Производные пиразоло-имидазопиримидина, обладающие антагонистической активностью в отношении кортикотропин-рилизинг фактора (crf)

Производные пиразоло-имидазопиримидина, обладающие антагонистической активностью в отношении кортикотропин-рилизинг фактора (crf)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I):

или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:

Х означает гетероарил, необязательно замещенный алкилом, галоидом или арилом;

Y означает -NR^aR^b, где R^a означает водород или алкил, a R^b означает арил или гетероарил, необязательно замещенный водородом, алкилом, алкоксигруппой, галоидалкилом, галоидом, гидроксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, -NR^cR^d, -C(O)NR^cR^d, алкилкарбонильной группой или алкилсульфонильной группой;

Z означает водород или алкил; и

R¹ означает водород, алкил, алкоксигруппу, галоидалкил, галоид, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, -NR^cR^d, -C(O)NR^cR^d, алкилкарбонильную группу или алкилсульфонильную группу, где R^c и R^d означают независимо друг от друга водород или алкил.

Объектом настоящего изобретения также являются композиции, включающие соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, способы получения данных соединений, а также способы их применения для изготовления лекарственных средств.

Кортикотропин-рилизинг фактор (CRF) или кортикотропин-рилизинг гормон (CRH) является одним из нескольких нейрогормонов, синтезируемых специальными гипоталамическими ядрами мозга, где он активирует транскрипцию гена проопиомеланокортина (РОМС), приводящую к высвобождению адренокортикотропного гормона (АКТГ) и β-эндорфина из клеток передней доли гипофиза (Vale и др, Science, т.213, с.с.1394-1397 (1981)). Фундаментальная роль CRF состоит в подготовке организма к соответствующей реакции на различные стрессогенные факторы, такие как физическая травма, поражения иммунной системы и социальные взаимодействия. Также CRF влияет на центральную нервную систему (ЦНС) посредством действия на высшие мозговые центры, в особенности в кортикальных зонах, где широко локализованы нейроны CRF. Как полагают, CRF является ключевым посредником в коммуникации между иммунной системой, центральной нервной системой, эндокринной системой и сердечно-сосудистой системой (Sapolsky и др., Science, т.238, с.с.522-524 (1987)). Роль, которую играет CRF в интеграции реакции иммунной системы на физиологические, психологические и иммунологические стрессогенные факторы, уже была описана специалистами в соответствующей области, например, в I.E.Blalock, Physiological Reviews, т.69, c.1 (1989) и J.E.Morley, Life Sci., т.41, с.527 (1987).

Антагонисты CRF эффективны при лечении широкого диапазона связанных со стрессом болезней, расстройств настроения, таких как депрессия, значительное депрессивное расстройство, единичный эпизод депрессии, рецидивирующая депрессия, депрессия, вызванная жестоким обращением в детстве, послеродовая депрессия, дистемия, биполярное нарушение и циклотимия, синдром хронической усталости; расстройства питания, такие как ожирение, потеря аппетита и неврогенная булимия; генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство; фобии; обсессивно-компульсивное расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; ощущение боли, такое как фибромиалгия; головная боль; вызванная стрессом дисфункция желудочно-кишечного тракта, такая как синдром раздраженного кишечника (IBS), повышенная чувствительность толстой кишки или синдром раздраженной толстой кишки; геморрагический стресс; язвы; вызванные стрессом психотические явления; воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит и остеоартрит; астма; псориаз; аллергии; преждевременные роды; повышенное кровяное давление; застойная сердечная недостаточность; расстройства сна; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; травма головы или спинного мозга; ишемическое повреждение нейронов; экситоксическое повреждение нейронов; эпилепсия; инсульт; психосоциальное недоразвитие; химические зависимости и пристрастия; симптомы отмены лекарства и алкоголя; вызванные стрессом расстройства иммунной системы; подавление иммунитета и вызванные стрессом инфекции; сердечно-сосудистые или связанные с сердечной деятельностью заболевания; репродуктивные проблемы; и/или инфекции вируса иммунодефицита человека.

Соответственно клинические данные позволяют предположить, что антагонисты рецептора CRF могут представлять собой новые антидепрессанты и/или анксиолитические средства, которые могут быть полезны при лечении психоневрологических расстройств, являющихся проявлением повышенной секреции CRF. Эффективные и специфичные антагонисты CRF требуются в качестве потенциально ценных терапевтических средств для лечения психиатрических расстройств и неврологических заболеваний.

