациентов. Вследствие этого, диагноз шизофрении как отдельного расстройства или как множества различных расстройств обсуждался, но до сих пор еще не решен. Главной трудностью в развитии нового лекарства для шизофрении является недостаток знаний о причине и характере этой болезни. Были предложены некоторые нейрохимические гипотезы на основе фармакологических исследований, чтобы создать базу для развития соответствующей терапии: дофаминовая, серотониновая и глутаматная гипотезы. Но, учитывая сложность шизофрении, могли потребоваться свойства соответствующего мультирецепторного сродства для эффективного воздействия на продуктивные и негативные признаки и симптомы. Кроме того, идеальное лекарство против шизофрении должно иметь малую дозировку, позволяющую дозировать "один раз в день", из-за низкой дисциплины пациентов-шизофреников.

В последние годы в литературе появились клинические исследования с селективными антагонистами рецептора NK1 и NK2, показывающие результаты при лечении рвоты, депрессии, беспокойства, боли и мигрени (NK1) и астмы (NK2 и NK1). Самые впечатляющие данные были получены при лечении вызванных химиотерапией рвоты, тошноты и депрессии с помощью антагонистов рецептора NK1 и при лечении астмы с помощью антагонистов рецептора NK2. При этом до 2000 года в литературе не появлялось никаких клинических данных относительно антагонистов рецептора NK3. Osanetant (осанетан) (SR 142801), полученный Sanofi-Synthelabo (Санофи-Синтелябо), оказался первым идентифицированным мощным и селективным непептидным антагонистом, описанным для NK3 тахикининового рецептора для потенциального лечения шизофрении, о котором сообщалось в литературе (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia. June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). Предложенное лекарство SR 142 801 в фазе II испытания проявило себя как действующее на продуктивные симптомы шизофрении, такие как измененное поведение, бредовые идеи, галлюцинации, чрезвычайная эмоциональность, повышенная двигательная активность и несвязная речь, но оказалось неэффективным средством при лечении негативных признаков, коими являются депрессия, ангедония, социальная изоляция или дефицит внимания и памяти.

Антагонисты нейрокинин-3 рецептора были описаны как полезные при боли или воспалении, так же как при шизофрении, Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).

Кроме того, ЕР 1912952 описывает фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию антагониста NK3 рецептора и проникающего в ЦНС антагониста NK1 рецептора для лечения депрессии и беспокойства.

Теперь обнаружилось, что комбинация антидепрессивного, поднимающего настроение свойства антагониста NK1 рецептора и антипсихотического воздействия антагониста NK3 рецептора является подходящей при лечении и продуктивных, и негативных симптомов шизофрении. Это преимущество может быть использовано в идеальном лекарстве против шизофрении.

Соединения формулы I частично известны, описаны в ЕР 1035115, WO 02/08232 или в WO 02/16324.

Они были описаны как действующие на NK1 рецептор при лечении болезней, связанных с этим рецептором, таких как воспалительные состояния, включая мигрень, ревматический артрит, астму, и воспалительные заболеваниях кишечника, а также опосредовании рвотного рефлекса и модуляции расстройств центральной нервной системы (ЦНС), таких как болезнь Паркинсона, беспокойство, боль, головная боль, особенно мигрень, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, аттенуация отмены морфия, сердечно-сосудистые изменения, отек, например отек, вызванный термическим повреждением, хронические воспалительные заболевания, такие как ревматический артрит, астма/бронхиальная гиперреактивность и другие дыхательные болезни, включая аллергический ринит, воспалительные болезни кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, повреждения глаз и воспалительные болезни глаз.

Антагонисты нейрокинин-1 рецептора также полезны при лечении морской болезни, при лечении вызванной рвоты или при лечении психоиммунологических или психосоматических расстройств, см. Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214, Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621, Science. 1998, 281, 1640-1645, Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993, WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798, The New England Journal of Medicine, Vol.340, No.3 190-195, 1999, US 5,972,938.

