Деазапурины и их применение

Деазапурины и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная предварительная заявка на патент является родственной находящейся в процессе одновременного рассмотрения заявке №60/346598, зарегистрированной 7 января 2002 г., и которая во всей ее совокупности включена в данный контекст в качестве ссылки.

Воспаление представляет собой процесс, возникающий в результате дилатации и увеличения проницаемости кровеносных сосудов в области повреждения или инфекции. Хемокины и цитокины, высвобожденные в этой области, увеличивают экспрессию протеинов клеточной поверхности на эндотелиальных клетках, позволяя циркулирующим лейкоцитам “прилипать” к стенке сосуда и мигрировать в область повреждения/инфекции в ткань. Эти протеины клеточной поверхности, называемые как “клеточно-адгезивные молекулы”, позволяют осуществляться взаимодействию между лейкоцитами и эндотелиальными клетками и опосредуют миграцию лейкоцитов в ткань. Дополнительно, эти клеточно-адгезивные молекулы необходимы для множества взаимодействий клетка-клетка при воспалительных реакциях и иммунных ответах. Существует три класса адгезивных молекул: селектины, интегрины и родственные иммуноглобулину протеины, которые могут быть экспрессированы в лейкоцитах и эндотелиальных клетках. Некоторые из адгезивных молекул, в том числе Е-селектин и IСАМ, индуцируются цитокинами, такими как IL-1 и TNF, и их экспрессия опосредуется фактором транскрипции NF-κB.

Длительная или несоответствующая экспрессия адгезивных молекул может приводить к воспалительным или аутоиммунным нарушениям. Результатом ненормально повышенной экспрессии Е-селектина и/или ICAM может быть хроническое воспаление, и эта экспрессия может быть ассоциирована с тяжелыми воспалительными или аутоиммунными нарушениями. Следовательно, ингибиторы клеточно-адгезивных молекул могут быть пригодны для лечения этих заболеваний.

Воспалительные и аутоиммунные заболевания не вполне поддаются лечению путем современной терапии, и поэтому существует потребность в создании лучших лекарственных средств. Например, ревматоидный артрит представляет собой состояние хронического воспаления в суставе, характеризующееся разрушением хряща и кости. Традиционные терапии в отношении воспалительного или аутоиммунного заболевания, такого как ревматоидный артрит, включают нестериодные противовоспалительные лекарственные средства и салицилаты, соединения золота, гидроксихлорохин, сульфасалазин, кортикостероиды, оральные пеницилламины и цитотоксические или иммуносупрессивные лекарственные средства. Однако множество из этих терапий не всегда достаточно эффективно, и результатом их являются серьезные побочные эффекты. Относительно недавно в продаже появились инъецируемые формы нейтрализующих TNFa протеинов, успешно применяемые для лечения ревматоидного артрита и болезни Крона; однако орально вводимый ингибитор для этих воспалительных или аутоиммунных заболеваний не получен.

Очевидно, по-прежнему существует потребность в получении новых классов терапевтических средств для лечения воспалительных или аутоиммунных и пролиферативных заболеваний, предпочтительно вводимых оральным путем и без серьезных побочных эффектов. Также желательно, вообще, выявлять новые классы терапевтических средств для лечения воспалительных или аутоиммунных и пролиферативных заболеваний.

Краткое изложение сущности изобретения

Как обсуждалось выше, существует потребность в создании новых терапевтических средств, пригодных для лечения воспалительных или аутоиммунных и пролиферативных заболеваний. Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I):

и фармацевтическим композициям на их основе, как раскрыто в настоящем описании, а также к способам получения и применения таких соединений.

Описание некоторых предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Признавая необходимость исследования и выявления новых классов терапевтических средств для лечения ревматоидного артрита и других заболеваний (согласно некоторым вариантам осуществления, воспалительных или аутоиммунных и пролиферативных заболеваний), настоящее изобретение относится к новым деазапуринам и их аналогам, как более подробно описывается в настоящем описании, которые в целом пригодны для лечения воспалительных или аутоиммунных и пролиферативных нарушений. Согласно некоторым вариантам осуществления, предлагаемые в настоящем изобретении соединения могут быть использованы для лечения заболеваний и нарушений, включая, не ограничиваясь, ревматоидный артрит, язвенный колит/болезнь Крона, заболевания центральной нервной системы (CNS), такие как рассеянный склероз, системную красную волчанку, астму, отторжение трансплантата/реакцию “трансплантат против хозяина” (GVHD), псориаз, атопический дерматит, экзему, крапивницу, аллергический ринит, тяжелую миастению, диабет, идиопатическую тромбоцитопению, сердечно-сосудистое заболевание и рак.

