Ингибиторы каспаз и их применение

Ингибиторы каспаз и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается соединений и включающих указанные соединения композиций, полезных в качестве ингибиторов каспаз.

Настоящее изобретение также касается способов получения указанных соединений.

Кроме того, настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения, и применения соединений и соответствующих композиций для лечения болезней и нарушений, связанных с опосредованными каспазами состояниями.

Предпосылки создания изобретения

Каспазы представляют семейство ферментов цистеин-протеазы, являющихся основными медиаторами воспаления. Каспаза-1 (ICE) процессирует pre-IL-1β, продуцируя активную форму IL-1β [WO 99/47545]. ICE также связана с конверсией pro-IGIF до IGIF и/или продуцированием IFN-γ [Id.]. Как IL-1β, так и IFN-γ участвуют в патологии, связанной с воспалительными, инфекционными и аутоиммунными заболеваниями [см., например, WO 99/47545; J. Invest. Dermatology, 120(1), pp. 164-167 (2003); Br. J. Dermatology, 141, pp. 739-746 (1999); Science, 282, pp. 490-493 (1998); Schweiz. Med. Wochenschr., 130, pp. 1656-1661 (2000)].

Каспазы являются также основными медиаторами в сигнальных путях при апоптозе и деагрегации клеток [N. A. Thornberry, Chem. Biol., 5, pp. R97-R103 (1998)]. Эти сигнальные пути изменяются в зависимости от типа клеток и стимулов, но доказано, что все пути апоптоза сводятся к общему эффекторному пути, ведущему к протеолизу ключевых белков. Каспазы вовлечены как в эффекторную фазу сигнального пути, так и во все другие положения выше (апстрим) инициации. Каспазы в положении апстрим, вовлеченные в события инициации, становятся активированными и, в свою очередь, активируют другие каспазы, которые вовлекаются на более поздних фазах апоптоза.

Полезность ингибиторов каспаз в лечении разнообразных заболеваний млекопитающих, связанных с ростом клеточного апоптоза, продемонстрирована с использованием пептидных ингибиторов каспаз. Например, в моделях на грызунах показано, что ингибиторы каспаз снижают размер инфаркта и препятствуют апоптозу кардиомиоцитов после инфаркта миокарда, снижают объем повреждения и неврологические расстройства, возникающие в результате удара, снижают посттравматический апоптоз и неврологические расстройства при травматическом повреждении мозга, являются эффективными в лечении скоротечного разрушения печени и повышают выживаемость после эндотоксического шока [H. Yaoita et al., Circulation, 97, pp. 276-281 (1998); M. Endres et al., J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 18, pp. 238-247, (1998); Y. Cheng et al., J. Clin. Invest., 101, pp. 1992-1999 (1998); A. G. Yakovlev et al., J. Neurosci., 17, pp. 7415-7424 (1997); I. Rodriquez et al., J. Exp. Med., 184, pp. 2067-2072 (1996); Grobmyer et al., Mol. Med., 5, p. 585 (1999)].

Однако по причине пептидной природы такие ингибиторы обычно характеризуются нежелательными фармакологическими свойствами, такими как низкие проникновение в клетки и клеточная активность, низкое всасывание при пероральном введении, низкая стабильность и быстрый метаболизм [J. J. Plattner and D. W. Norbeck, in Drug Discovery Technologies, C. R. Clark and W. H. Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990), pp. 92-126]. Это препятствовало их разработке в эффективные лекарственные средства. Приведенными и другими исследованиями с пептидными ингибиторами каспаз показано, что остаток аспарагиновой кислоты вовлечен в основное взаимодействие с ферментом, каспазой [K. P. Wilson et al., Nature, 370, pp. 270-275 (1994); Lazebnik et al., Nature, 371, p. 346 (1994)].

Следовательно, пептидиловые и не пептидиловые соединения аспарагиновой кислоты полезны в качестве ингибиторов каспаз.

Тем не менее, существует потребность в соединениях, обладающих способностью действовать как ингибиторы каспаз, в частности обладающих селективностью против некоторых каспаз.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение касается соединения формулы I:

где переменные принимают указанные здесь значения.

