Аминобензимидазолы и бензимидазолы в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса

Аминобензимидазолы и бензимидазолы в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается аминобензимидазолов и бензимидазолов, обладающих антивирусной активностью, в частности, обладающих ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (РСВ). Также их получение и композиции, содержащие эти соединения.

Человеческий РСВ или Респираторный Синцитиальный Вирус, совместно с бычьим РСВ, представляет собой огромный РНК-содержащий вирус, член семейства Paramyxoviridae, подсемейства pneumoviridae. Человеческий РСВ является возбудителем спектра заболеваний респираторного тракта у людей всех возрастных категорий по всему миру. Он является основной причиной заболеваний нижнего отдела респираторного тракта в младенчестве и детстве. Более половины всех младенцев имеют контакт с вирусом в свой первый год жизни, и почти все из них в течение первых двух лет жизни. Инфекция у маленьких детей может вызвать повреждение легких, которое сохраняется в течение лет и может позднее влиять на развитие хронического заболевания легких (хроническое свистящее дыхание, астма). Подростки и взрослые часто страдают от (плохой) простуды после инфицирования РСВ. В старости подверженность заболеванию опять возрастает и последствиями РСВ становится ряд вспышек пневмонии, приводящих в старости к значительной смертности.

Инфицирование вирусом данной подгруппы не защищает от последующего инфицирования РСВ-изолятом из этой же подгруппы в следующий зимний период. Реинфицирование РСВ является, таким образом, обычным, несмотря на существование только двух подтипов, А и В.

На сегодняшний день только три лекарства были одобрены для применения против РСВ-инфекции. Первым является рибавирин, аналог нуклеозидов, обеспечивает лечение с помощью аэрозоля выраженной РСВ-инфекции у госпитализированных детей. Аэрозольный путь введения, токсичность (риск тератогенности), стоимость и в высокой степени варьирующая эффективность ограничивают его применение. Два других лекарства, RespiGam® и паливизумаб, иммуностимуляторы в виде поликлональных и моноклональных антител, предназначены для использования в качестве профилактических средств.

Другие попытки разработать безопасную и эффективную РСВ-вакцину в настоящее время претерпели неудачу. Инактивированные вакцины не могли защитить от заболевания, и, в действительности, в некоторых случаях усиливали заболевание во время последующего инфицирования. Живые аттенуированные вакцины применялись с ограниченным успехом. Очевидно, существует потребность в эффективном и простом в применении лекарстве против репликации РСВ.

Ранее бензимидазолы и имидазопиридины в качестве ингибиторов репликации РСВ были описаны в WO 01/00611, WO 01/00612 и WO 01/00615.

Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации РСВ, которые представлены формулой (I)

их пролекарствам, N-оксидам, аддитивным солям, четвертичным аминам, комплексам с металлами и стереохимически изомерным формам, где

G представляет собой прямую связь или С_1-10алкандиил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы заместителей, состоящих из гидрокси, С_1-6алкилокси, Ar¹С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, Ar¹С_1-6алкилтио, НО(-СН₂-СН₂-О)_n-, С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n- или Ar¹С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n-;

каждый n независимо равен 1, 2, 3 или 4;

R¹ представляет собой Ar¹ или моноциклический или бициклический геторицикл, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензтиазолила, пиридопиридила, нафтиридинила, 1H-имидазо[4,5-b]пиридинила, 3H-имидазо[4,5-b]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-b]пиридила или радикала формулы

где каждый из указанных моноциклических или бициклических гетероциклов может быть необязательно замещен одним или, где возможно, большим количеством заместителей, например, 2, 3, 4 или 5, независимо выбранными из группы заместителей, состоящих из гало, гидрокси, амино, циано, карбоксила, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, Ar¹, Ar¹С_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкилокси, гидроксиС_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, полигалоС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбониламино, С_1-6алкил-SO₂-NR^5c, Ar¹-SO₂-NR^5c-, С_1-6алкилоксикарбонила, -С(=0)-NR^5cR^5d, НО(-СН₂-СН₂-О)_n-, гало(-СН₂-СН₂-О)_n-, С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n-, Ar¹С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n- и моно- или ди(С_1-6алкил)амино(-СН₂-СН₂-О)_n-;