1) Общее описание соединений согласно изобретению

Соединения согласно изобретению включают соединения нижеприводимой общей формулы (I) (и их таутомеры):

и их фармацевтически приемлемые производные,

где

n означает целое число от 0 до 4;

R₁ означает атом водорода, -NH₂, -NHСН₃, -NH-ацил, -OH, F, -OСН₃, -CN или -NH(C=O)OС₂Н₅;

R₂ означает атом водорода, -NR_AR_B, -OR_A, алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, где R_A и R_B, каждый, независимо означают атом водорода или алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток;

каждый из R₃ независимо означает атом водорода, атом галогена, цианогруппу или алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток или группу -G-R_C, где G отсутствует или означает -CH₂-, -NR_D-, -О- или (С=O) и где R_C означает атом водорода, -NR_FR_G, -OR_F, -SR_F или алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, где R_D, R_F и R_G, каждый, независимо означают атом водорода, -NR_xR_y, алифатический, циклоалифатический, гетероалифатический, циклогетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, -C(O)R_z, где R_z представляет замещенный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток; или где R_D и R_C или R_F и R_G, взятые вместе, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный, замещенный или незамещенный, циклоалифатический или циклогетероалифатический остаток; где каждый из R_x и R_y независимо означает атом водорода, алифатический, циклоалифатический, гетероалифатический, циклогетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, -C(O)R_z, где R_z представляет замещенный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток; или где R_x и R_y, взятые вместе, образуют 4-, 5- или 6-членный, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный циклоалифатический или циклогетероалифатический остаток;

причем каждый из вышеуказанных алифатических или гетероалифатических остатков может быть независимо замещенным или незамещенным, циклическим или ациклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным и каждый из вышеуказанных арильных или гетероарильных остатков может быть независимо замещенным или незамещенным.

Согласно некоторым вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к некоторым классам соединений, которые представляют особый интерес. Например, один класс соединений, представляющих особый интерес, включает соединения, замещенные двумя вариантами R₃, где соединение имеет структуру:

;

где R_3а и R_3b, каждый, независимо означают атом водорода, атом галогена, цианогруппу или алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток или группу -G-R_C, где G отсутствует, означает -СН₂-, -NR_D-, -О- или (С=O) и где R_C означает атом водорода, -NR_FR_G, -ОR_F, -SR_F или алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, где R_D, R_F и R_G, каждый, независимо означают атом водорода, -NR_xR_y, алифатический, циклоалифатический, гетероалифатический, циклогетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, -C(O)R_z, где R_z представляет замещенный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток; или где R_D и R_C или R_F и R_G, взятые вместе, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный, замещенный или незамещенный, циклоалифатический или циклогетероалифатический остаток; где каждый из R_x и R_y независимо означает атом водорода, алифатический, циклоалифатический, гетероалифатический, циклогетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, -C(O)R_z, где R_z представляет замещенный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток; или где R_x и R_y, взятые вместе, образуют 4-, 5- или 6-членный, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный циклоалифатический или циклогетероалифатический остаток;

причем каждый из вышеуказанных алифатических или гетероалифатических остатков может быть независимо замещенным или незамещенным, циклическим или ациклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным и каждый из вышеуказанных арильных или гетероарильных остатков может быть независимо замещенным или незамещенным.

Другой класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру:

;

где

R_3a и R_3b, каждый, независимо означают атом водорода, атом галогена, цианогруппу или алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток или группу -G-R_C, где G отсутствует, означает -CH₂-, -NR_D-, -О- или (С=O) и где R_C означает атом водорода, -NR_FR_G, -OR_F, -SR_F или алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, где R_D, R_F и R_G, каждый, независимо означают атом водорода, -NR_xR_y, алифатический, циклоалифатический, гетероалифатический, циклогетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, -C(O)R_z, где R_z представляет замещенный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток; или где R_D и R_C или R_F и R_G, взятые вместе, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный, замещенный или незамещенный, циклоалифатический или циклогетероалифатический остаток; где каждый из R_x и R_y независимо означает атом водорода, алифатический, циклоалифатический, гетероалифатический, циклогетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, -C(O)R_z, где R_z представляет замещенный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток; или где R_x и R_y, взятые вместе, образуют 4-, 5- или 6-членный, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный циклоалифатический или циклогетероалифатический остаток;

причем каждый из вышеуказанных алифатических или гетероалифатических остатков может быть независимо замещенным или незамещенным, циклическим или ациклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным и каждый из выше у казанных арильных или гетероарильных остатков может быть независимо замещенным или незамещенным.