Настоящее изобретение также касается способов получения указанных соединений, композиций, фармацевтических композиций и способов применения таких соединений и композиций для ингибирования каспаз. Эти соединения в особенности полезны в качестве селективных ингибиторов каспазы-1/каспазы-8.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение касается соединения формулы I:

где:

Y означает или ;

R означает R³C(O)-, HC(O), R³SO₂-, R³OC(O), (R³)₂NC(O), (R³)(H)NC(O), R³C(O)C(O)-, R³-, (R³)₂NC(O)C(O), (R³)(H)NC(O)C(O) или R³OC(O)C(O)-;

R¹ означает заместители: H, алифатический, циклоалифатический, арил, гетероциклил, гетероарил, циклоалкил-алифатический-, циклоалкенил-алифатический-, арил-алифатический-, гетероциклил-алифатический- или гетероарил-алифатический-, где любой атом водорода необязательно и независимо замещен R⁸ и любая система из двух атомов водорода, связанных с одним и тем же атомом, необязательно и независимо замещена карбонилом;

кольцо A означает:

или

где в каждом кольце любой атом водорода необязательно и независимо замещен R⁴ и любая система из двух атомов водорода, связанных с одним и тем же атомом, необязательно и независимо замещена карбонилом;

R³ означает заместители: алифатический, циклоалифатический, арил, гетероциклил, гетероарил, циклоалифатический-алифатический-, арил-алифатический-, гетероциклил-алифатический- или гетероарил-алифатический- ; либо две R³ группы, связанные с одним и тем же атомом, образуют вместе с этим атомом 3-10-членный ароматический или неароматический цикл; где любой цикл необязательно является конденсированным с арилом, гетероарилом, циклоалкилом или гетероциклилом; где до 3 алифатических атомов углерода может быть замещено группой, выбранной из группы, включающей О, N, NR⁹, S, SO и SO₂, где R³ имеет до 6 заместителей, независимо выбранных из R⁸;

R⁴ означает галоген, -OR⁹, -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -R⁹, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R⁹)₂, -SR⁹, -SOR⁹, -SO₂R⁹, -SO₂N(R⁹)₂, -SO₃R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)C(O)R⁹, -C(O)C(O)OR⁹, -C(O)C(O)N(R⁹)₂, -C(O)CH₂C(O)R⁹, -C(S)R⁹, -C(S)OR⁹, -C(O)OR⁹, -OC(O)R⁹, -C(O)N(R⁹)₂, -OC(O)N(R⁹)₂, -C(S)N(R⁹)₂, -(CH₂)_0-2NHC(O)R⁹, -N(R⁹)N(R⁹)COR⁹, -N(R⁹)N(R⁹)C(O)OR⁹, -N(R⁹)N(R⁹)CON(R⁹)₂, -N(R⁹)SO₂R⁹, -N(R⁹)SO₂N(R⁹)₂, -N(R⁹)C(О)OR⁹, -N(R⁹)C(O)R⁹, -N(R⁹)C(S)R⁹, -N(R⁹)C(О)N(R⁹)₂, -N(R⁹)C(S)N(R)₂, -N(COR⁹)COR⁹, -N(OR⁹)R⁹, -C(=NH)N(R⁹)₂, -C(O)N(OR⁹)R⁹, -C(=NOR⁹)R⁹, -OP(O)(OR⁹)₂, -P(O)(R⁹)₂, -P(O)(OR⁹)₂ или -P(O)(H)(OR⁹);

R² означает -C(R⁵)(R⁶)(R⁷), арил, гетероарил или C_3-7-циклоалкил;

R⁵ означает H или C_1-6- линейный или разветвленный алкил;

R⁶ означает H или C_1-6- линейный или разветвленный алкил;

R⁷ означает -CF₃, -C_3-7-циклоалкил, арил, гетероарил, гетероцикл или C_1-6- линейный или разветвленный алкил, где каждый атом углерода алкила необязательно и независимо замещен R¹⁰;

или R⁵ и R⁷ вместе с атомом углерода, к которому присоединены, образуют 3-10-членную циклоалифатическую группу;