каждый m независимо равен 1 или 2;

каждый p независимо равен 1 или 2;

каждый t независимо равен 0, 1 или 2;

Q представляет собой водород, амино или моно- или ди(С_1-4алкил)амино;

один из R^2а и R^3а выбирают из гало, необязательно моно- или полинасыщенного С_1-6алкила, необязательно моно- или полинасыщенного С_2-6алкенила, нитро, гидрокси, Ar², N(R^4аR^4b), N(R^4аR^4b)сульфонила, N(R^4аR^4b)карбонила, С_1-6алкилокси,

Ar²окси, Ar²С_1-6алкилокси, карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила, или -С(=Z)Ar²; и другой из R^2а и R^3а является водородом;

где

- =Z представляет собой =О, =СН-С(=0)-NR^5аR^5b, =СН₂, =СН-С_1-6алкил, =N-OH или =N-O-С_1-6алкил; и

- необязательные заместители С_1-6алкила и С_2-6алкенила могут быть одинаковыми или отличаться один относительно другого, и каждый независимо выбран из группы заместителей, состоящих из гидрокси, циано, гало, нитро, N(R^4аR^4b), N(R^4аR^4b)сульфонила, Het, Ar², С_1-6алкилокси, С_1-6алкил-S-(=O)_t, Ar²окси, Ar²-S-(=O)_t, Ar²С_1-6алкилокси, Ar²С_1-6алкил-S-(=O)_t, Het-окси, Het-S-(=O)_t, HetС_1-6алкилокси, HetС_1-6алкил-S-(=O)_t, карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила и -С(=Z)Ar²;

в случае, когда R^2а отличается от водорода, тогда R^2b представляет собой водород, С_1-6алкил или галоген и R^3b представляют собой водород;

в случае, когда R^3а отличается от водорода, тогда R^3b представляет собой водород, С_1-6алкил или галоген и R^2b представляют собой водород;

R^4а и R^4b могут быть одинаковыми или отличаться один относительно другого, и каждый независимо выбран из группы заместителей, состоящих из водорода, С_1-6алкила, Ar²С_1-6алкила, (Ar²)(гидрокси)С_1-6алкила, Het-С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила моно- и ди(С_1-6алкилокси)С_1-6алкила,

(гидроксиС_1-6алкил)оксиС_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, дигидроксиС_1-6алкила, (С_1-6алкилокси)(гидрокси)С_1-6алкила, (Ar¹С_1-6алкилокси)(гидрокси)С_1-6алкила, Ar¹окси-С_1-6алкила, (Ar¹окси)(гидрокси)С_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, карбоксилС_1-6алкила, С_1-6алкилоксикарбонилС_1-6алкила, аминокарбонилС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбонилС_1-6алкила, (С_1-4алкилокси)₂-Р(=О)-С_1-6алкила, (С_1-4алкилокси)₂-Р(=О)-О-С_1-6алкила, аминосульфонилС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонилС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбонила, Ar²карбонила, Het-карбонила, Ar²С_1-6алкилкарбонила, Het-С_1-6алкилкарбонила, С_1-6алкилсульфонила, аминосульфонила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонила, Ar²сульфонила, Ar²С_1-6алкилсульфонила, Ar², Het, Het-сульфонила, HetС_1-6алкилсульфонила;

R^5а и R^5b могут быть одинаковыми или отличаться один относительно другого, и каждый независимо представляет собой водород или С_1-6алкил; или

R^5а и R^5b вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы -(СН₂)_s-, где s равен 4 или 5;

R^5с и R^5d могут быть одинаковыми или отличаться один относительно другого, и каждый независимо представляет собой водород или С_1-6алкил; или

R^5c и R^5d вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы -(СН₂)_s-, где s равен 4 или 5;

R^6а представляет собой водород, С_1-6алкил, Ar¹, Ar¹С_1-6алкил, С_1-6алкилкарбонил, Ar¹карбонил, Ar¹С_1-6алкилкарбонил, С_1-6алкилсульфонил, Ar¹сульфонил, Ar¹С_1-6алкилсульфонил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, аминоС_1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, (карбоксил)С_1-6алкил, (С_1-6алкилоксикарбонил)С_1-6алкил, аминокарбонилС_1-6алкил, моно- и ди(С_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкил, аминосульфонилС_1-6алкил, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонил-С_1-6алкил, Het, Het-С_1-6алкил, Het-карбонил, Het-сульфонил, Het-С_1-6алкилкарбонил;