Следующий класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R_3а означает -CH₂NR_FR_G и R_3b означает атом водорода, и соединение имеет структуру:

где R₁, R₂, R_F и R_G имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту.

Еще один другой класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R_3b означает -CH₂NR_FR_G и R_3a означает атом водорода, и соединение имеет структуру:

где R₁, R₂, R_F и R_G имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту.

Еще один следующий класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R_3c означает -CH₂NR_FR_G и R_3d означает атом водорода, и соединение имеет структуру:

где R₁, R₂, R_F и R_G имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту.

Следующий класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R_3a означает -(CH=CH)_qCH₂(CH₂)_rNR_FR_G и R_3b означает атом водорода, и соединение имеет структуру:

где q и r, каждый, независимо означают 0 или 1; и R₁, R₂, R_F и R_G имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту.

Еще один следующий класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R_3a означает атом водорода и R_3b означает -(CH=CH)_qCH₂(CH₂)_rNR_FR_G, и соединение имеет структуру:

где q и r, каждый, независимо означают 0 или 1; и R₁, R₂, R_F и R_G имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту.

Другой класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R_3a означает -(С=О)NR_FR_G и R_3b означает атом водорода, и соединение имеет структуру:

где R₁, R₂, R_F и R_G имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту.

Еще один другой класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R_3b означает -(С=О)NR_FR_G и R_3a означает атом водорода, и соединение имеет структуру:

где R₁, R₂, R_F и R_G имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту.

Следующий класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R_3a означает -СН₂S(=О)_mNR_FR_G и R_3b означает атом водорода, и соединение имеет структуру:

где R₁ и R₂ имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту;

m означает 0, 1 или 2; и

R_F означает алифатический, циклоалифатический, гетероалифатический, циклогетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток;

причем каждый из вышеуказанных алифатических или гетероалифатических остатков может быть независимо замещенным или незамещенным, циклическим или ациклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным и каждый из вышеуказанных арильных или гетероарильных остатков может быть независимо замещенным или незамещенным.

Другой класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R_3a означает -СН₂OR_F и R_3b означает атом водорода, и соединение имеет структуру:

где R₁ и R₂ имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту; и

R_F означает атом водорода, защитную группу или алифатический, циклоалифатический, гетероалифатический, циклогетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток;

причем каждый из вышеуказанных алифатических или гетероалифатических остатков может быть независимо замещенным или незамещенным, циклическим или ациклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным и каждый из вышеуказанных арильных или гетероарильных остатков может быть независимо замещенным или незамещенным.

Некоторое количество важных подклассов каждого из вышеуказанных классов следует указать отдельно; эти подклассы включают подклассы вышеуказанных классов, где:

i) R₁ означает NH₂;

ii) R₁ означает атом водорода;

iii) R₁ означает NH-метил;

iv) R₁ означает NH-ацил;

v) R₂ означает NH₂, OH, C₁-C₆алкил или С₁-С₆алкенил, причем вышеуказанные алкильные и алкенильные группы необязательно замещены галогеном или гидроксилом;

vi) R₂ означает C₁-C₂алкил;

vii) R₂ означает метил;

viii) R₂ означает атом водорода;

ix) один из R_F или R_G означает атом водорода или низший алкил, а другой означает алкил, гетероалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно, независимо, замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом; или где R_F и R_G, взятые вместе, образуют 6-членный, замещенный или незамещенный, гетероциклический остаток;

