Способ получения антагонистов аденозиновых рецепторов a2b и промежуточные продукты

Способ получения антагонистов аденозиновых рецепторов a2b и промежуточные продукты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к антагонистам рецептора аденозина А_2B и к их использованию для лечения различных болезненных состояний у млекопитающих, таких как желудочно-кишечные расстройства, иммунологические расстройства, неврологические расстройства и сердечно-сосудистые заболевания, возникающие как в результате гиперпролиферации, так и апоптоза, и т.п. Изобретение также относится к способам получения таких соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Аденозин представляет природный нуклеозид, который проявляет свои биологические эффекты путем взаимодействия с семейством аденозиновых рецепторов, охарактеризованных как A₁, А_2А; A_2B и А₃, все из которых модулируют важные физиологические процессы. Например, аденозиновые рецепторы А_2A модулируют коронарную вазодилатацию, рецепторы А_2B играют роль в активации тучных клеток, астме, вазодилатации, регулировании клеточного роста, кишечной функции и модуляции нейросекреции (см. Adenosine А_2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19:148-153), и аденозиновые рецепторы А₃ модулируют процессы клеточной пролиферации.

Аденозиновые рецепторы А_2В встречаются в организме повсеместно и регулируют различные виды биологической активности. Например, аденозин связывается с рецепторами А_2B на эндотелиальных клетках, стимулируя тем самым ангиогенез. Аденозин также регулирует рост популяций клеток гладких мышц в кровеносных сосудах. Аденозин стимулирует рецепторы А_2В на тучных клетках, таким образом, модулируя аллергические реакции типа I. Аденозин также стимулирует гастросекреторную активность путем лигирования с А_2В в кишечнике.

Хотя многие из этих биологических эффектов аденозина являются необходимыми для поддержания нормального тканевого гомеостаза, при некоторых физиологических изменениях желательно модулировать его действие. Например, связывание с рецепторами А_2В стимулирует ангиогенез путем активации роста эндотелиальных клеток. Такая активность необходима для заживления ран, но гиперпролиферация эндотелиальных клеток способствует развитию диабетической ретинопатии. Также нежелательное увеличение кровеносных сосудов возникает при неоплазии. Следовательно, ингибирование связывания аденозина с рецепторами А_2В в эндотелии приведет к снижению или предотвращению гиперваскуляризации и, таким образом, к предотвращению ретинопатии и ингибированию опухолеобразования.

Рецепторы А_2В обнаружены в толстой кишке в базолатеральных доменах клеток кишечного эпителия, и под воздействием соответствующего лиганда они проявляют действие по повышению секреции хлорида, вызывая тем самым диарею, что является обычным и потенциально фатальным осложнением инфекционных заболеваний, таких как холера и тиф. Поэтому антагонисты А_2В можно использовать для блокирования секреции хлорида в кишечнике, таким образом, они являются полезными для лечения воспалительных расстройств желудочно-кишечного тракта, включая диарею.

Нечувствительность к инсулину приводит к обострению диабета и ожирению. Чувствительность к инсулину снижается при взаимодействии аденозина с рецепторами А_2В. Таким образом, блокирование аденозиновых рецепторов А_2В у субъектов, страдающих диабетом или ожирением, могло бы принести пользу пациентам с такими расстройствами. Также было продемонстрировано, что А_2В-антагонисты вызывают снижение уровня глюкозы в крови, таким образом, они могли бы быть особенно полезны для лечения диабета типа II.

Еще одним неблагоприятным биологическим эффектом аденозина, действующего на рецептор А_2В, является чрезмерная стимуляция церебрального IL-6, цитокина, ассоциированного с деменцией и болезнью Альцгеймера. Поэтому ингибирование связывания аденозина с рецепторами А_2В могло бы смягчать такие неврологические расстройства, которые связаны с IL-6.

Связывание с А_2В-рецепторами тучных клеток стимулирует такие аллергические расстройства типа I, как астма, сенная лихорадка и атопический дерматит. Поэтому блокирование этих аденозиновых рецепторов могло бы обеспечить терапевтически благоприятное действие против таких расстройств.