R^6b представляет собой водород, С_1-6алкил, Ar¹ или Ar¹С_1-6алкил;

R^6с представляет собой С_1-6алкил, Ar¹ или Ar¹С_1-6алкил;

Ar¹ представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или более, например, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из гало, гидрокси, гидроксиС_1-6алкила, полигалоС_1-6алкила, и С_1-6алкилокси;

Ar² представляет собой фенил, фенил аннелированный с С_5-7циклоалкилом, или фенил, замещенный одним или более, например, 2, 3, 4 или 5, заместителями, выбранными из гало, циано, С_1-6алкила, Het-С_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, С_2-6алкенила, цианоС_2-6алкенила, R^6b-О-С_3-6алкенила, С_2-6алкинила, цианоС_2-6алкинила, R^6b-О-С_3-6алкинила, Ar¹, Het, R^6b-О-, R^6b-S-, R^6с-SO-, R^6с-SO₂-, R^6b-О-С_1-6алкил-SO₂-, N(R^6аR^6b), полигалоС_1-6алкила, полигалоС_1-6алкилокси, полигалоС_1-6алкилтио, R^6с-С(=О)-, R^6b-О-С(=О)-, N(R^6аR^6b)-С(=О)-, R^6b-О-С_1-10алкила, R^6b-S-С_1-6алкила, R^6с-S(=О)₂-С_1-6алкила, N(R^6аR^6b)-С_1-6алкила, R^6с-С(=О)-С_1-6алкила, R^6b-О-С(=О)-С_1-6алкила, N(R^6аR^6b)-С(=О)-С_1-6алкила, R^6с-С(=О)-NR^6b-, R^6с-С(=О)-О-, R^6с-С(=О)-NR^6b-С_1-6алкила, R^6с-С(=О)-О-С_1-6алкила, N(R^6аR^6b)-S(=О)₂-, H₂N-C(=NH)-;

Het представляет собой гетероцикл, выбранный из тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, пирролидинила, пирролидинонила, фуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, тетрагидрохинолинила, хинолинила, изохинолинила, бензодиоксанила, бензодиоксолила, индолинила, индолила, каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен оксо, амино, Ar¹, С_1-4алкилом, аминоС_1-4алкилом, Ar¹С_1-4алкилом, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкилом, моно-, или ди(С_1-6алкил)амино, (гидроксиС_1-6алкил)амино, и необязательно дополнительно одним или двумя С_1-4алкильными радикалами.

Кроме того, изобретение касается применения соединения формулы (I), или пролекарства, N-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлом и его стереохимически изомерной формы для получения лекарственного средства для ингибирования репликации РСВ. Также данное изобретение касается способа ингибирования репликации РСВ у теплокровного животного, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или пролекарства, N-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлом и их стереохимически изомерной формы.

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к новым соединениям формулы (I), а также к способам их получения.

Термин «пролекарство», используемый в данном описании, подразумевает фармакологически приемлемые производные, например сложные эфиры и амиды, так что получаемый в результате биотрансформации продукт производных представляет собой активное лекарство, как определено в соединениях формулы (I). Работа авторов Goodman и Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, «Biotransformation of Drugs», p. 13-15) описывает в основном, пролекарства, которые включены в данный документ. Пролекарства характеризуются растворимостью в воде и биодоступностью, и легко метаболизируются в активные ингибиторы in vivo.

Термины «полизамещенный С_1-6алкил» и «полизамещенный С_2-6алкенил», используемые, например, в определении R^2а и R^3а, подразумевают включение С_1-6алкильных радикалов, имеющих два или более заместителя, например два, три, четыре, пять или шесть заместителей, в частности, два или три заместителя, дополнительно, в частности, два заместителя. Верхний предел числа заместителей определяется числом атомов водорода, которые могут быть замещены, также как и основными свойствами заместителей, например их объемностью, эти свойства позволяют квалифицированному специалисту определить указанный верхний предел.