х) один из R_F или R_G означает атом водорода или низший алкил, а другой означает арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно, независимо, замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом; или где R_F и R_G, взятые вместе, образуют 6-членный замещенный или незамещенный, циклический или гетероциклический остаток;

xi) один из R_F или R_G означает атом водорода или низший алкил, а другой означает фенил, пиридил, (алкил)фенил или (алкил)пиридил, необязательно замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, трифторметоксигруппой, метоксигруппой, трифторметилом, метилтиогруппой; или замещенным или незамещенным низшим алкилом, низшим гетероалкилом, арилом или гетероарилом; и

xii) один из R_F или R_G означает атом водорода или низший алкил, а другой означает циклический или ациклический, линейный или разветвленный алифатический остаток, необязательно замещенный одним или более замещенным или незамещенным арилом, гетероарилом, амидогруппой, алкоксилом, гидроксилом, тиоалкилом, тиолом, ацилом или аминогруппой;

xiii) R_F означает алкил, циклоалкил, гетероалкил, циклогетероалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно независимо замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом; и/или

xiv) R_F означает атом водорода, защитную группу или алкил, циклоалкил, гетероалкил, циклогетероалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно независимо замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом.

Как должно быть понятно, представляющие особый интерес соединения включают, среди прочих, такие, которые обладают характерными признаками одного или более из вышеуказанных подклассов. Некоторые из этих подклассов проиллюстрированы следующими типами соединений:

I) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):

где R₁ и R₂ имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту; G означает СН₂ или -(С=О) и один из R_G или R_F означает атом водорода или низший алкил, а другой означает алкил, гетероалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно, независимо, замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом; или где R_F и R_G, взятые вместе, образуют 3-8-членный замещенный или незамещенный, циклический или гетероциклический остаток.

Согласно некоторым вариантам, один из R_F или R_G означает атом водорода или низший алкил, а другой означает арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно, независимо, замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом; или где R_F и R_G, взятые вместе, образуют 3-8-членный замещенный или незамещенный, циклический или гетероциклический остаток.

Согласно некоторым другим вариантам, один из R_F или R_G означает атом водорода или низший алкил, а другой означает фенил, пиридил, (алкил)фенил или (алкил)пиридил, необязательно замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, трифторметоксигруппой, метоксигруппой, трифторметилом, метилтиогруппой или замещенным или незамещенным низшим алкилом, низшим гетероалкилом, арилом или гетероарилом.

Согласно еще следующим другим вариантам, один из R_F или R_G означает атом водорода или низший алкил, а другой означает циклический или ациклический, линейный или разветвленный алифатический остаток, необязательно замещенный одним или более замещенным или незамещенным арилом, гетероарилом, амидогруппой, алкоксилом, гидроксилом, тиоалкилом, тиолом, ацилом или аминогруппой.

II) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):

где R₁ и R₂ имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту; G означает СН₂ или -(С=О) и Х означает O, S, C=O, S=O, C=CR₄R₅, NR₄ или CR₄R₅; где каждый из R₄ и R₅ независимо означает атом водорода, гидроксил, атом галогена, цианогруппу, алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, или означает ацильный остаток, замещенный алифатическим, гетероалифатическим, арильным или гетероарильным остатком;

причем каждый из вышеуказанных алифатических или гетероалифатических остатков может быть независимо замещенным или незамещенным, циклическим или ациклическим, линейным или разветвленным и каждый из вышеуказанных арильных или гетероарильных остатков может быть независимо замещенным или незамещенным.

III) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):

где R₁ и R₂ имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту; G означает СН₂ или -(С=О) и один из R_G или R_F означает атом водорода или низший алкил, а другой означает алкил, гетероалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно, независимо, замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом; или где R_F и R_G, взятые вместе, образуют 3-8-членный замещенный или незамещенный, циклический или гетероциклический остаток.

Согласно некоторым вариантам, один из R_F или R_G означает атом водорода или низший алкил, а другой означает арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно, независимо, замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом; или где R_F и R_G, взятые вместе, образуют 3-8-членный замещенный или незамещенный, циклический или гетероциклический остаток.

Согласно некоторым другим вариантам, один из R_F или R_G означает атом водорода или низший алкил, а другой означает фенил, пиридил, (алкил)фенил или (алкил)пиридил, необязательно, независимо, замещенный одним или более атомами галогена, трифторметоксигруппой, метоксигруппой, трифторметилом, метилтиогруппой или замещенным или незамещенным низшим алкилом, низшим гетероалкилом, арилом или гетероарилом.