Существует несколько соединений, которые в настоящее время используют для лечения астмы. Например, теофиллин представляет эффективное противоастматическое средство, даже при том, что он является слабым антагонистом аденозинового рецептора. Однако для его эффективного действия необходимы высокие уровни его содержания в плазме. Кроме того, теофиллин обладает существенными побочными эффектами, большинство из которых возникает из-за его действия на ЦНС, которые не обеспечивают никакого благоприятного эффекта на астму, и из-за того, что он неспецифически блокирует все подтипы аденозиновых рецепторов.

Кроме того, лечение аденозином, такое как вдыхаемый аденозин (или аденозинмонофосфат), провоцирует сужение бронхов у астматиков, но не у здоровых людей. Известно, что этот процесс включает активацию тучных клеток, так как высвобождает медиаторы тучных клеток, включая гистамин, PGD2-β-гексозаминидазу и триптазу, и его можно блокировать специфическими блокаторами гистамина H₁ и хромолин натрием. Следовательно, действительно существует разница в том, как аденозин взаимодействует с тучными клетками у астматиков, таким образом, антагонисты А_2В являются особенно полезными для модуляции функции тучных клеток или активации клеток легких человека.

Следовательно, желательно получение соединений, являющихся сильными антагонистами А_2В (т.е. соединений, которые ингибируют аденозиновый рецептор А_2В), полностью или частично селективных в отношении рецептора А_2В, полезных для лечения различных болезненных состояний, связанных с модуляцией рецептора А_2В, например рака, астмы и диареи.

Краткое описание изобретения

Не временная патентная заявка США, серийный номер 10/431167, раскрывает новые антагонисты аденозиновых рецепторов А_2В.

Был определен класс предпочтительных соединений, охватываемых настоящим изобретением. Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, в которых R¹ и R² независимо представляют необязательно замещенный низший алкил, в частности, такие соединения, в которых R¹ и R² являются отличными друг от друга, и представляют низший алкил, необязательно замещенный циклоалкилом. Более предпочтительными являются те соединения, в которых X представляет пиразол-4-ил, Y представляет метилен, и Z представляет необязательно замещенный фенил, в частности, фенил, замещенный трифторметилом. Еще более предпочтительными являются те соединения, в которых R¹ и R² выбраны из этила, н-пропила, циклопропилметила или изобутила, в частности, соединения, в которых R¹ представляет н-пропил и R² представляет этил. Предпочтительно, Z представляет 3-трифторметилфенил. Следовательно, были разработаны новые способы получения таких соединений.

Следовательно, в первом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы

где

R¹ и R² независимо представляют необязательно замещенный алкил;

X представляет необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен;

Y представляет ковалентную связь или низший алкилен; и

Z представляет необязательно замещенный моноциклический арил или необязательно замещенный моноциклический гетероарил;

включающему

взаимодействие соединения формулы

в котором R¹, R² X, Y и Z определены выше; с основанием.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения взаимодействие соединения формулы (3) с основанием, предпочтительно, осуществляют в протонном растворителе. Основание, предпочтительно, выбирают из гидроксида натрия, гидроксид калия, метоксида натрия, этоксида натрия и трет-бутоксида калия, предпочтительно - это водный раствор гидроксида натрия, и протонный растворитель, предпочтительно, представляет метанол.

Во втором аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (3)

в котором R¹, R², X, Y и Z определены выше; включающему взаимодействие соединения формулы (2)

с карбоновой кислотой формулы Z-Y-X-CO₂H;

где X, Y и Z определены выше.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения взаимодействие соединения формулы (2) с соединением формулы Z-Y-X-CO₂H осуществляют в полярном растворителе, предпочтительно метаноле, в присутствии связывающего агента, используемого для образования амидных связей, предпочтительно, карбодиимидного производного. В более предпочтительном варианте воплощения изобретения карбодиимидное производное представляет 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид. Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (2) с галогенангидридом кислоты формулы Z-Y-X-C(O)L, где L представляет хлор или бром.