Предметом настоящего изобретения является применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для лечения продуктивных и негативных симптомов шизофрении, новые соединения формулы I, их фармацевтически активные соли присоединения кислоты, все стереоизомерные формы соединений формулы I, включая каждый из индивидуальных энантиомеров и их смеси, получение вышеупомянутых новых соединений, содержащие их лекарства и их изготовление, а также применение вышеупомянутых соединений для контроля (лечения) или предотвращения болезней, особенно таких болезней и расстройств, как упомянутые ранее, или при изготовлении соответствующих лекарств.

Предпочтительные соединения формулы I для применения против шизофрении представляют собой соединения, где Х является -О- или -CH₂O-, например соединения:

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид или

(S)-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(пирролидин-2-илметокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид.

Далее предпочтительными являются соединения формулы I, где Х представляет собой -S-, например 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(2-гидрокси-этилсульфанил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид.

Кроме того, предпочтительной группой соединений являются те соединения, где Х представляет собой связь и R³ представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из -N(R⁴)-, -N=, , -S- или -S(O)₂,

причем кольца, возможно, замещены группой -(CHR')_nOH. В эту группу входят следующие соединения:

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-окси-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(3-гидроксиметил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-5'-гидроксиметил-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-2'-гидроксиметил-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,

(RS)-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид,

(RS)-N-[1'-ацетил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1λ⁶-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид или

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(1,1-диоксо-гексагидро-1λ⁶-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид.

В настоящем описании применяются следующие определения общих терминов, используемых независимо от того, выступают ли рассматриваемые термины одни или в сочетании.

Используемый здесь термин "низший алкил" обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил и т.п. Термин "алкил" обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода.

Термин "галоген" обозначает хлор, йод, фтор и бром.

"Насыщенные, частичные насыщенные или ароматические 5- или 6-членные гетероциклические кольца с одним гетероатомом" включают, например, пирролидин-2-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, тетрагидропиридин-4-ил, дигидротиопиран-4-ил, гексагидротиопиран-4-ил и т.п.

Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" охватывает соли неорганических и органических кислот, таких как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и т.п.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены известными из уровня техники способами, описанными на схемах 1-8 и в конкретных примерах 1-16 и, например, используя способ, описанный ниже, который включает

а) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы

где R¹, R² и R³ имеют вышеприведенные значения,

или

б) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы

где R¹, R² и R³ имеют вышеприведенные значения,

или

в) реакцию соединения формулы

с 3-хлорпербензойной кислотой

с образованием соединения формулы

где R¹ и R² имеют вышеприведенные значения,

г) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы

где R¹ и R² имеют вышеприведенные значения,

или

д) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы

где R₁ и R₂ имеют вышеприведенные значения,

или

е) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы

где R¹ и R² имеют вышеприведенные значения,

или

ж) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы

где R¹ и R² имеют вышеприведенные значения,

или

з) реакцию соединения формулы

с 3-хлорпербензойной кислотой

с образованием соединения формулы

где R¹ и R² имеют вышеприведенные значения,

или

и) гидрирование соединения формулы

с образованием соединения формулы

где R¹ и R² имеют вышеприведенные значения, и, если желательно, преобразование полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

Вообще, соединения формулы I могут быть приготовлены следующим образом.

В схемах использовались следующие сокращения:

ДМФА	N,N-диметилформамид
ТФУК	трифторуксусная кислота
ДМЭ	диметиловый эфир этиленгликоля
KHMDS	калий гексаметилдисилазид
TBDMS	трет-бутилдиметилсилильная защитная группа
ТГФ	тетрагидрофуран
мХПБА	3-хлорпербензойная кислота
dppf	1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
к.т.	комнатная температура

Схема 1

где R¹ имеет вышеприведенное значение.

Согласно схеме 1 интермедиаты 5А-5В могут быть получены следующим образом.

Интермедиат 1

К раствору трет-бутилового эфира (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты в ДМФА добавляют гидрид натрия приблизительно при -10°C. (Получение трет-бутилового эфира (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты было описано в US 2002/0022624 А1). Реакционной смеси дают согреться до комнатной температуры. Приблизительно через 1 ч смесь опять охлаждают и добавляют йодметан.

Интермедиат 2

К раствору трет-бутилового эфира (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-метил-карбаминовой кислоты в дихлорметане добавляют трифторуксусную кислоту при 0°С.