Если это не оговорено иначе, нижеследующие термины, используемые в данной заявке, включая описание изобретения и формулу изобретения, соответствуют приведенным ниже определениям. Следует заметить, что, как это используется в описании изобретения и прилагаемых пунктах формулы изобретения, формы единственного числа включают и соответствующие формы множественного числа, если только обратное не следует явным образом из контекста.

Термин «агонист» относится к соединению, которое усиливает активность другого соединения или рецепторного участка.

Термин «алкил» означает одновалентный неразветвленный или разветвленный насыщенный углеводородный остаток, состоящий только из атомов углерода и водорода и содержащий от одного до двенадцати атомов углерода. Термин «(низш.)алкил» относится к алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода, т.е. к (С₁-С₆)алкилу. Примеры алкильных групп включают, не ограничиваясь ими, следующие: метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и им подобные.

Термин «алкилен» означает неразветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например, метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и им подобные.

Термин «алкоксигруппа» означает остаток формулы -OR, где R означает алкильный остаток, как он определен в контексте. Примеры алкоксигрупп включают, не ограничиваясь ими, следующие: метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу и им подобные.

Термин «алкоксиалкил» означает остаток формулы -R'-R", где R' означает алкилен, а R" означает алкоксигруппу, как они определены в контексте.

Термин «алкилкарбонильная группа» означает остаток формулы -R'-R", где R' означает оксогруппу, а R" означает алкил, как он определен в контексте.

Термин «алкилсульфонильная группа» означает остаток формулы -R'-R", где R' означает -SO₂-, a R" означает алкил, как он определен в контексте.

Термин «антагонист» относится к соединению, которое понижает или предотвращает действие другого соединения или рецепторного участка.

Термин «арил» означает одновалентный циклический ароматический углеводородный остаток, состоящей из моно-, би- или трициклической ароматической системы колец. Арильная группа может быть необязательно замещена, как это определено в контексте. Примеры арильных групп включают, не ограничиваясь ими, необязательно замещенные фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензооксазинил, бензооксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и им подобные, включая их частично гидрированные производные.

Термины «арилалкил» или «аралкил», которые могут быть использованы взаимозаменяемо, означают радикал -R^aR^b, в котором R^a означает алкиленовую группу, a R^b означает арильную группу, как они определены в контексте; например, фенилалкилы, такие как бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и им подобные, являются примерами арилалкилов.

Термин «цианоалкил» означает остаток формулы -R'-R", где R' означает алкилен, как он определен в контексте, а R" означает цианогруппу или нитрильный остаток.

Термин «циклоалкил» означает одновалентный насыщенный карбоциклический остаток, состоящий из моно- или бициклической системы колец. Циклоалкил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из гидроксигруппы, алкила, алкоксигруппы, галоида, галоидалкила, аминогруппы, моноалкиламиногруппы или диалкиламиногруппы, если специально не оговорено иначе. Примеры циклоалкильных остатков включают, не ограничиваясь ими, следующие: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и им подобные, включая их частично ненасыщенные производные.

Термин «циклоалкилалкил» означает остаток формулы -R'-R", где R' означает алкилен, а R" означает циклоалкил, как они определены в контексте.

Термин «гетероалкил» означает алкильный радикал, как он определен в контексте, где один, два или три атома водорода заменены заместителем, независимо выбранным из группы, включающей -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (где n является целым числом от 0 до 2), причем подразумевается, что гетероалкильный радикал присоединяется по атому углерода, где R^a означает водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R^b и R^c независимо друг от друга выбраны из водорода, ацила, алкила, циклоалкила или циклоалкилалкила; R^d означает водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил в том случае, когда n равно 0, и R^d означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминогруппу, ациламиногруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу в том случае, когда n равно 1 или 2. Характерные примеры включают, не ограничиваясь ими, следующие: 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и им подобные.

Термин «гетероарил» означает моноциклический или бициклический радикал из 5 до 12 атомов и имеющий по крайней мере один ароматический цикл, содержащий один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, а остальные атомы в цикле являются атомами углерода. При этом подразумевается, что гетероарильный радикал присоединяется по ароматическому циклу. Гетероарильный цикл может быть необязательно замещен, как это определено в контексте. Примеры гетероарильных остатков включают, не ограничиваясь ими, следующие:

необязательно замещенные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолил, изохинолил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и им подобные, включая их частично гидрированные производные.