Термин «С_1-10алкандиил, необязательно замещенный одним или более заместителями», используемый в определении G, подразумевает то, что он включает

С_1-10алкандиильные радикалы, не имеющие, имеющие один, два или более заместителей, например 0, один, два, три, четыре, пять или шесть заместителей, в частности 0, один, два или три заместителя, дополнительно, в частности 0, один или два заместителя. Также здесь верхний предел числа заместителей определяется факторами, указанными выше.

Ранее здесь и далее используется термин «полигалоС_1-6алкил» в качестве группы или части группы, например, в полигалоС_1-6алкилокси, определено как моно- или полигало, замещенный С_1-6алкил, в частности С_1-6алкил, замещенный атомами в количестве до одного, двух, трех, четырех, пяти, шести или более атомов галогена, например метил или этил одним или более атомами фтора, например дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Также включены перфторС_1-6алкильные группы, которые являются С_1-6алкильными группами, в которых все водородные атомы замещены атомами фтора, например пентафторэтил. В случае более одного атома галогена, связанного с алкильной группой в пределах определения полигалоС_1-4алкила, атомы галогена могут быть одинаковыми или отличаться.

Каждый из моноциклических или бициклических гетероциклов в определении R¹ может необязательно быть замещен одним или, где возможно, большим количеством заместителей, например 2, 3, 4, или 5. В частности, указанные гетероциклы могут необязательно быть замещенными заместителями в количестве до 4, 3, 2 или 1.

Каждый из Ar¹ или Ar² может быть незамещенным фенилом или фенилом, замещенным 1 или более заместителями, например 5 или 4 заместителями или, что предпочтительно, заместителями в количестве до 3-х, или до двух, или одним заместителем.

Радикалы «R^6b-О-С_3-6алкенил» или «R^6b-О-С_3-6алкинил», например, упомянутые среди заместителей Ar², в частности, имеют R^6b-О-группу на насыщенном атоме углерода.

Группа гидроксиС_1-6алкил при замещении атомом кислорода или атомом азота, предпочтительно, является гидроксиС_1-6алкильной группой, где гидроксигруппа и кислород или азот разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода.

ДигидроксиС_1-6алкильная группа, как упомянуто, например, в определении R^4а и

R^4b, представляет собой С_1-6алкильную группу, имеющую два гидроксизаместителя, которая, в частности, замещена по разным атомам углерода. Термины (С_1-6алкилокси)(гидрокси)С_1-6алкил, ди(С_1-6алкилокси)С_1-6алкил, (Ar¹С_1-6алкилокси)(гидрокси)С_1-6алкил относятся к С_1-6алкилу, замещенному также

С_1-6алкилоксигруппой и гидроксигруппой, двумя С_1-6алкилоксигруппами и Ar¹С_1-6алкилокси и гидроксигруппой, соответственно. Предпочтительно, в этих радикалах заместители в С_1-6алкильной группе по углеродному атому отличны от углерода, связанного с азотом, с которым связаны R^4а и/или R^4b.

Используемый здесь термин С_1-3алкил в качестве группы или части группы подразумевает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 3 атомов углерода, например метил, этил, пропил, 1-метилэтил и тому подобные; С_1-4алкил в качестве группы или части группы подразумевает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, например группа, определенная для

С_1-3алкила и бутила, и тому подобные; С_2-4алкил в качестве группы или части группы подразумевает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 2 до 4 атомов углерода, например, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил и тому подобные; С_1-6алкил в качестве группы или части группы подразумевает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, например группы, определенные для С_1-4алкила и пентил, гексил, 2-метилбутил и подобные; С_1-9алкил в качестве группы или части группы подразумевает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 9 атомов углерода, например те группы, что определены для С_1-6алкила, и гептил, октил, нонил, 2-метилгексил, 2-метилгептил и подобные;

С_1-10алкил в качестве группы или части группы подразумевает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 10 атомов углерода, например, те группы, что определены для С_1-9алкила и децила, 2-метилнонил и подобные.