В третьем аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (3)

в котором R¹, R², X, Y и Z определены выше; включающему взаимодействие соединения формулы (16)

в котором R², X, Y и Z определены выше;

с соединением формулы R¹L, где L представляет удаляемую группу.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения осуществляют взаимодействие соединения формулы (16) с алкилгалогенидом, предпочтительно, алкилйодидом, в присутствии основания, предпочтительно карбоната калия, в полярном растворителе, предпочтительно, в N,N-диметилформамиде.

В четвертом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (3)

в котором R¹, R², X, Y и Z определены выше; включающему взаимодействие соединения формулы (13)

в котором R¹, X, Y и Z определены выше; с соединением формулы R²L, где L представляет удаляемую группу.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения осуществляют взаимодействие соединения формулы (13) с алкилгалогенидом, предпочтительно, алкилиодидом, в присутствии основания, предпочтительно карбоната калия, в полярном растворителе, предпочтительно, в N,N-диметилформамиде.

В пятом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (16)

в котором R², X, Y и Z определены выше; включающему взаимодействие соединения формулы (15)

в котором R² определен выше;

с карбоновой кислотой формулы Z-Y-X-CO₂H;

где X, Y и Z определены выше.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения осуществляют взаимодействие соединения формулы (15) с соединением формулы Z-Y-X-CO₂H в полярном растворителе, предпочтительно, метаноле, в присутствии связывающего агента, используемого для образования амидных связей, предпочтительно, карбодиимидного производного. В более предпочтительном варианте воплощения изобретения карбодиимидное производное представляет 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид. Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (15) с галогенангидридом кислоты формулы Z-Y-X-C(O)L, где L представляет хлор или бром.

В шестом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (13)

в котором R¹, X, Y и Z определены выше;

включающему

взаимодействие соединения формулы (12)

в котором R¹ определен выше;

с карбоновой кислотой формулы Z-Y-X-CO₂H;

где X, Y и Z определены выше.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения осуществляют взаимодействие соединения формулы (12) с соединением формулы Z-Y-X-CO₂H в полярном растворителе, предпочтительно, метаноле, в присутствии связывающего агента, используемого для образования амидных связей, предпочтительно карбодиимидного производного. В более предпочтительном варианте воплощения изобретения карбодиимидное производное представляет 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид. Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (12) с галогенангидридом кислоты формулы Z-Y-X-C(O)L, где L представляет хлор или бром.

В седьмом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (15)

в котором R² определен выше; включающему стадии:

1) взаимодействия соединения формулы (4)

с этилцианоацетатом в присутствии основания в протонном растворителе, предпочтительно, этанол/этоксид натрия;

2) взаимодействия полученного продукта

со смесью нитрита натрия в уксусной кислоте/воде; и

3) взаимодействия полученного продукта

со смесью водного раствора аммиака и дитионита натрия.

В восьмом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (12)

в котором R¹ определен выше;

включающему стадии:

1) взаимодействия соединения формулы

с a) гексаметилдисилазаном, а затем b) R¹L, где R¹ определен выше и L представляет удаляемую группу;

2) взаимодействия полученного таким образом соединения

со смесью нитрита натрия в уксусной кислоте/воде; и взаимодействие полученного продукта

со смесью водного раствора аммиака и дитионита натрия.

В девятом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (2)

в котором R¹ и R² определены выше; включающему стадии:

1) взаимодействия соединения формулы

с этилцианоацетатом в присутствии основания в протонном растворителе, предпочтительно этанол/этоксид натрия;

2) взаимодействия полученного продукта

с диметилацеталем N,N-диметилформамида;

3) взаимодействия полученного продукта

с соединением формулы R¹L, где L представляет удаляемую группу, предпочтительно, йодид, в присутствии основания, предпочтительно, карбоната калия, в полярном растворителе, предпочтительно, N,N-диметилформамиде.

4) взаимодействия полученного продукта

с водным раствором аммиака;

5) взаимодействия полученного продукта

со смесью нитрита натрия в уксусной кислоте/воде; и

6) взаимодействия полученного продукта

со смесью водного раствора аммиака и дитионита натрия.