Термины «галоид» и «галоген», которые могут быть использованы взаимозаменяемо, относятся к фтору, хлору, брому или йоду в качестве заместителей.

Термин «галоидалкил» означает алкил, как он определен в контексте, в котором один или более атомов водорода заменены одинаковыми или различными галоидами. Примеры галоидалкилов включают-CH₂Cl, -СН₂СF₃, -СН₂ССl₃, перфторалкил (например, -СF₃) и им подобные.

Термин «гетероциклоаминогруппа» означает насыщенный цикл, в котором по крайней мере один атом в цикле является азотом, NH или N-алкилом, а остальные входящие в цикл атомы образуют алкиленовую группу.

Термин «гетероциклил» означает одновалентный насыщенный остаток, состоящий из одного до трех колец и включающий один, два, три или четыре гетероатома (выбранных из азота, кислорода или серы). Гетероциклильное кольцо может быть необязательно замещено, как это определено в контексте. Примеры гетероциклильных остатков включают, не ограничиваясь ими, следующие: необязательно замещенные пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолидинил, бензотиазолидинил, бензоазолидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил и им подобные.

Термин «необязательно замещенный», когда он используется в связи с «арилом», «фенилом», «гетероарилом» или «гетероциклилом», означает арил, фенил, гетероарил или гетероциклил, который необязательно независимо замещен одним до четырех заместителей, предпочтительно один или два заместителя выбраны из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гидроксиалкила, галоида, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, алкоксигруппы, аминогруппы, ациламиногруппы, моноалкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, галоидалкила, галоидалкоксигруппы, гетероалкила, -COR (где R означает водород, алкил, фенил или фенилалкил), -(CR'R")_n-COOR (где n является целым числом от 0 до 5, R' и R" независимо друг от друга выбраны из водорода и алкила, а R означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил) или -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (где n является целым числом от 0 до 5, R' и R" независимо друг от друга выбраны из водорода и алкила, а R^a и R^b независимо друг от друга выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, фенила или фенилалкила).

Термин «уходящая группа» означает группу в том значении, которое общепринято ассоциируется с ней в синтетической органической химии, например, атом или группу, заменяемую в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают, не ограничиваясь ими, следующие: галоид, алкан- или ариленсульфонилоксигруппу, такие как метансульфонилоксигруппа, этансульфонилоксигруппа, тиометильную группа, бензолсульфонилоксигруппа, тозилоксигруппа и тиенилоксигруппа, дигалоидфосфиноилоксигруппу, необязательно замещенные бензилоксигруппу, изопропилоксигруппу, ацилоксигруппу и им подобные.

Термин «модулятор» означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Взаимодействия включают, не ограничиваясь ими, следующие:

взаимодействие в качестве агониста, взаимодействие в качестве антагониста и им подобные, как они определены в контексте.

Термины «необязательный» или «необязательно» означают, что описываемое вслед за ними событие или обстоятельство может, но не обязано иметь место и что описание включает как случаи, в которых событие или обстоятельство имеет место, так и случаи, в которых оно места не имеет.

Термин «болезненное состояние» означает любое заболевание, условие, симптом или показание.

Термин «инертный органический растворитель» или «инертный растворитель» означает, что растворитель инертен в условиях реакции, описываемой в связи с ним, включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, хлористый метилен или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и им подобные. Если это не оговорено иначе, растворители, используемые в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает вещество, применимое в изготовлении фармацевтической композиции, являющейся обычно безопасной, нетоксичной и не являющейся нежелательной ни биологически, ни по каким-либо иным причинам, и включает вещество, приемлемое в ветеринарии, а также для фармацевтического применения у человека.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» соединения означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как это определено в контексте, и которые обладают требуемой фармацевтической активностью родительского соединения. Подобные соли включают: кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные; или соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфокислота, бензойная кислота, камфарсульфокислота, лимонная кислота, этансульфокислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфокислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, n-толуолсульфокислота, триметилуксусная кислота и им подобные; или

соли, образуемые в результате того, что присутствующий в родительском соединении кислотный протон либо заменяется ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, либо вступает в координацию с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и им подобные. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образованные с уксусной кислотой, соляной кислотой, серной кислотой, метансульфокислотой, малеиновой кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, натрием, калием, кальцием, цинком и магнием.

Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы упомянутой кислотно-аддитивной соли, содержащие молекулы растворителя (сольваты) или кристаллические модификации (полиморфы), как они определены в контексте.