Подразумевается, что используемый здесь термин «С_3-6алкенил» в качестве группы или части группы, включает прямую или разветвленную цепь ненасыщенных углеводородных радикалов, имеющих, по крайней мере, одну двойную связь, и предпочтительно имеющих одну двойную связь, и от 3 до 6 атомов углерода, например, пропенил, бутен-1-ил, бутен-2-ил, пентен-1-ил, пентен-2-ил, гексен-1-ил, гексен-2-ил, гексен-3-ил, 2-метилбутен-1-ил и тому подобные. Подразумевается, что используемый здесь термин «С_2-6алкенил» в качестве группы или части группы, включает С_3-6алкенильные группы и этилен. Термин «С_3-6алкинил» подразумевает прямую или разветвленную цепь ненасыщенных углеводородных радикалов, имеющих одну тройную связь, и от 3 до 6 атомов углерода, например, пропенил, бутин-1-ил, бутин-2-ил, пентин-1-ил, пентин-2-ил, гексин-1-ил, гексин-2-ил, гексин-3-ил, 2-метилбутин-1-ил и тому подобные. Подразумевается, что используемый здесь термин «С_2-6алкинил» в качестве группы или части группы, включает С_3-6алкинильные группы и этинил.

Когда С_2-6алкенильная группа связана с гетероатомом, она предпочтительно связана посредством насыщенного углеродного атома. Когда С_3-6алкенильная группа замещена гидрокси, гидрокси располагается на насыщенном углеродном атоме.

Термин С_3-7циклоалкил является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила. Термин С_5-7циклоалкил является общим для циклопентила, циклогексила или циклогептила.

С_2-5алкандиил подразумевает двухвалентную прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,5-пентандиил и подобные; С_1-4алкандиил подразумевает двухвалентную прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и подобные; подразумевается, что С_1-6алкандиил включает С_1-4алкандиил и его высшие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, например, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил, и подобные; подразумевается, что С_1-10алкандиил включает С_1-6алкандиил и его высшие гомологи, имеющие от 7 до 10 атомов углерода, например 1,7-гептандиил, 1,8-октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10-декандиил и подобные.

Используемый в данном документе ранее термин (=О) образует карбонильный фрагмент при связи с атомом углерода, сульфоксидный фрагмент при связи с атомом серы и сульфонильный фрагмент, когда два указанных фрагмента связаны с атомом серы. Термин (=N-ОН) образует гидроксииминовый фрагмент при связи с атомом углерода.

Термин гало является общим для фтора, хлора, брома или иода.

Следует заметить, что расположение радикалов на каком-либо молекулярном фрагменте, используемом в определениях, может быть в любом месте такого фрагмента, при условии его химической стабильности.

Радикалы, используемые в определениях заместителей, включают все возможные изомеры, если другого не указано. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Термин полинасыщенный определен как насыщенный более чем одним заместителем.

Когда любой заместитель встречается более одного раза в каком-либо определении, то каждое определение является независимым.

При употреблении здесь и далее терминов «соединения формулы (I)», или «настоящие соединения», или похожего термина подразумевается, что они включают соединения общей формулы (I), их пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы. Интересующая подгруппа соединений формулы (I) или какая-либо их подгруппа представляет собой N-оксиды, соли и все стереоизомерные формы соединений формулы (I).

Ясно, что некоторые соединения формулы (I) могут содержать один или более центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм.

Термин «стереохимически изомерные формы», используемый здесь и ранее, подразумевает все возможные соединения, составленные из тех же атомов, связанных между собой связями в той же последовательности, но имеющие различные трехмерные структуры, не являющимися взаимозаменяемыми, которые могут образовать соединения формулы (I).

Если иначе не определено или не указано, химическое определение охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые указанное соединение может образовать. Указанная смесь может содержать диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений настоящего изобретения как в чистом виде, так и в смеси друг с другом намеренно охвачены областью настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, указанные здесь, определены как изомеры, в значительной мере свободные от других энантиомерных и диастереомерных форм этой же основной молекулярной структуры указанных соединений и промежуточных соединений. В частности, термин «стереоизомерно чистый» касается соединений или промежуточных соединений, имеющих энантиомерный избыток, равный, по меньшей мере, 80% (а именно, минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) до стереоизомерного избытка 100% (а именно 100% одного изомера и ни одного другого изомера), более конкретно, соединения или промежуточные соединения, имеющие стереоизомерный избыток от 90% до 100%, даже более конкретно, имеющих стереоизомерный избыток от 94% до 100%, и наиболее конкретно, имеющих стереоизомерный избыток от 97% до 100%. Термины «энантиомерно чистый» и «диастереомерно чистый» должны пониматься таким же образом, но относительно энантиомерного избытка, диастереомерного избытка в случае смеси, соответственно.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений данного изобретения могут быть получены применением известных в данной области методик. Например, энантиомеры могут быть отделены один от другого селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфосульфоновая кислота. Альтернативно энантиомеры могут быть разделены хроматографически, используя хиральную неподвижную фазу. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов, обеспечивая стереоспецифическое прохождение реакции. Предпочтительно, если требуется специфический стереоизомер, указанное соединение синтезируется стереоспецифическими способами. Эти способы преимущественно используют энантиомерно чистые исходные материалы.