Интермедиат 3А

Смесь (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амина, 2-хлорфенилбороновой кислоты, ацетата палладия (II), трифенилфосфина, раствора карбоната натрия и 1,2-диметоксиэтана нагревают приблизительно при 80°С в течение 90 мин.

Интермедиат 3В

Интермедиат 3В получают согласно методике, описанной выше для получения [6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина, используя 4-фтор-2-метил-фенилбороновую кислоту вместо 2-хлорфенилбороновой кислоты.

Интермедиат 4

Интермедиат 4 получают согласно методике, описанной в WO 0279134 А1.

Интермедиат 5А

К раствору [6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (интермедиат 3А) в тетрагидрофуране приблизительно при 0°С добавляют по каплям раствор бис(триметилсилил)амида калия в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После охлаждения до 0°С добавляют 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-2-метил-пропионил хлорид (интермедиат 4). Реакционной смеси дают согреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре приблизительно в течение 1 ч.

Интермедиат 5В

Интермедиат 5В получают согласно методике, описанной выше для получения 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида (интермедиат 5А), используя [6-хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амин (интермедиат 3В) вместо [6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (интермедиат 3А).

Схема 2

Соединения формулы IA могут быть получены следующим образом.

Смесь интермедиата 5А-5В, соответствующего спирта, такого как L-пролинол или 2-(бензилокси)этанол или 1,3-диметокси-2-пропанол, цетилтриметиламмоний бромида, бис(три-трет-бутилфосфин)палладия, NaOH и толуола дегазируют двумя циклами замораживания-оттаивания. Реакционную смесь нагревают в атмосфере аргона приблизительно при 90°С в течение до 3 дней.

Схема 3

Соединения формулы IB могут быть получены следующим образом.

Смесь интермедиата 5А-5В, 2-меркапто-спирта и карбоната калия нагревают в атмосфере аргона приблизительно при 140°С в течение 3 ч.

Схема 4

Соединения формулы IC могут быть получены следующим образом.

К раствору соединения формулы R³Br, например 3-бромпиридина, в ТГФ добавляют раствор изопропилмагнийхлорида в ТГФ приблизительно при -60°С. Образующийся раствор выдерживают при -40°С в течение приблизительно 15 минут и затем дают согреться до комнатной температуры. Затем к этой суспензии раствор хлорида цинка в ТГФ добавляют. Эту смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После добавления раствора интермедиата 5А-5В и тетракис(трифенилфосфин)палладия в ТГФ реакционную смесь нагревают приблизительно в течение 16 ч.

Для R³ = пиридил может использоваться следующая методика получения соединения формулы ID.

К раствору соединения формулы IC, например 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутир-амида в дихлорметане добавляют 3-хлорпербензойную кислоту при комнатной температуре.

Схема 5

5-(Трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-пиридин-3-иловый эфир трифторметансульфокислоты может быть получен следующим образом.

К раствору 5-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-пиридин-3-ола (получение описано подробно в примерах 8а-8г) и триэтиламина в дихлорметане добавляют раствор ангидрида трифторметансульфокислоты в дихлорметане при 0°С.

Смесь 5-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-пиридин-3-илового эфира трифторметансульфокислоты, бис(пинаколато)дибора и ацетата калия в N,N-диметилформамиде дезоксигенируют тремя циклами замораживания-оттаивания. После добавления аддукта дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II) с дихлорметаном реакционную смесь перемешивают приблизительно при 80°C в течение ночи. За охлаждением до комнатной температуры следует добавление раствора карбоната натрия, 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида (интермедиат 5А-5В) и аддукта дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II) с дихлорметаном. Реакционную смесь нагревают приблизительно при 80°C в течение ночи.

Схема 6

Получение интермедиатов, например 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-2'-метил-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамида и соединения формулы IF может быть осуществлено по аналогии с описанием к схеме 4.

Соединение формулы IG, например 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-2'-гидроксиметил-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамид, может быть получено следующим образом.

Раствор 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-2'-метил-1'-окси-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамида (IF) и трифторуксусного ангидрида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавление еще одной порции трифторуксусного ангидрида и перемешивание в течение приблизительно еще 20 ч могут оказаться необходимыми для завершения превращения.