Термины «про-лекарство» и «пролекарство», которые могут быть использованы в контексте взаимозаменяемо, относятся к любому соединению, которое высвобождает in vivo активное родительское лекарственное вещество согласно формуле I, когда подобное пролекарство введено субъекту-млекопитающему. Пролекарства соединений формулы I получают путем модификации одной или нескольких функциональных групп, присутствующих в соединении формулы I, таким образом, что модифицированные группы могут быть расщеплены in vivo с высвобождением родительского соединения. Пролекарства включают соединения формулы I, в которых гидроксигруппа, аминогруппа или сульфгидрильная группа в соединении формулы I связана с любой группой, которая может быть расщеплена in vivo с регенерацией свободной гидроксигруппы, аминогруппы или сульфгидрильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают, не ограничиваясь ими, следующие: сложные эфиры (например, производные уксусной, муравьиной и бензойной кислот), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) функциональных гидроксигрупп в соединениях формулы I, N-ацильные производные (например, N-ацетил), основания Манниха по атому азота, основания Шиффа и енаминоны функциональных аминогрупп, оксимы, ацетали, кетали и еноловые сложные эфиры функциональных кетогрупп и альдегидных групп в соединениях формулы I и им подобные, см. Н. Bundegaard, "Design of Prodrugs", с.1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985) и иные подобные источники.

Термин «защитная группа» или «предохранительная группа» означает группу, которая селективно блокирует один реакционный центр в полифункциональном соединении таким образом, что химическая реакция может быть избирательно осуществлена по другому, незащищенному реакционному центру, в том значении, которое общепринято ассоциируется с ней в синтетической химии. Некоторые способы по настоящему изобретению основаны на защитных группах, блокирующих реакционноспособные атомы азота и/или кислорода, присутствующие в реагентах. Например, термины «защитная группа для аминогруппы» и «защитная группа для атома азота» используются в контексте взаимозаменяемо и относятся к таким органическим группам, которые предназначены для защиты атома азота от нежелательных реакций в ходе синтетических операций. Примеры защитных групп для атома азота включают, не ограничиваясь ими, следующие: трифторацетильную группу, ацетамидную группу, бензильную группу (Вn), бензилоксикарбонильную группу (карбобензилоксигруппу, CBZ), n-метоксибензилоксикарбонильную группу, n-нитробензилоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу (ВОС) и им подобные. Специалисту в соответствующей области должно быть известно, как следует выбирать группу с учетом простоты ее удаления и ее способности выдерживать нижеследующие реакции.

Термин «сольваты» означает формы, включающие молекулы растворителя, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию захватывать молекулы растворителя в фиксированном мольном соотношении в кристаллическое твердое состояние, образуя таким образом сольват. Если растворитель является водой, то образуемый сольват является гидратом, если же растворитель является спиртом, то образуемый сольват является алкоголятом. Гидраты образуются в результате соединения одной или нескольких молекул воды с одним из веществ, в котором вода остается в своем молекулярном состоянии Н₂О, причем такое соединение способно образовать один или несколько гидратов.

Термин «субъект» означает млекопитающих и немлекопитающих. Под млекопитающими подразумевается любой представитель класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь ими, следующих: человека; приматов, кроме человека, таких как шимпанзе, и другие виды человекообразных обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и им подобных. Примеры немлекопитающих включают, не ограничиваясь ими, следующие: птицы и им подобные. Термин «субъект» не означает конкретный возраст или пол.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество соединения, которое при введении субъекту с целью лечения болезненного состояния является достаточным для осуществления такого лечения болезненного состояния. «Терапевтически эффективное количество» должно варьироваться в зависимости от соединения, подвергаемого лечению болезненного состояния, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, мнения профессионального лечащего врача или ветеринара и других факторов.

Термины «определенные выше» и «определенные в контексте», когда они относятся к величине с различными значениями, включают в качестве ссылки широкое определение данной величины, равно как и предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные определения, если таковые существуют.

Термины «лечение» или «обработка» болезненного состояния включают:

(1) профилактику болезненного состояния, т.е. обеспечение того, что клинические симптомы болезненного состояния не развиваются у субъекта, который может быть подвержен или предрасположен к болезненному состоянию, но до сих пор не испытывает или не проявляет симптомов болезненного состояния;

(2) ингибирование болезненного состояния, т.е. прекращение развития болезненного состояния или его клинических симптомов; или

(3) облегчение болезненного состояния, т.е. обеспечение временной или постоянной регрессии болезненного состояния или его клинических симптомов.