Диастереомерные рацематы формулы (I) могут быть получены раздельно с помощью традиционных способов. Подходящие способы физического разделения, которые могут быть преимущественно применены, являются, например, селективной кристаллизацией и хроматографией, например колоночной хроматографией.

Для некоторых соединений формулы (I), их пролекарств, N-оксидов, солей, сольватов, четвертичных аминов, или комплексов с металлами и промежуточных соединений, используемых в их получении, абсолютная стереохимическая конфигурация экспериментально определена не была. Квалифицированный специалист в этой области способен определить абсолютную конфигурацию таких соединений, используя известные в данной области способы, например дифракцию рентгеновских лучей.

Настоящее изобретение имеет своей целью включить все изотопы атомов данного изобретения. Изотопы включают те атомы, что имеют тот же атомный номер, но различные значения масс. С помощью общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представлены солями, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, в приготовлении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, фармацевтически приемлемые или фармацевтически неприемлемые, включены в объем данного изобретения.

Подразумевается, что аддитивные соли фармацевтически приемлемой кислоты или основания, упомянутые здесь и выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы кислотно-аддитивных и основно-аддитивных солей, которые способны образовать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены обработкой основной формы соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, например, галогенводородные кислоты, например, хлористоводородную или бромистоводородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (то есть этандиовая), малоновая, янтарная (бутандиовая), малеиновая, фумаровая, яблочная (то есть гидроксибутандиовая кислота), виннокаменная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

Наоборот, указанные солевые формы могут быть переведены обработкой соответствующим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут также быть переведены в формы аддитивных солей нетоксичного металла или амина обработкой соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие основные солевые формы могут включать, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли органических оснований, например бензатин, N-метил-D-глюкамин, соли hydrabamine, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобными.

Термин «аддитивные соли», используемый здесь и выше, также включает сольваты, которые так же, как и их соли, способны образовать соединения формулы (I). Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и подобные.

Термин «четвертичный амин», используемый здесь и ранее, подразумевает четвертичные аммониевые соли, которые способны образовывать соединения формулы (I) за счет взаимодействия между основным азотом соединения формулы (I) и соответствующим четвертичным агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалид, арилгалид или арилалкилгалид, например, метилиодид или бензилиодид. Другие реагенты с легко уходящими группами могут быть также использованы, например алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, иод, трифторацетат и ацетат. Противоион выбора может быть введен с помощью ионообменных смол.

Формы N-оксидов настоящих соединений, как подразумевается, включают соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до, так называемого, N-оксида.

Ясно, что соединения формулы (I) могут быть связаны с металлом, быть хелатированы, иметь комплексообразующие свойства и, следовательно, могут существовать в виде комплексов с металлами или хелатов металлов. Такие металлированные производные соединений формулы (I), как подразумевается, включены в объем настоящего изобретения.

Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в таутомерной форме. Такие формы, несмотря на то, что точно не определено в указанной выше формуле, как подразумевается, включены в объем настоящего изобретения.

Одно воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I-a):

где Q, G, R¹, R^2а, R^2b обозначены в определениях соединений формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе.

Другое воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I-b):

где Q, G, R¹, R^3а, R^3b обозначены в определениях соединений формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе.

Одно частное воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I-a-1):

где Q, G, R¹, R^4а и R^2b обозначены в определениях соединений формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе; и Alk является С_1-6алкандиилом;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ независимо один от другого имеют такие же значения, как и заместители на Ar², как обозначено в определениях соединений формулы (I) или любых из их подгрупп, и R¹⁰ и/или R¹¹ могут быть также водородом.

