Фармацевтическая композиция для перорального введения в форме частиц с рассчитанным временем высвобождения и быстро распадающиеся таблетки, содержащие указанную композицию

Фармацевтическая композиция для перорального введения в форме частиц с рассчитанным временем высвобождения и быстро распадающиеся таблетки, содержащие указанную композицию

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц с рассчитанным временем высвобождения и к быстро распадающимся таблеткам, содержащим указанную композицию. Более подробно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц с многослойной структурой, которая содержит лекарственное средство в ядре фармацевтической композиции в форме частиц; средний слой, который содержит два типа водорастворимых компонентов, понижающий растворимость агент и переводимое в нерастворимую форму вещество; и внешний слой для регулирования проникновения воды, который содержит нерастворимое в воде вещество; указанная фармацевтическая композиция в форме частиц с рассчитанным временем высвобождения такова, что слой для регулирования проникновения воды контролирует скорость, с которой вода проникает вовнутрь частиц, а понижающий растворимость агент делает возможным временное предотвращение растворения переводимого в нерастворимую форму вещества; а также к быстро распадающимся таблеткам, содержащим указанную композицию.

Уровень техники

Гранулы, высокодисперсные гранулы, порошки и другие фармацевтические композиции для перорального введения в форме частиц представляют собой препаративную форму, которую легко принимать даже пациентам, у которых имеются трудности с глотанием таблеток и капсул, поскольку они меньше, чем таблетки или капсулы. Кроме того, недавно внимание было сфокусировано на препаративных формах, которые являются очень удобными для приема пациентом, и, среди указанных форм, быстро распадающиеся таблетки являются очень удобными, поскольку их можно принимать, не запивая водой, и их легко глотать.

Однако фармацевтические композиции для перорального введения в форме частиц по размерам меньше таблеток и капсул. Следовательно, площадь их поверхности по отношению к массе является большой, и площадь их поверхности, которая контактирует с водой in vivo после введения, также является большой. Следовательно, скорость, с которой вода проникает в указанные композиции, велика, и возникают различные проблемы, когда лекарственное средство быстро высвобождается в ротовой полости после приема композиции внутрь. Например, если лекарственное средство имеет неприятный вкус, пациент ощутит очень неприятный вкус после быстрого высвобождения лекарственного средства в ротовой полости, и соблюдение пациентом режима и схемы лечения значительно ухудшится. Кроме того, возникнет ряд проблем, если лекарственное средство будет всасываться в ротовой полости, включая тот факт, что будет иметь место возрастание индивидуальных различий с точки зрения неблагоприятных событий и фармакологических эффектов после быстрого высвобождения лекарственного средства в ротовой полости.

С целью разрешения упомянутых выше проблем необходимо подавить в течение конкретного периода времени высвобождение перорального лекарственного средства из фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц. Например, неприятный вкус лекарственного средства можно замаскировать путем подавления растворения лекарственного средства на конкретный период времени, в течение которого фармацевтическая композиция для перорального введения в форме частиц находится в ротовой полости. Помимо этого, возможно предотвратить возрастание индивидуальных различий с точки зрения неблагоприятных событий и фармакологических эффектов, а также других проблем, возникающих в результате всасывания лекарственного средства в ротовой полости, путем подавления растворения лекарственного средства на конкретный период времени, в течение которого фармацевтическая композиция для перорального введения в форме частиц находится в ротовой полости.

С другой стороны, лекарственное средство должно высвобождаться из фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц, и достаточное количество лекарственного средства должно всасываться in vivo, чтобы реализовать наиболее полные фармакологические эффекты. Большинство лекарственных средств всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Кроме того, фармацевтические препараты движутся по желудочно-кишечному тракту в течение определенного периода времени. Принимая во внимание указанные соображения, предпочтительно, чтобы после того как высвобождение лекарственного средства из фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц будет на конкретный период времени подавлено, лекарственное средство быстро высвобождалось до того, как фармацевтическая композиция для перорального введения в форме частиц переместится в нижние отделы желудочно-кишечного тракта, чтобы оно всасывалось в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.