В десятом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (7)

включающему стадии:

1) взаимодействия соединения формулы

с диметилацеталем N,N-диметилформамида;

2) взаимодействия полученного продукта

с соединением формулы R²L, где L представляет удаляемую группу, предпочтительно йодид, в присутствии основания, предпочтительно, карбоната калия, в полярном растворителе, предпочтительно, N,N-диметилформамиде; и

3) взаимодействия полученного продукта

с водным раствором аммиака.

В одиннадцатом аспекте изобретение относится к новому промежуточному соединению формулы

в котором R¹ представляет н-пропил, 2-метилпропил, или циклопропилметил, и R² представляет метил или этил.

Особенно предпочтительным является соединение, в котором R¹ представляет н-пропил, и R² представляет этил

а именно 6-[2-(диметиламино)-1-азавинил]-1-этил-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион.

В двенадцатом аспекте изобретение относится к новому промежуточному соединению формулы

в котором R¹ представляет н-пропил или циклопропилметил, предпочтительно, н-пропил

а именно N-(6-амино-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамиду.

В тринадцатом аспекте изобретение относится к новому промежуточному соединению формулы

в котором R² представляет метил или этил, предпочтительно, этил;

а именно N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо-(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамиду.

В четырнадцатом аспекте изобретение относится к новому промежуточному соединению формулы

в котором R¹ представляет н-пропил, 2-метилпропил или циклопропилметил, и R² представляет метил или этил.

Особенно предпочтительным является промежуточное соединение, в котором R¹ представляет н-пропил и R² представляет этил

а именно N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид.

Другие аспекты настоящего изобретения относятся к фармацевтическим композициям, включающим терапевтически эффективное количество соединения формулы I и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу применения соединений формулы I для лечения заболевания или состояния млекопитающего, которое можно лечить путем ингибирования рецептора аденозина, определенного как А_2В, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективной дозы соединения формулы I. Такие заболевания включают, но не ограничиваются этим, по меньшей мере, одно из следующих: астма, воспалительные расстройства желудочно-кишечного тракта, включая диарею, сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, неврологические расстройства, такие как старческая деменция, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, и заболевания, связанные с ангиогенезом, например, диабетическая ретинопатия и рак.

Одна предпочтительная группа соединений формулы I представляет такие соединения, в которых R¹ и R² являются отличными друг от друга и, независимо, представляют низший алкил, необязательно замещенный циклоалкилом. В рамках этой группы первый предпочтительный класс соединений включает такие соединения, в которых R¹ представляет низший алкил, содержащий 2-4 атома углерода, необязательно замещенный циклопропилом, и R² представляет низший алкил, содержащий 2-4 атома углерода, в частности, где R¹ и R² выбраны из этила и н-пропила, и X представляет необязательно замещенный пиразолен-1,4-ил. В рамках этого класса предпочтительным подклассом соединений является такой, где Y представляет низший алкилен, предпочтительно, метилен, и Z представляет необязательно замещенный фенил, предпочтительно, 3-трифторметилфенил. Наиболее предпочтительными являются те соединения формулы I, в которых R¹ представляет н-пропил и R² представляет этил.

В настоящее время предпочтительными соединениям являются:

3-этил-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-циклопропилметил-3-метил-8-[1-(фенилметил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-циклопропилметил-3-метил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-циклопропилметил-3-этил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-циклопропилметил-3-метил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-циклопропилметил-3-этил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-циклопропилметил-3-этил-8-(1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

3-({4-[1-(циклопропилметил)-3-метил-2,6-диоксо-1,3,7-тригидропурин-8-ил]пиразолил}метил)бензолкарбонитрил;

8-[1-(2-(1H-1,2,3,4-тетраазол-5-ил)этил)пиразол-4-ил]-3-метил-1-циклопропилметил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-(2-метилпропил)-3-метил-8-[1-бензилпиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-(2-метилпропил)-3-этил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-(2-метилпропил)-3-метил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-(2-метилпропил)-3-метил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

3-этил-1-(2-метилпропил)-8-(1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-этил-3-метил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион; и

3-этил-1-пропил-8-[1-(2-пиридилметил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион.