Согласно еще одним другим вариантам, один из R_F или R_G означает атом водорода или низший алкил, а другой означает циклический или ациклический, линейный или разветвленный алифатический остаток, необязательно замещенный одним или более замещенным или незамещенным арилом, гетероарилом, амидогруппой, алкоксилом, гидроксилом, тиоалкилом, тиолом, ацилом или аминогруппой.

IV) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):

где R₁ и R₂ имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту; G означает СН₂ или -(С=O) и Х означает О, S, С=O, S=O, C=CR₄R₅, NR₄ или CR₄R₅; где каждый из R₄ и R₅, независимо, означает атом водорода, гидроксил, атом галогена, цианогруппу, алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, или означает -C(O)R_z, где R_z представляет замещенный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток;

причем каждый из вышеуказанных алифатических или гетероалифатических остатков может быть независимо замещенным или незамещенным, циклическим или ациклическим, линейным или разветвленным и каждый из вышеуказанных арильных или гетероарильных остатков может быть независимо замещенным или незамещенным.

V) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):

;

где R₁ и R₂ имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту; G означает СН₂ или -(С=O) и один из R_G или R_F означает атом водорода или низший алкил, а другой означает алкил, гетероалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно, независимо, замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом; или где R_F и R_G, взятые вместе, образуют 3-8-членный замещенный или незамещенный, циклический или гетероциклический остаток.

Согласно некоторым вариантам, один из R_F или R_G означает атом водорода или низший алкил, а другой означает арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно, независимо, замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом; или где R_F и R_G, взятые вместе, образуют 3-8-членный замещенный или незамещенный, циклический или гетероциклический остаток.

Согласно некоторым другим вариантам, один из R_F или R_G означает атом водорода или низший алкил, а другой означает фенил, пиридил, (алкил)фенил или (алкил)пиридил, необязательно замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, трифторметоксигруппой, метоксигруппой, трифторметилом, метилтиогруппой или замещенным или незамещенным низшим алкилом, низшим гетероалкилом, арилом или гетероарилом.

Согласно еще одним другим вариантам, один из R_F или R_G означает атом водорода или низший алкил, а другой означает циклический или ациклический, линейный или разветвленный алифатический остаток, необязательно замещенный одним или более замещенным или незамещенным арилом, гетероарилом, амидогруппой, алкоксилом, гидроксилом, тиоалкилом, тиолом, ацилом или аминогруппой.

VI) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):

;

где R₁ и R₂ имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту; G означает СН₂ или -(С=O) и Х означает О, S, С=O, S=O, C=CR₄R₅, NR₄ или CR₄R₅; где каждый из R₄ и R₅, независимо, означает атом водорода, гидроксил, атом галогена, цианогруппу, алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, или означает -C(O)R_z, где R_z представляет замещенный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток;

причем каждый из вышеуказанных алифатических или гетероалифатических остатков может быть независимо замещенным или незамещенным, циклическим или ациклическим, линейным или разветвленным и каждый из вышеуказанных арильных или гетероарильных остатков может быть независимо замещенным или незамещенным.

VII) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):

;

где R_F, R₁ и R₂ имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту; р означает целое число от 0 до 3; s означает целое число от 0 до 4; А, В, D, Е и каждый из К, независимо, отсутствуют или означают О, S, С=O, S=0, C=CR₄R₅, NR₄ или CR₄R₅, где каждый из R₄ и R₅, независимо, означает атом водорода, гидроксил, атом галогена, цианогруппу, -OR_x, -SR_x, -NR_xR_y, алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, или означает -C(O)R_z, где R_z представляет замещенный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток; и где А и В, В и D, D и Е, Е и К и любые две соседние группы К могут быть связаны одинарной или двойной связью, как позволяет валентность; где каждый из R_x и R_y, независимо, означает атом водорода, защитную группу, или алифатический, гетероалифатический, арильный, гетероарильный, алифатически-арильный, гетероалифатически-арильный, алифатически-гетероарильный или гетероалифатически-гетероарильный остаток;

причем каждый из вышеуказанных алифатических или гетероалифатических остатков может быть независимо замещенным или незамещенным, циклическим или ациклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным и каждый из вышеуказанных арильных, гетероарильных, алифатически-арильных, гетероалифатически-арильных, алифатически-гетероарильных или гетероалифатически-гетероарильных остатков может быть независимо замещенным или незамещенным.