Соответственно, (1) необходимо подавить высвобождение лекарственного средства в ротовой полости на конкретный период времени, чтобы замаскировать неприятный вкус лекарственного средства, предотвратить всасывание лекарственного средства в ротовой полости и т.п., и (2) предпочтительно, чтобы лекарственное средство быстро высвобождалось из фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц в желудочно-кишечном тракте, чтобы наиболее полно реализовать фармакологические эффекты. Кроме того, выраженность неприятного вкуса и время, в течение которого вкус сохраняется, а также скорость всасывания лекарственного средства в ротовой полости у различных лекарственных средств различаются, и периоды времени, в течение которого препарат остается в ротовой полости и т.п., у различных фармацевтических препаратов различаются; следовательно, (3) предпочтительно иметь возможность регулировать продолжительность времени, в течение которого высвобождение лекарственного средства подавляется (далее в настоящем документе «время задержки»), в соответствии со свойствами лекарственного средства и фармацевтического препарата. Для того чтобы осуществить указанные три задачи, в конечном итоге, необходим профиль, при котором после того как высвобождение лекарственного средства было на конкретный период времени подавлено, лекарственное средство быстро высвобождается, а также регулирование указанного профиля, если это необходимо.

Кроме того, быстро распадающиеся таблетки, содержащие фармацевтическую композицию в форме частиц, с помощью которой высвобождение лекарственного средства контролируется, представляют собой средство регулирования высвобождения лекарственного средства для различных целей. Помимо этого, фармацевтическая композиция в форме частиц, которая содержится в указанной быстро распадающейся таблетке, должна быть меньше, чем гранулы, высокодисперсные гранулы, порошки и другие фармацевтические композиции для перорального введения в форме частиц, чтобы уменьшить ощущение «песка» в ротовой полости. Тем не менее, когда указанная фармацевтическая композиция в форме частиц меньше, становится труднее одновременно реализовать все три упомянутые выше задачи, поскольку лекарственное средство высвобождается быстрее.

При использовании общепринятых способов практически невозможно одновременно (1) подавить начинающееся растворение лекарственного средства, (2) после этого реализовать быстрое высвобождение лекарственного средства и (3) контролировать время задержки указанного типа фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц или фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц для быстро распадающихся таблеток. Для регулирования высвобождения лекарственного средства из фармацевтического препарата используют средства, посредством которых на фармацевтический препарат, содержащий лекарственное средство, наносят покрытие на различных основах. Например, когда на фармацевтический препарат, содержащий лекарственное средство, наносят покрытие только из нерастворимого в воде вещества, скорость, с которой вода проникает вовнутрь фармацевтического препарата, можно контролировать, а начинающееся растворение лекарственного средства можно подавить. Однако скорость проникновения воды и скорость высвобождения лекарственного средства с использованием указанных средств находятся под контролем; таким образом, лекарственное средство не может быстро высвободиться по истечении времени задержки. И наоборот, когда быстрое высвобождение лекарственного средства осуществляют, уменьшая количество покрытия, скорость проникновения воды невозможно контролировать, и скорость начинающегося растворения лекарственного средства нельзя замедлить. При использовании указанного типа покрытия, состоящего только из нерастворимого в воде вещества, трудно обеспечить быстрое высвобождение лекарственного средства после подавления начинающегося высвобождения лекарственного средства, независимо от размеров фармацевтического препарата или количества покрытия. В конечном счете, из трех задач, невозможно одновременно (3) контролировать время задержки, в то же время (1) подавляя начинающееся растворение лекарственного средства и (2) после этого обеспечивая быстрое высвобождение лекарственного средства.