Другое частное воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I-b-1):

где Q, G, R¹, R^4а и R^3b обозначены в определениях соединений формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе; и Alk является С_1-6алкандиилом;

R^9, R¹⁰, R¹¹ независимо один от другого имеют такие же значения, как и заместители на Ar², как обозначено в определениях соединений формулы (I) или любых из их подгрупп, и R¹⁰ и/или R¹¹ могут быть также водородом.

Интересующие подгруппы являются теми, что включают соединения формул:

где в (I-с-1) и (I-с-2) радикалы Q, G, R¹, R^2b, R^3b обозначены в определениях соединений формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе; радикалы Alk, R⁹, R¹⁰, R¹¹ обозначены выше или в любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе; и радикалы R^6а и R^6b обозначены в определениях соединений формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе.

Предпочтительными подгруппами являются те, в которых Alk является этиленом или метиленом, более предпочтительно, где Alk представляет собой метилен.

В (I-а-1) или (I-b-1) R^4а предпочтительно является водородом, гидроксиС_1-6алкилом, аминокарбонилС_1-6алкилом.

В (I-а-1), (I-b-1), (I-с-1) или (I-с-2) радикалы R⁹, R¹⁰, R¹¹ предпочтительно независимо один от другого представляют собой С_1-6алкил или R^6b-О-С_1-6алкил; и R¹⁰ и/или R¹¹ могут быть также водородом; или

R⁹, R¹⁰ более предпочтительно и независимо один от другого представляют собой

С_1-6алкил или R^6b-О-С_1-6алкил; и R¹¹ является водородом; или

R⁹, R¹⁰ еще более предпочтительно представляют собой С_1-6алкил и R¹¹ является водородом; или

R⁹ представляет собой С_1-6алкил, R¹⁰ представляет собой -О-С_1-6алкил и R¹¹ является водородом.

Следует понимать, что определенные выше подгруппы соединений формул (I-а), (I-b) и т.д., так же, как и любая из подгрупп, определенная в этом документе, как подразумевается, включает любые пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы таких соединений.

Интересующими соединениями являются те соединения формулы (I) или любой их подгруппы, где G является С_1-10алкандиилом; более конкретно, где G является метиленом.

Одно воплощение включает соединения формулы (I), как определено выше или как в любых из подгрупп, обозначенных в данном документе, где Q является водородом. Другое воплощение включает соединения формулы (I), как определено выше или как в любых из подгрупп, обозначенных в данном документе, где Q является амино; или где Q отлично от водорода, то есть где Q является амино, моно- или ди(С_1-6алкиламино).

Частными подгруппами соединений формулы (I) являются те соединения формулы (I) или любая из подгрупп, обозначенных в данном документе, где G является С_1-10алкандиилом; более конкретно, где G является метиленом.

Другие определенные группы соединений формулы (I) являются теми соединениями формулы (I) или любой подгруппой соединений формулы (I), что определены в данном документе, где

(а) R¹ отличен от Ar¹; или где

(b) R¹ представляет собой Ar¹ или моноциклический гетероцикл, который определен в определениях соединений формулы (I) или любых из их подгрупп.

Дополнительные конкретные подгруппы соединений формулы (I) являются теми соединениями формулы (I) или любой подгруппой соединений формулы (I), что определены в данном документе, где

(с) R¹ представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, гидрокси, амино, циано, карбоксила, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио,

С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, Ar¹, Ar¹С_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкилокси, гидроксиС_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, полигалоС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбониламино, С_1-6алкил-SO₂-NR^4a-, Ar¹-SO₂-NR^4a-, С_1-6алкилоксикарбонила, -С(=О)-NR^4aR^4b, НО(-СН₂-СН₂-О)_n-,

гало(-СН₂-СН₂-О)_n-, С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n-, Ar¹С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n- и моно- или ди(С_1-6алкил)амино(-СН₂-СН₂-О)_n-; или более конкретно

(d) R¹ представляет собой пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С_1-6алкила, гало, С_1-6алкилокси,

Ar¹С_1-6алкилокси, (С_1-