Согласно некоторым типичным вариантам, остаток означает замещенный или незамещенный фенил, пиридил или фуранил.

Согласно некоторым другим вариантам, остаток означает замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный циклоалкильный или циклогетероалкильный

остаток. Согласно некоторым типичным вариантам, остаток

означает замещенный или незамещенный циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Согласно

некоторым другим типичным вариантам, остаток означает

замещенный или незамещенный бициклический алифатический остаток.

Согласно еще некоторым типичным вариантам, R_F означает атом водорода или низший алкил. Согласно некоторым вариантам, R_F означает атом водорода или метил.

Также следует принимать во внимание, что для каждой из вышеописанных подгрупп I-VII особый интерес представляет множество других подклассов, в том числе, не ограничиваясь, классы i)-xiv), описанные выше, и классы, подклассы и типы соединений, как описанные выше и в примерах согласно настоящему контексту.

Некоторые из вышеуказанных соединений могут включать один или более асимметрических центров, и они могут существовать в различных изомерных формах, как, например, стереоизомеры и/или диастереомеры. Таким образом, предлагаемые согласно изобретению соединения и таковые, входящие в фармацевтические композиции, могут находиться в виде индивидуального энантиомера, диастереомера или геометрического изомера, или могут быть в виде смеси стереоизомеров. Согласно некоторым вариантам, соединения согласно изобретению являются соединениями в виде чистых энантиомеров. Согласно некоторым другим вариантам, предусматривается смесь стереоизомеров или диастереомеров.

Дополнительно, в объем изобретения входят любые и все таутомеры вышеуказанных соединений. Изобретение не ограничивается указанными в данном контексте таутомерными структурами.

В качестве только одного примера соединения, описываемые и представляемые в целом как:

могут быть также описаны и представлены как:

Кроме того, некоторые соединения, как описываемые в данном контексте, могут иметь одну или более двойных связей, так что могут находиться в виде либо Z-, либо Е-изомера, если не указано ничего другого. Дополнительно, изобретение охватывает соединения как в виде индивидуальных изомеров, по существу без других изомеров, и, альтернативно, также в виде смесей различных изомеров, например в виде рацемических смесей стереоизомеров. В дополнение к вышеуказанным соединениям, по существу, данное изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые производные этих соединений и композиции, включающие одно или более соединений согласно изобретению и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов или добавок.

Соединения согласно изобретению могут быть получены путем кристаллизации соединения формулы (I) в разных условиях и могут находиться в виде одной или сочетания полиморфных модификаций соединения общей формулы (I), составляющих часть данного изобретения. Например, различные полиморфные модификации могут быть идентифицированы и/или получены путем использования разных растворителей или разных смесей растворителей для перекристаллизации; путем осуществления кристаллизации при разных температурах или путем использования различных способов охлаждения, колеблющихся от очень быстрого до очень медленного охлаждения во время кристаллизаций. Полиморфные модификации также могут быть получены путем нагревания или плавления соединения с последующим постепенным или быстрым охлаждением. Наличие полиморфных модификаций может быть определено при использовании твердого образца с помощью ЯМР-спектроскопии, ИК-спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии, дифрактограммы Х-лучей порошкообразного образца и/или с помощью других способов. Таким образом, данное изобретение охватывает предлагаемые в изобретении соединения, их производные, их таутомерные формы, их стереоизомеры, их полиморфные модификации, их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтически приемлемые сольваты и содержащие их фармацевтически приемлемые композиции.

2) Соединения и определения

Как указано выше, данное изобретение относится к новым соединениям, обладающим рядом биологических свойств. Соединения согласно данному изобретению обладают биологическими активностями, пригодными для лечения воспалительных или аутоиммунных нарушений и/или пролиферативных нарушений. Согласно некоторым вариантам, предлагаемые в изобретении соединения пригодны для лечения ревматоидного артрита, неспецифического язвенного колита/болезни Крона, заболеваний центральной нервной системы (CNS), таких как рассеянный склероз, системной красной волчанки, астмы, отторжения аллотрансплантата/реакции “трансплантат против хозяина” (GVHD), псориаза, атопического дерматита, экземы, крапивницы, аллергического ринита, тяжелой миастении, диабета, идиопатической тромбоцитопении, гломерулонефрита, сердечно-сосудистого заболевания и рака.

Соединения сог