Таким образом, способы, с помощью которых на фармацевтический препарат, содержащий лекарственное средство, наносят покрытие из смешанного слоя нерастворимого в воде вещества и водорастворимого вещества, используются для быстрого высвобождения лекарственного средства после того, как начинающееся растворение лекарственного средства было подавлено (патентная ссылка 1). Возможно контролировать скорость, с которой вода проникает вовнутрь фармацевтического препарата, и подавлять начинающееся растворение лекарственного средства до тех пор, пока не растворится водорастворимое вещество в смешанном слое. Когда водорастворимое вещество в смешанном слое растворяется, в слое образуются мелкие отверстия, и скорость проникновения воды увеличивается; следовательно, может быть реализовано быстрое высвобождение лекарственного средства. В конечном счете, из трех задач, можно одновременно выполнить (1) подавление начинающегося растворения лекарственного средства и (2) после этого обеспечить быстрое высвобождение лекарственного средства. Однако не наблюдается достаточного высвобождения лекарственного средства из слоя, в котором образуются мелкие отверстия, и скорость высвобождения лекарственного средства по истечении времени задержки указанными средствами является относительно малой. Следовательно, быстрое высвобождение лекарственного средства по истечении времени задержки не может быть реализовано, когда количество покрытия увеличивается в попытке продлить время задержки с целью выполнения трех задач. Кроме того, когда количество водорастворимого вещества в смешанном слое увеличивают в попытке реализовать быстрое высвобождение лекарственного средства, становится трудно подавлять скорость высвобождения лекарственного средства, а когда количество покрытия увеличивают в попытке реализовать определенное время задержки, все равно невозможно обеспечить быстрое высвобождение лекарственного средства. В итоге невозможным становится осуществление третьей задачи - (3) регулирования времени задержки с использованием нанесения покрытия из смешанного слоя нерастворимого в воде вещества и водорастворимого вещества.

Так, имеются трудности в отношении одновременного решения трех задач с использованием простого нанесения покрытия на фармацевтический препарат, содержащий лекарственное средство, в один слой. Таким образом, продукт для быстрого высвобождения частиц из двух слоев, нанесенных на частицы ядра, содержащие лекарственное средство, описан в патентной ссылке 2. Быстрое высвобождение лекарственного средства осуществляют простым использованием смешанного слоя нерастворимого в воде вещества и водорастворимого вещества, но начинающееся высвобождение лекарственного средства не может контролироваться в достаточной степени; таким образом, с использованием настоящего изобретения на фармацевтический препарат наносят второй слой водорастворимого вещества поверх смешанного слоя так, что начинающееся высвобождение лекарственного средства может быть подавлено. Тем не менее, согласно сведениям, имеющимся у заявителей, требуется более продолжительное время задержки для осуществления цели фармацевтического препарата. Кроме того, хотя это никогда не упоминалось в патенте, контролировать время задержки сложно.

Таким образом, целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц и быстрораспадающихся таблеток, содержащих указанную композицию, с помощью которых фармацевтические композиции в форме частиц, которые были разработаны для перорального введения, могут иметь достаточно продолжительное время задержки, лекарственное средство может быстро высвобождаться по истечении времени задержки, а продолжительность времени задержки можно контролировать, как это необходимо в соответствии со свойствами и целью лекарственного средства и фармацевтического препарата. Другие цели настоящего изобретения будут понятны из ссылок в настоящем описании.

Патентная ссылка 1. Международная публикация 02/96392 (описание USP 2003/096791)

Патентная ссылка 2. JP (Kokai) 2000-191519

Раскрытие изобретения

В свете указанных обстоятельств заявители провели интенсивные исследования, которые были сконцентрированы на том факте, что средства для нанесения на ядро, содержащее лекарственное средство, покрытия из двух слоев, которые имеют отчетливо различные роли, может быть эффективным. В результате заявители установили, что три упомянутые выше задачи можно решить одновременно с использованием фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц с многослойной структурой, которая включает частицы, которые содержат лекарственное средство в ядре фармацевтической композиции в форме частиц; средний слой, который содержит два типа водорастворимых компонентов, понижающий растворимость агент и переводимое в нерастворимую форму вещество; и внешний слой для регулирования проникновения воды, который содержит нерастворимое в воде вещество. Иными словами, заявители установили, что в случае, когда получают фармацевтическую композицию в форме частиц с использованием нанесения на частицы ядра, содержащего лекарственное средство, среднего слоя, который в течение определенного периода времени не будет растворяться, а затем будет растворяться быстро, а затем - дополнительного нанесения на указанные частицы слоя, который контролирует количество проникающей воды путем регулирования скорости, с которой вода проникает вовнутрь фармацевтических композиций, является возможным обеспечение достаточного времени задержки и быстрого высвобождения лекарственного средства по истечении времени задержки, и является возможным регулирование времени задержки в пределах от 2 до 20 минут путем варьирования количества покрытия и компонентов каждого покрывающего слоя.