Термины «обработка», «контактирование» и «реагирование», когда они относятся к химической реакции, означают добавление или смешение двух или более реагентов в соответствующих условиях с целью получения указанного и/или требуемого продукта. Следует понимать, что реакция, которая приводит к указанному и/или требуемому продукту, необязательно должна быть прямым следствием сочетания двух исходно добавленных реагентов, т.е. может существовать одно или несколько промежуточных веществ, образующихся в смеси, которая в конечном итоге приводит к образованию указанного и/или желаемого продукта.

Термины «расстройства настроения» или «эмоциональные расстройства» означают психопатологические условия, при которых распространяющееся расстройство настроения составляет проявление сущности заболевания. Под данные термины подпадают беспокойство и родственные ему неврозы, в особенности депрессивная форма. Примеры «расстройств настроения» или «эмоциональных расстройств» включают, не ограничиваясь ими, следующие:

депрессию, значительное депрессивное расстройство, единичный эпизод депрессии, рецидивирующую депрессию, депрессию, вызванную жестоким обращением в детстве, послеродовую депрессию, дистемию, униполярное расстройство, диполярное расстройство с проявлениями бессонницы и пищевого расстройства, дистимическое расстройство, двойную депрессию, болезненную и клиническую депрессию, манию и циклотимию.

В основном, используемая в данной заявке номенклатура основывается на программе AUTONOM^ТМ версии 4.0 компьютеризированной системы Института Бельштейна для генерации систематической номенклатуры ИЮПАК. Для удобства на нижеследующей формуле показана нумерация по ИЮПАК различных положений в представительной выборке производных пиримидина, описанных в контексте:

,

Химические структуры, приводимые в контексте, нарисованы с помощью программы ISIS^® версии 2.2. Любая свободная валентность, наблюдаемая на атомах углерода, кислорода или азота в приведенных в контексте структурах, означает присутствие водорода.

Все патенты и публикации, упомянутые в контексте, включены в описание путем цитирования во всей своей полноте.

Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I):

или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:

Х означает гетероарил, необязательно замещенный алкилом, галоидом или арилом;

Y означает -NR^aR^b, где R^a означает водород или алкил, a R^b означает арил или гетероарил, необязательно замещенный водородом, алкилом, алкоксигруппой, галоидалкилом, галоидом, гидроксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, -NR^сR^d, -C(O)NR^cR^d, алкилкарбонильной группой или алкилсульфонильной группой;

Z означает водород или алкил; и

R¹ означает водород, алкил, алкоксигруппу, галоидалкил, галоид, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, -NR^cR^d, -C(O)NR^cR^d, алкилкарбонильную группу или алкилсульфонильную группу, где R^c и R^d независимо друг от друга означают водород или алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ означает водород, алкил или галоид, предпочтительно означает водород, метил или хлор.

В качестве примера, не ограничивающего объем изобретения, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Х может включать необязательно замещенный гетероарил, выбранный среди пиразолила, имидазолила, пирролила, пиридила, пиридазила и пиримидила. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения Х может означать необязательно замещенный пиразолил, необязательно замещенный имидазолил или необязательно замещенный пирролил. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения Z может означать алкил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R^a может означать водород.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Х может означать необязательно замещенный имидазол-1-ил, пиразол-1-ил, такой как 3-метилпиразол-1-ил, 3,5-диметилпиразол-1-ил, 4-хлор-3,5-диметилпиразол-1-ил, 3-пропилпиразол-1-ил или 3-бутил-4-пропилпиразол-1-ил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения Х может означать необязательно замещенный имидазол-1-ил, такой как 2-метилимидазол-1-ил, 4-метилимидазол-1-ил или 4-фенилимидазол-1-ил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R^b может означать необязательно замещенный фенил, такой как 2,4,6-трихлорфенил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения R^b может означать необязательно замещенный гетероарил, такой как пиридинил, пиримидинил или тиенил. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ может означать водород, алкил или галоид.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения его объектом может являться соединение, отвечающее более конкретной формуле (II):

,

в которой:

m принимает значения от 0 до 4;

Х означает необязательно замещенный пиразолил или необязательно замещенный имидазолил;

Z означает алкил;

каждый из заместителей R² независимо друг от друга означает водород, алкил, алкоксигруппу, галоидалкил, галоид, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, -NR^cR^d, -C(O)NR^cR^d, алкилкарбонильную группу или алкилсульфонильную группу;

R¹, R^a, R^c и R^d принимают указанные в контексте значения.