Схема 7

Раствор защищенного соединения формулы IH, например, трет-бутилового эфира 5-{[2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-2-метил-пропионил]-метил-амино}-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-3',6'-дигидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в дихлорметане перемешивают при комнатной температуре приблизительно в течение 15 мин. Смесь, содержащую соединение формулы IH, подщелачивают, экстрагируют и сушат.

К раствору этого соединения формулы IH, например 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метил-изобутирамида в дихлорметане добавляют триэтиламин и метансульфонилхлорид при 0°С.

Соединение формулы IJ может быть получено в соответствии с описанным способом получения соединений формулы Ii, используя уксусный ангидрид вместо метансульфонилхлорида на последней стадии.

Схема 8

Соединение формулы IK получают по аналогии с методикой, описанной выше для получения 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(3-гидроксиметил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида (пример 7), используя 2-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан вместо 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты.

К раствору, содержащему соединение формулы IK, например 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид, в дихлорметане, добавляют 3-хлорпербензойную кислоту при 0°С. Приблизительно через 3 ч реакционную смесь разбавляют раствором гидроксида натрия, экстрагируют и очищают с получением соединения формулы IL.

Кроме того, раствор этого соединения, например 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1λ⁶-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида, с 1 каплей перхлорной кислоты в этилацетате дегазируют тремя циклами замораживания-оттаивания. После добавления оксида платины (IV) в атмосфере аргона реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре приблизительно в течение 6 ч.

Как упомянуто ранее, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Было найдено, что соединения по настоящему изобретению представляют собой двойные антагонисты нейрокининовых 1 и 3 рецепторов.

Соединения были исследованы в соответствии с тестами, приведенными далее.

NK ₁

Сродство тестовых соединений к NK₁ рецептору оценивали относительно NK₁-рецепторов человека в СНО клетках, инфицированных NK₁ рецептором человека (используя экспресс-систему диагностики вируса Semiliki), и вещество Р с радиоактивной меткой [³Н] (итоговая концентрация 0,6 нМ). Анализы связывания проводили в HEPES буфере (50 мМ, рН 7,4), содержащем BSA (0,04%), лейпептин (16,8 мкг/мл), MnCl₂ (3 мМ) и фосфорамидон (2 мкМ). Анализ связывания состоял из 250 мкл мембранной суспензии (приблизительно 1,5 мкг на лунку в 96-луночном планшете), 0,125 мкл буфера замещающего агента и 125 мкл [³Н] вещества Р. Кривые замещения определяли по меньшей мере с помощью семи концентраций соединения. Тестовые пробирки выдерживали в течение 60 минут при комнатной температуре, после чего содержимое пробирки быстро фильтровали под вакуумом через GF/C фильтры, предварительно замоченные в течение 60 минут в полиэтиленимине (0,3%), промытые 3×1 мл буфера HEPES (50 мМ, рН 7,4). Радиоактивность, остающуюся на фильтрах, измеряли сцинтилляционным счетчиком. Все испытания выполняли дважды, по меньшей мере в 2 отдельных экспериментах.

NK ₃

Сродство рекомбинантного человеческого рецептора NK ₃ (hNK₃) определяли в 96-луночном планшете, используя [³Н] SR142801 (итоговая концентрация 0,3 нМ) по отношению к меченному радиоизотопом hNK₃ рецептору в присутствии 10 концентраций конкурирующего соединения или буфера. Неспецифическое связывание определяли, используя 10 мкМ SB222200. Аналитический буфер состоял из TRIS-HCl (50 мМ, рН 7,4), BSA (0,1%), MnCl₂ (4 мМ) и фосфорамидона (1 мкМ). Чтобы начать инкубацию в течение 90 минут при комнатной температуре, использовались мембранные препараты hNK₃ рецепторов (приблизительно 2,5 мкг на лунку в 96-луночном планшете). Это тестирование завершали быстрой фильтрацией под вакуумом через GF/C фильтры, предварительно замоченные в течение 90 минут в полиэтиленимине (0,3%), промытые 3×0,5 мл охлажденного TRIS буфера (50 мМ, рН 7,4), содержащего 0,1% BSA. Радиоактивность, оставшуюся на фильтрах, измеряли сцинтилляционным счетчиком. Все испытания выполняли дважды, по меньшей мере в двух отдельных экспериментах.