Таким образом, первая особенность настоящего изобретения относится к среднему слою, изготовленному из водорастворимого вещества, которое будет быстро растворяться по истечении времени задержки, но будет оставаться нерастворимым в течение конкретного периода времени. До сих пор баланс между обеспечением времени задержки и быстрым высвобождением лекарственного средства осуществляли с использованием комбинации нерастворимого в воде вещества и водорастворимого вещества. Однако заявители посчитали, что использование комбинации, в которой одно водорастворимое вещество делает нерастворимым в воде другое водорастворимое вещество, в некотором роде связано с достижением упомянутых выше целей. Иными словами, заявители полагают, что слой, который подавляет растворение лекарственного средства, временно образуется растворением одного водорастворимого вещества (агента, понижающего растворимость) для придания нерастворимости другому водорастворимому веществу (веществу, переводимому в нерастворимую форму), а затем, после полного высвобождения понижающего растворимость агента, переводимое в нерастворимую форму вещество восстановит свою исходную растворимость в воде, что делает возможным быстрое высвобождение лекарственного средства.

Одним примером понижающего растворимость агента и переводимого в нерастворимую форму вещества является следующий понижающий растворимость агент высаливающего типа и переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа.

Переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа в настоящем изобретении относится к группе веществ, которая включает полимеры, имеющие LCST в воде (низшую критическую температуру растворения, Kagaku Daijiten (Tokyo Kagaku Dojin)) (далее в настоящем документе, сокращенно, «полимер LCST»). Кроме того, понижающий растворимость агент высаливающего типа относится к группе веществ, которая включает «водорастворимые соли», перечисленные далее в настоящем документе. Полимеры LCST будут растворяться в воде при определенной температуре или ниже, но не будут растворяться в воде при определенной температуре или выше, и их растворимость обратимо меняется с изменением температуры. Как указано в ссылке International Journal of Pharmaceutics, 222, 259-270 (2001), растворимость в воде полимера LCST меняется обратимо, даже когда добавляют водорастворимую соль. Иными словами, когда добавляют водорастворимую соль в водный раствор, в котором был растворен полимер LCST, полимер LCST отделяется от водной фазы и выпадает в осадок, становясь нерастворимым. Кроме того, когда водорастворимую соль удаляют, полимер LCST снова растворяется в воде. Таким образом, когда частицы, содержащие лекарственное средство, покрыты слоем, состоящим из понижающего растворимость агента высаливающего типа (водорастворимой соли) и переводимого в нерастворимую форму вещества высаливающегося типа (полимера LCST), переведению в нерастворимую форму переводимого в нерастворимую форму вещества высаливающегося типа способствует понижающий растворимость агент высаливающего типа, который уже был растворен в воде, с использованием указанного явления. Скорость, с которой вода проникает вовнутрь частиц, подавляется слоем переводимого в нерастворимую форму вещества высаливающегося типа, который образовался в результате, и формируется время задержки, в течение которого лекарственное средство не высвобождается. После того как весь понижающий растворимость агент высаливающего типа с нанесенным покрытием растворился, а затем высвободился, переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа растворяется в воде. Заявители полагают, что лекарственное средство в результате может быстро высвобождаться. Однако понижающий растворимость агент высаливающего типа и переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа имеют высокую растворимость в воде, и, таким образом, было установлено, что даже когда фармацевтическая композиция в форме частиц имеет покрытие из указанного понижающего растворимость агента и указанного переводимого в нерастворимую форму вещества, оба будут быстро растворяться, и станет невозможным подавление начинающегося растворения лекарственного средства. Заявители фактически показали, что невозможно получить достаточное время задержки для фармацевтических композиций в форме частиц с использованием простого нанесения на частицы ядра слоя, состоящего из понижающего растворимость агента высаливающего типа и переводимого в нерастворимую форму вещества высаливающегося типа, как описано фигурой 1 экспериментального способа 1.