Особенно предпочтительным является 3-этил-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион.

Определения основных параметров

Значения следующих слов и фраз, в том виде как они использованы в настоящем описании, должно быть таким, как указано ниже, за исключением тех случаев, когда в контексте, в котором они использованы, указано иное.

Термин "алкил" относится к монорадикальной, разветвленной или неразветвленной, насыщенной углеводородной цепи, содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода. Этот термин, например, означает такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и т.п.

Термин "замещенный алкил" относится к:

1) алкильной группе, определенной выше, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, предпочтительно, 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO₂-алкил, SO₂-арил и -SO₂-гетероарил. Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2; или

2) алкильной группе, определенной выше, которая прервана 1-10 атомами, независимо выбранными из кислорода, серы и NR_a-, где R_a выбран из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила. Все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано, или -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил, или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2; или

3) алкильной группе, определенной выше, которая содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как определено выше, а также прервана 1-10 атомами, как определено выше.

Термин "низший алкил" относится к монорадикальной, разветвленной или неразветвленной, насыщенной углеводородной цепи, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Этот термин, например, означает такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п.

Термин "замещенный низший алкил" относится к низшему алкилу, определенному выше, содержащему 1-5 заместителей, предпочтительно, 1, 2 или 3 заместителя, как определено для замещенного алкила, или низшей алкильной группе, определенной выше, которая прервана 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, как определено для замещенного алкила, или низшей алкильной группе, определенной выше которая содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как определено выше, а также прервана 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, как определено выше.

Термин "алкилен" относится к дирадикалу, представляющему разветвленную или неразветвленную, насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Этот термин, например, означает такие группы, как метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂CH₂-), пропиленовые изомеры (например, -CH₂CH₂CH₂- и -CH(CH₃)CH₂-) и т.п.

Термин "низший алкилен" относится к дирадикалу, представляющему разветвленную или неразветвленную, насыщенную углеводородную цепь, предпочтительно, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Термин "замещенный алкилен" относится к:

(1) алкиленовой группе, определенной выше, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO₂-алкил, SO₂-арил и -SO₂- гетероарил. Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены 1, 2, или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил, или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2; или

(2) алкиленовой группе, определенной выше, которая прервана 1-20 атомами, независимо выбранными из кислорода, серы и NR_а-, где R_а выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклила, или групп, выбранных из карбонила, карбоксиэфира, карбоксиамида и сульфонила; или

(3) алкиленовой группе, определенной выше, которая содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, определенных выше, а также прервана 1-20 атомами, определенными выше.

Примеры замещенных алкиленовых групп представляют хлорметилен (-CH(Cl)-), аминоэтилен (-CH(NH₂)CH₂-), метиламиноэтилен (-CH(NHMe)CH₂-), 2-карбоксипропиленовые изомеры (-CH₂CH(CO₂H)CH₂-), этоксиэтил

(-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-), этилметиламиноэтил (-CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-), 1-этокси-2-(2-этокси-этокси)этан (-СН₂СН₂О-СН₂СН₂-ОСН₂СН₂-ОСН₂СН₂-) и т.п.

Термин "аралкил" относится к арильной группе, ковалентно связанной с алкиленовой группой, где арил и алкилен имеют значения, указанные в данных определениях. "Необязательно замещенный аралкил" относится к необязательно замещенной арильной группе, ковалентно связанной с необязательно замещенной алкиленовой группой. Примерами таких аралкильных групп являются бензил, фенилэтил, 3-(4-метоксифенил)пропил и т.п.

Термин "алкокси" относится к группе R-O-, где R представляет необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил, или R представляет группу -Y-Z, в которой Y представляет необязательно замещенный алкилен и Z представляет необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил; или необязательно замещенный циклоалкенил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил имеют значения, указанные в данных определениях. Предпочтительные алкоксигруппы представляют необязательно замещенный алкил-O- и включают, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси (или изобутокси), н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси, трифторметокси и т.п.