В некоторых из вариантов осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (II) Х может означать 3-метилпиразол-1-ил, 3,5-диметилпиразол-1-ил, 4-хлор-3,5-диметилпиразол-1-ил, 3-пропилпиразол-1-ил или 3-бутил-4-пропилпиразол-1-ил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (II) Х может означать 2-метилимидазол-1-ил, 4-метилимидазол-1-ил или 4-фенилимидазол-1-ил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (II) могут отвечать более конкретной формуле (III):

,

в которой:

m принимает значения от 0 до 4;

n принимает значения от 0 до 3;

каждый из заместителей R² независимо друг от друга означает водород, алкил, алкоксигруппу, галоидалкил, галоид, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, -NR^cR^d, -C(O)NR^cR^d, алкилкарбонильную группу или алкилсульфонильную группу;

Z означает алкил;

каждый из заместителей R³ независимо друг от друга означает алкил, необязательно замещенный фенилом или галоидом; и

R¹, R^a, R^c и R^d принимают указанные в контексте значения.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (III) n может означать 1 или 2. В некоторых из вариантов 9 осуществления настоящего изобретения m может означать 3, R² может означать галоид, а R¹ может означать водород, алкил или галоид. В отдельных вариантах осуществления настоящего изобретения n означает 1, а R³ означает метил или пропил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения n означает 2, один из заместителей

R³ означает пропил, а другой заместитель R³ означает бутил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (II) могут отвечать более конкретной формуле (IV):

,

в которой:

m принимает значения от 0 до 4;

n принимает значения от 0 до 3;

каждый из заместителей R² независимо друг от друга означает водород, алкил, алкоксигруппу, галоидалкил, галоид, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, -NR^cR^d, -C(O)NR^cR^d, алкилкарбонильную группу или алкилсульфонильную группу;

Z означает алкил;

каждый из заместителей R³ независимо друг от друга означает алкил, необязательно замещенный фенилом или галоидом; и

R¹, R^a, R^c и R^d принимают указанные в контексте значения.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (IV) n означает 1, R³ означает метил или фенил, а R¹ может означать водород, алкил или галоид. В отдельных вариантах осуществления настоящего изобретения m означает 3, а R² означает галоид.

Следует понимать, что объем настоящего изобретения охватывает не только различные изомеры, которые могут существовать, но и различные смеси изомеров, которые могут образоваться. Кроме того, объем настоящего изобретения также охватывает сольваты и соли соединений формулы I.

В тех из вариантов осуществления настоящего изобретения, в которых любой из заместителей R¹, R², R³, R^a, R^b, R^c, и R^d означает алкил или в ином случае включает алкильный остаток, алкил может означать (низш.)алкил, такой как (С₁-С₆)алкил, и в особенности (С₁-С₄)алкил.

Представительная выборка соединений в соответствии с настоящим изобретением приведена в таблице 1. Если не указано иначе, соединения в таблице 1 выделяют в форме солей, гидрохлоридов согласно описанным ниже экспериментальным методикам.

Таблица 1
	Название (Autonom®)	Структура	tпл., °С или масса иона (М+Н)
1	[2-Метил-6-(3-метилпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин		245-247°
2	[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин		235-237°
3	[6-(4-Хлор-3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин		418

	Название (Autonom®)	Структура	tпл., °С или масса иона (M+H)
4	[2-Метил-6-(3-пропилпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин		398
5	[5-Хлор-2-метил-6-(3-метилпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин		118-121°
6	[2,5-Диметил-6-(3-пропилпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин		169-170°

	Название (Autonom®)	Структура	tпл., °С или масса иона (M+H)
7	[6-(3-Бутил-4-пропилпиразол-1-ил)-2,5-диметилпиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин		139-148°
8	[6-(3-Бутил-4-пропилпиразол-1-ил)-5-хлор-2-метилпиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин		99-110°
9	[2-Метил-6-(2-метилимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин		177-179°
10	[2-Метил-6-(4-фенилимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин		235-238°

	Название (Autonom®)	Структура	tпл., °С или масса иона (M+H)
11	[2-Метил-6-(4-метилимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин		168-174°
12	[5-Хлор-2-метил-6-(4-метилимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин		184-186°
13	[5-Хлор-6-(4-хлор-3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин		453

	Название (Autonom®)	Структура	tпл., °С или масса иона (М+Н)
14	(2,4-Диме