Когда заявители провели, таким образом, интенсивные исследования с целью получения желательного времени задержки, они сфокусировали свое внимание на нанесении на частицы дополнительного слоя для регулирования количества воды, которая достигает частиц, что является второй особенностью настоящего изобретения. Вкратце, они установили, что время задержки, достаточное для фармацевтической композиции в форме частиц, можно получить нанесением на частицы ядра, содержащие лекарственное средство, не только среднего слоя, состоящего из понижающего растворимость агента и переводимого в нерастворимую форму вещества, но и слоя для регулирования проникновения воды. Заявители посчитали, что скорость, с которой вода проникает вовнутрь фармацевтической композиции, регулируется нанесением на внешнюю поверхность среднего слоя фармацевтической композиции слоя для регулирования проникновения воды, состоящего, главным образом, из нерастворимого в воде вещества; в результате, переведение среднего слоя в нерастворимую форму временно происходит медленно, и формируется продолжительное время задержки. Заявители провели дальнейшие интенсивные исследования и установили, что, помимо формирования достаточного времени задержки, лекарственное средство быстро высвобождается по истечении времени задержки при возрастании количества покрытия среднего слоя до определенных пределов и уменьшении покрытия слоя для регулирования проникновения воды. Это происходит за счет того, что компоненты среднего слоя быстро растворяются после того, как они были временно переведены в нерастворимую форму; в результате, даже если имеет место большое количество покрытия, по истечении времени задержки реализуется высокая скорость высвобождения лекарственного средства. Помимо этого, слой для регулирования проникновения воды состоит, главным образом, из нерастворимого в воде вещества; таким образом, несмотря на то, что скорость высвобождения лекарственного средства является низкой, когда имеет место большое количество покрытия, малого количества покрытия достаточно для настоящего изобретения, и является возможным избежать пролонгирования скорости высвобождения лекарственного средства по истечении времени задержки в силу указанного малого количества покрытия. Кроме того, заявители установили, что с использованием средств по настоящему изобретению становится возможным контролировать, по потребности, продолжительность времени задержки, в соответствии с целью фармацевтической композиции, путем изменения количества покрытия и компонентов в среднем слое и количества покрытия и компонентов в слое для регулирования проникновения воды.

Заявители провели интенсивные исследования фармацевтической композиции в форме частиц с особым вниманием к компонентам среднего слоя, идеального для реализации упомянутого выше временного перевода в нерастворимую форму. В результате они установили, что является возможным одновременное решение упомянутых выше трех задач, без ограничения компонентов среднего слоя упомянутой выше комбинацией понижающего растворимость агента высаливающего типа и переводимого в нерастворимую форму вещества высаливающегося типа путем использования среднего слоя, который представляет собой комбинацию другого типа понижающего растворимость агента и переводимого в нерастворимую форму вещества. Иными словами, они установили, что даже если понижающий растворимость агент и переводимое в нерастворимую форму вещество, отличающиеся от упомянутых выше, которые являются водорастворимыми и отвечающими некоторым свойствам, используют в комбинации друг с другом, фармацевтическая композиция в форме частиц, в которой частицы ядра, содержащие лекарственное средство, покрыты средним слоем, состоящим из указанной комбинации, и дополнительно покрыты слоем для регулирования проникновения воды, способна одновременно решить упомянутые выше три задачи. Например, компоненты среднего слоя не ограничиваются комбинацией упомянутых выше понижающего растворимость агента высаливающего типа (водорастворимой соли и т.п.) и переводимого в нерастворимую форму вещества высаливающегося типа (полимера LCST и т.п.). Задачи настоящего изобретения можно осуществить путем использования комбинации понижающего растворимость агента температурного типа и переводимого в нерастворимую форму вещества температурного типа, при использовании которой перевод в нерастворимую форму осуществляется при изменении комнатной температуры. Кроме того, задачи настоящего изобретения можно аналогичным образом осуществить путем использования комбинации понижающего растворимость агента рН-зависимого типа и переводимого в нерастворимую форму вещества рН-зависимого типа, используя перевод в нерастворимую форму в результате изменений рН. Иными словами, до тех пор, пока и понижающий растворимость агент, и переводимое в нерастворимую форму вещество являются водорастворимыми, а понижающий растворимость агент обладает способностью придавать переводимому в нерастворимую форму веществу нерастворимость, является возможным одновременное решение упомянутых выше трех задач, (1) подавления начинающегося растворения лекарственного средства, (2) быстрого высвобождения лекарственного средства по истечении времени задержки и (3) контролирования времени задержки, независимо от теории, лежащей в основе перевода в нерастворимую форму. С другой стороны, слой для регулирования проникновения воды наносится для контролирования скорости, с которой вода проникает вовнутрь фармацевтической композиции в форме частиц; таким образом, не существует ограничений для его компонентов.