Термин "алкилтио" относится к группе R-S-, где R такой, как определено для алкокси.

Термин "алкенил" относится к монорадикалу разветвленной или неразветвленной, ненасыщенной углеводородной группы, предпочтительно, содержащей от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно 2-10 атомов углерода, и еще более предпочтительно 2-6 атомов углерода, и содержащей 1-6, предпочтительно, 1 двойную связь (винил). Предпочтительные алкенильные группы включают этенил или винил

(-CH=CH₂), 1-пропилен или аллил (-CH₂CH=CH₂), изопропилен (-C(CH₃)=CH₂), бицикло[2,2,1]гептен и т.п. В случае когда алкенил связан с азотом, двойная связь не может находиться в положении альфа относительно азота.

Термин "низший алкенил" относится к алкенилу, определенному выше, содержащему от 2 до 6 атомов углерода.

Термин "замещенный алкенил" относится к алкенильной группе, определенной выше, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO₂-алкил, SO₂-арил и -SО₂-гетероарил. Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2.

Термин "алкинил" относится к монорадикалу ненасыщенного углеводорода, предпочтительно, содержащего от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно, 2-10 атомов углерода, и еще более предпочтительно, 2-6 атомов углерода, и содержащему, по меньшей мере, 1, и предпочтительно, 1-6 участков ацетиленовой (тройная связь) ненасыщенности. Предпочтительные алкинильные группы включают этинил, (-C≡CH), пропаргил (или проп-1-ин-3-ил, -CH₂С≡CH) и т.п. В случае когда алкенил связан с азотом, тройная связь не может находиться в положении альфа относительно азота.

Термин "замещенный алкинил" относится к алкинильной группе, определенной выше, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей и, предпочтительно, 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SО₂алкил, -SО₂арил и -SО₂гетероарил. Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2.

Термин "аминокарбонил" относится к группе -C(O)NRR, где каждый R, независимо, представляет водород, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или где обе группы R объединены с образованием гетероциклической группы (например, морфолино). Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2.

Термин "ациламино" относится к группе -NRC(O)R, где каждый R, независимо, представляет водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2.

Термин "ацилокси" относится к группам -O(O)C-алкил, -O(O)C-циклоалкил, -O(O)C-арил, -O(O)C-гетероарил и -O(O)C-гетероциклил. Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены алкилом, карбокси, карбоксиалкилом, аминокарбонилом, гидрокси, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил, и n имеет значение 1 или 2.

Термин "арил" относится к ароматической карбоциклической группе, включающей 6-20 атомов углерода, содержащей одно кольцо (например, фенил), или несколько колец (например, бифенил), или несколько конденсированных (слитых) колец (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арильные группы включают фенил, нафтил и т.п.

Термин "арилен" относится к дирадикалу, состоящему из арильной группы, определенной выше. Этот термин, например, означает такие группы, как 1,4-фенилен, 1,3-фенилен, 1,2-фенилен, 1,4'-бифенилен и т.п.

Если нет специального ограничения, указанного в определении арильного или ариленового заместителя, такие арильные или ариленовые группы, необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SО-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO₂-алкил, SO₂-арил и -SO₂-гетероарил. Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет алкил, арил или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2.

Термин "арилокси" относится к группе арил-O-, где арильная группа определена выше и включает необязательно замещенные арильные группы, также определенные выше. Термин "арилтио" относится к группе R-S-, где R такой, как определено для арила.

Термин "амино" относится к группе -NH₂.

Термин "замещенный амино" относится к группе -NRR, где каждый R, независимо, выбран из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, карбоксиалкил (например, бензилоксикарбонил), арил, гетероарил и гетероциклил, при условии, что группы R, обе одновременно, не являются водородом, или группы -Y-Z, в которой Y представляет необязательно замещенный алкилен, и Z представляет алкенил, циклоалкенил или алкинил. Если это специально не ограничено опр