Активность соединений по изобретению описана в таблице ниже:

Номер примера	pki NK1	pki NK3
1	9,25	7,71
2	8,91	8,04
3	9,07	7,63
4	8,63	8,07
5	8,89	7,79
6	9,01	7,61
7	8,92	8,16
8	8,74	8,21
9	8,81	7,94
10	9,21	8,58
11	8,96	8,19
12	9,23	7,67
13	8,79	7,84
14	8,94	7,85
15	9,23	8,17
16	8,86	7,78

Интермедиат 1

Трет-бутиловый эфир (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-метил-карбаминовой кислоты

К раствору 1,00 г (2,82 ммоль) трет-бутилового эфира (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты в 10 мл ДМФА добавляли 0,12 г (3,1 ммоль) гидрида натрия (60 % в минеральном масле) при -10°С. (Получение трет-бутилового эфира (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты было описано в US 2002/0022624 А1.) Реакционной смеси давали согреться до комнатной температуры. Через 1 ч смесь охлаждали опять до -10°С, и 0,44 мл (7,1 ммоль) йодметана добавляли в течение 5 мин. Реакционной смеси давали согреться до комнатной температуры. Через 2,5 ч выдержки при комнатной температуре реакцию прекращали добавлением 10 мл насыщенного водного раствора NaHCO₃, и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали раствором NaCl, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат = 4:1) с образованием 1,06 г (100%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. MS m/e(%): 368 (M⁺, 1).

Интермедиат 2

(6-Хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амин

К раствору 8,65 г (19,6 ммоль) трет-бутилового эфира (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-метил-карбаминовой кислоты в 20 мл дихлорметана добавляли 20,0 мл (261 ммоль) трифторуксусной кислоты при 0°С. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали 50 мл насыщенного раствора карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом три раза по 75 мл. Объединенные органические слои промывали 50 мл раствора NaCl, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с образованием 6,1 г (87%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества. MS m/e (%): 268 (М⁺, 1).

Интермедиат 3А

[6-Хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амин

Смесь 6,05 г (19,3 ммоль) (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амина, 23,6 г (23,6 ммоль) 2-хлорфенилбороновой кислоты, 441 мг (1,96 ммоль) ацетата палладия (II), 1,03 г (3,93 ммоль) трифенилфосфина, 47,1 мл 2 М раствора карбоната натрия и 50 мл 1,2-диметоксиэтана нагревали при 80°С в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 100 мл этилацетата. Водный слой отделяли и экстрагировали 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией с образованием 4,1 г (83%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества. MS m/e (%): 253 (M+H⁺, 100).

Интермедиат 3В

[6-Хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амин

Соединение, указанное в заголовке, получали в виде оранжевого твердого вещества с 80%-ным выходом после флэш-хроматографии согласно методике, описанной выше для получения [6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина, используя 4-фтор-2-метил-фенилбороновую кислоту вместо 2-хлорфенилбороновой кислоты. MS m/e (%): 251 (M+H⁺, 100).

Интермедиат 4

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-2-метил-пропионил хлорид

Соединение, указанное в заголовке, получали согласно методике, описанной в WO 0279134 А1.

Интермедиат 5А

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид

К раствору 20 г (79 ммоль) [6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (интермедиат 3А) в 200 мл тетрагидрофурана добавляли по каплям при 0°С 113 мл (94,8 ммоль) 0,91 М раствора бис(триметилсилил)амида калия в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После охлаждения до 0°С 27,7 г (86,9 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-2-метил-пропионил хлорида (интермедиат 4) добавляли по каплям. Реакционной смеси давали согреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали 220 мл 1 М раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали тремя порциями по 200 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и затирали в порошок с помощью 150 мл диэтилового эфира, с образованием 34,6 г (82%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. MS m/e (%): 535 (M+H⁺, 100).

Интермедиат 5В

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в виде светло-желтой пены с 87%-ным выходом после флэш-хроматографии согласно методике, описанной выше для получения 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида (интермедиат 5А), используя [6-хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амин (интермедиат 3В) вместо [6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (интермедиат 3А).