Настоящее изобретение было осуществлено в результате проведения дальнейших исследований на основе указанных сведений и относится:

1) к фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц с рассчитанным временем высвобождения, которая включает частицы, которые содержат лекарственное средство в ядре фармацевтической композиции в форме частиц; средний слой, который содержит два типа водорастворимых компонентов, понижающий растворимость агент и переводимое в нерастворимую форму вещество; и внешний слой для регулирования скорости проникновения воды, который содержит нерастворимое в воде вещество;

2) к маскированной фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц, которая включает частицы, которые содержат лекарственное средство в ядре фармацевтической композиции в форме частиц; средний слой, который содержит два типа водорастворимых компонентов, понижающий растворимость агент и переводимое в нерастворимую форму вещество; и внешний слой для регулирования скорости проникновения воды, который содержит нерастворимое в воде вещество;

3) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.1 или 2, в которой средний слой содержит понижающий растворимость агент высаливающего типа и переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа;

4) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.3, в которой понижающий растворимость агент высаливающего типа представляет собой одно или более из группы веществ с ΔCST₁ 10°С или выше;

5) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.4, в которой понижающий растворимость агент высаливающего типа представляет собой одно или более из группы веществ, состоящей из карбоната натрия, одноосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата натрия, метафосфата натрия, тринатрий фосфата, бикарбоната калия, бикарбоната натрия, полифосфата натрия, пирофосфата натрия, хлорида натрия, хлорида калия, сульфата натрия, сульфита натрия, цитрата натрия, двухосновного цитрата натрия, глутамат-мононатрия, динатрий сукцината, глицина, аланина, сорбита, ксилита, инозита, сахарозы, глюкозы и фруктозы и их гидратов;

6) к фармацевтической композиции в форме частиц по любому из п.п.2-5, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа представляет собой одно или более из группы веществ, имеющих CST₂ 55°С или ниже и CST₃ 37°С или выше;

7) к фармацевтической композиции в форме частиц по любому из п.п.2-5, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа представляет собой одно или более из группы смесей, имеющих в виде отдельных веществ CST₂ 55°С или выше и/или CST₃ 37°С или ниже, но имеющих в виде смеси двух или более веществ CST₂ 55°С или ниже и CST₃ 37°С или выше;

8) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.6 или 7, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, привитого сополимера поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль, карбоксивинилового полимера, поливинилового спирта, полиэтиленоксида, повидона, сополивидона, полиоксиэтиленгидрированного касторового масла, полимеров, содержащих N-изопропилакриламид и производные, в которых гидрофобные группы были введены в N позицию акриламида, и полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоля;

9) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.1 или 2, в которой средний слой содержит понижающий растворимость агент кислотного типа и переводимое в нерастворимую форму вещество кислотного типа;

10) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.9, в которой понижающий растворимость агент кислотного типа представляет собой одно или более из группы веществ с рН 5 или ниже;

11) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.10, в которой понижающий растворимость агент кислотного типа выбран из группы веществ, состоящей из двухосновного цитрата натрия, одноосновного фосфата натрия, лимонной кислоты, яблочной кислоты и винной кислоты и их гидратов;

12) к фармацевтической композиции в форме частиц по любому из п.п.9-11, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество кислотного типа представляет собой одно или более из группы веществ, которые будут растворяться в испытательной жидкости, которая имитирует внутреннюю часть ротовой полости, но не будут растворяться в испытательной жидкости с рН 5 или ниже;

13) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.12, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество кислотного типа представляет собой одно или более веществ из группы, состоящей из карбоксиметилэтилцеллюлозы, ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимера метакриловой кислоты L, сополимера метакриловой кислоты LD, высушенного сополимера метакриловой кислоты LD, сополимера метакриловой кислоты S, ацетофталата целлюлозы, зеина и шеллака;

14) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.1 или 2, в которой средний слой содержит понижающий растворимость агент нагревающего типа и переводимое в нерастворимую форму вещество нагревающегося типа;

15) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.14, в которой понижающий растворимость агент нагревающего типа представляет собой одно или более из группы веществ с ΔТ+3°С или выше;

16) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.15, в которой понижающий растворимость агент нагревающего типа представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из хлорида магния, хлорида железа (III), хлорида кальция, сульфата магния, оксида кальция, карбоната натрия, бромида кальция, ацетата натрия, сополивидона, повидона, двухосновного фосфата натрия, полифосфата натрия, пирофосфата натрия и гидроксида натрия;

17) к фармацевтической композиции в форме частиц по любому из п.п.14-16, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество нагревающегося типа представляет собой одно или более из группы веществ с R_s 0,8 или ниже;

18) к фармацевтической композиции в форме частиц по любому из п.п.14-16, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество нагревающегося типа представляет собой одно или более из группы веществ, имеющих CST₃ 38°С или выше, но ниже 45°С;

19) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.17, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество нагревающегося типа представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из карбоната кальция и карбоната магния;

20) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.18, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество нагревающегося типа представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из полимеров, содержащих N-изопропилакриламид и производные, в которых гидрофобные группы были введены в N позицию акриламида, полимеров, содержащих производные, в которых гидрофобная группа была введена в N позицию метакриламида, полимеров, содержащих производные, в которых гидрофобная группа была введена в O позицию целлюлозы, полимеров, содержащих производные, в которых гидрофобная группа была введена в O позицию винилового спирта, полимеров, содержащих полипентапептиды, полимеров, содержащих аминокислотные производные, полимеров, содержащих полиалкиленоксид, полимеров с азотсодержащими циклическими группами и поли(метилвинилового эфира);

21) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.1 или 2, в которой средний слой содержит понижающий растворимость агент охлаждающего типа и переводимое в нерастворимую форму вещество охлаждающегося типа;

22) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.21, в которой понижающий растворимость агент охлаждающего типа представляет собой одно или более из группы веществ с ΔТ -3°С или ниже;

23) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.22, в которой понижающий растворимость агент охлаждающего типа представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из хлорида аммония, нитрата аммония, карбоната аммония, мочевины, хлорида калия, додекагидрата динатрия гидрофосфата, бикарбоната калия, декагидрата динатрия карбоната, глицина, пентагидрата динатрий тиосульфата, бикарбоната натрия, моногидрата оксалата аммония, яблочной кислоты, гексагидрата динатрий сукцината, гидрохлорида цистеина, янтарной кислоты и тригидрата ацетата натрия;

24) к фармацевтической композиции в форме частиц по любому из п.п.21-23, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество охлаждающегося типа представляет собой одно или более из группы веществ, имеющих R_s 1,4 или более;

25) к фармацевтической композиции в форме частиц по любому из п.п.21-23, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество охлаждающегося типа представляет собой одно или более из группы веществ, имеющих CST₄ 28°С или выше, но ниже 36°С;

26) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.24, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество охлаждающегося типа представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из пирофосфата натрия, адипиновой кислоты, янтарной кислоты, салициловой кислоты и гидрохинона;

27) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.25, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество охлаждающегося типа представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из сополимеров виниловых мономеров, имеющих функциональные группы, которые функционируют как доноры протонов (карбоксильные группы, сульфоновые группы, стиролсульфоновые группы и другие группы), и виниловых мономеров, имеющих функциональные группы, которые функционируют как акцепторы протонов (амидная группа и другие группы); смесей виниловых полимеров, имеющих функциональные группы, которые функционируют как доноры протонов (карбоксильная группа, сульфоновая группа, стиролсульфоновая группа и другие группы), и виниловых полимеров, имеющих функциональные группы, которые функционируют как акцепторы протонов (амидная группа и другие группы); виниловых полимеров, имеющих функциональные группы, которые функционируют как доноры протонов, и функциональные группы, которые функционируют как акцепторы протонов (поли(N-акриламид) и т.п.); сополимеров виниловых мономеров, имеющих анионогенные функциональные группы, и виниловых мономеров, имеющих катионогенные функциональные группы; и смесей виниловых полимеров, имеющих анионогенные функциональные группы, и виниловых полимеров, имеющих катионогенные функциональные группы; виниловых полимеров, имеющих анионогенные функциональные группы и катионогенные функциональные группы;

28) к фармацевти