MS m/e (%): 533 (M+H⁺, 100).

Пример 1

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид

а) N-[6-(2-бензилокси-этокси)-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамид

Смесь 0,10 г (0,19 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида, 0,03 мл (0,02 ммоль) 2-(бензилокси)этанола и 2 мл диоксана дегазировали двумя циклами замораживания-оттаивания. После добавления 7 мг (0,008 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), 7,0 мг (0,016 ммоль) 1,3-бис-(2,6-диизопропил-фенил)-3Н-имидазол-1-ий хлорида и 32 мг (0,29 ммоль) трет-бутилата калия, реакционную смесь нагревали в атмосфере аргона при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением 10 мг (0,089 ммоль) трет-бутилата калия, 7 мг (0,008 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) и 7,0 мг (0,016 ммоль) 1,3-бис-(2,6-диизопропил-фенил)-3Н-имидазол-1-ий хлорида. После нагревания при 100°С в течение еще 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метил трет-бутиловым эфиром и промывали двумя порциями воды. Объединенные водные слои экстрагировали двумя порциями метил трет-бутилового эфира. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография давала 60 мг (49%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого вязкого масла. MS m/e (%): 651 (М+Н⁺, 100).

б)2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид

К раствору 60 мг (0,092 ммоль) N-[6-(2-бензилокси-этокси)-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамида в 2 мл дихлорметана добавляли 0,13 мл (0,13 ммоль) 1 М раствора трихлорида бора в дихлорметане при комнатной температуре. После того как стартовый материал был израсходован, добавляли 1 мл 1 М водного раствора соляной кислоты. За разбавлением водой и 2 мл 1 М водного раствора гидрооксида натрия следовало извлечение тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография давала 36 мг (70%) соединения, указанного в заголовке, в виде слегка окрашенного твердого вещества. MSm/e(%):561 (M+H⁺, 100).

Пример 2

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид

а)2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-метокси-1-метоксиметил-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид

Смесь 0,15 г (0,28 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида, 0,17 г (1,4 ммоль) 1,3-диметокси-2-пропанола, 5 мг (0,01 ммоль) цетилтриметиламмоний бромида, 0,1 мл 50%-ного NaOH и 1 мл толуола дегазировали двумя циклами замораживания-оттаивания. Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 130°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали двумя порциями метил трет-бутилового эфира. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография давала 0,11 г (63%) соединения, указанного в заголовке, в виде слегка окрашенного твердого вещества. MS m/e (%): 619 (М+Н⁺, 100).

б) 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид

К раствору 0,11 г (0,21 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-6-(2-метокси-1-метоксиметил-этокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида в 2 мл дихлорметана добавляли 0,41 мл (0,41 ммоль) 1М раствора трибромида бора в дихлорметане при 0°С. Смеси давали согреться до комнатной температуры в течение ночи. За гашением 1 М водным раствором соляной кислоты следовало извлечение двумя порциями дихлорметана. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография давала 30 мг (25%) соединения, указанного в заголовке, в виде слегка окрашенного твердого вещества. MS m/e (%): 591 (M+H⁺, 100).

Пример 3

(S)-2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(пирролидин-2-илметокси)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид

Смесь 0,20 г (0,38 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида, 0,042 г (0,41 ммоль) L-пролинола, 0,003 г (0,009 ммоль) цетилтриметиламмоний бромида, 0,01 г (0,02 ммоль) бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (0), 0,05 мл 50%-ного NaOH и 1,2 мл толуола дегазировали двумя циклами замораживания-оттаивания. Реакционную смесь нагревали в атмосфере аргона при 90°С в течение 3 дней. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография давала 44 мг (20%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества. MS m/e (%): 598 (М+Н⁺, 100).

Пример 4

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(2-гидрокси-этилсульфанил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамид

Смесь 0,25 г (0,47 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[6-хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-изобутирамида, 1,1 г (14 ммоль) 2-меркапто-этанола и 0,20 г (1,4 ммоль) карбоната калия нагревали в атмосфере аргона