каждый из R⁸ и R^8' независимо означает галоген, -OR⁹, -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -R⁹, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R⁹)₂, -SR⁹, -SOR⁹, -SO₂R⁹, -SO₂N(R⁹)₂, -SO₃R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)C(O)R⁹, -C(O)C(O)OR⁹, -C(O)C(O)N(R⁹)₂, -C(О)CH₂C(О)R⁹, -C(S)R⁹, -C(S)OR⁹, -C(O)OR⁹, -OC(O)R⁹, -C(O)N(R⁹)₂, -OC(O)N(R⁹)₂, -C(S)N(R⁹)₂, -(CH₂)₀-₂NHC(O)R⁹, -N(R⁹)N(R⁹)COR⁹, -N(R⁹)N(R⁹)C(O)OR⁹, -N(R⁹)N(R⁹)CON(R⁹)₂, -N(R⁹)SO₂R⁹, -N(R⁹)SO₂N(R⁹)₂, -N(R⁹)C(O)OR⁹, -N(R⁹)C(О)R⁹, -N(R⁹)C(S)R⁹, -N(R⁹)C(O)N(R⁹)₂, -N(R⁹)C(S)N(R⁹)₂, -N(COR⁹)COR⁹, -N(OR⁹)R⁹, -C(=NH)N(R⁹)₂, -C(O)N(OR⁹)R⁹, -C(=NOR⁹)R⁹, -OP(O)(OR⁹)₂, -P(O)(R⁹)₂, -P(O)(OR⁹)₂ и -P(O)(H)(OR⁹);

R⁹ означает заместители: водород, алифатический, циклоалифатический, арил, гетероциклил, гетероарил, циклоалифатический-алифатический-, арил-алифатический-, гетероциклил-алифатический- или гетероарил-алифатический-; где любой атом водорода необязательно и независимо замещен R⁸ и любая система из двух атомов водорода, связанных с одним и тем же атомом, необязательно и независимо замещена карбонилом;

R¹⁰ означает галоген, -OR¹¹, -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -R¹¹ или -SR¹¹; где R¹¹ означает C_1-4-алифатический-.

Настоящее изобретение также касается соединения формулы II:

где:

Y означает или ;

R¹ означает заместители: H, алифатический, циклоалкил (например, циклопентил), циклоалкенил, арил, гетероциклил, гетероарил, циклоалкил-алифатический-, циклоалкенил-алифатический-, арил-алифатический-, гетероциклил-алифатический или гетероарил-алифатический-, где любой атом водорода необязательно и независимо замещен R⁸ и любая система из двух атомов водорода, связанных с одним и тем же атомом, необязательно и независимо замещена карбонилом;

кольцо A означает:

где в каждом кольце любой атом водорода необязательно и независимо замещен R⁴ и любая система из двух атомов водорода, связанных с одним и тем же атомом, необязательно и независимо замещена карбонилом (или, в альтернативном варианте осуществления, карбонилом или (C3-C6)-спироциклом);

R⁴ означает галоген, -OR⁹, -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -R⁹, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R⁹)₂, -SR⁹, -SOR⁹, -SO₂R⁹, -SO₂N(R⁹)₂, -SO₃R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)C(O)R⁹, -C(O)C(O)OR⁹, -C(O)C(O)N(R⁹)₂, -C(O)CH₂C(O)R⁹, -C(S)R⁹, -C(S)OR⁹, -C(O)OR⁹, -OC(O)R⁹, -C(O)N(R⁹)₂, -OC(O)N(R⁹)₂, -C(S)N(R⁹)₂, -(CH₂)_0-2NHC(O)R⁹, -N(R⁹)N(R⁹)COR⁹, -N(R⁹)N(R⁹)C(O)OR⁹, -N(R⁹)N(R⁹)CON(R⁹)₂, -N(R⁹)SO₂R⁹, -N(R⁹)SO₂N(R⁹)₂, -N(R⁹)C(О)OR⁹, -N(R⁹)C(O)R⁹, -N(R⁹)C(S)R⁹, -N(R⁹)C(О)N(R⁹)₂, -N(R⁹)C(S)N(R)₂, -N(COR⁹)COR⁹, -N(OR⁹)R⁹, -C(=NH)N(R⁹)₂, -C(O)N(OR⁹)R⁹, -C(=NOR⁹)R⁹, -OP(O)(OR⁹)₂, -P(O)(R⁹)₂, -P(O)(OR⁹)₂ или -P(O)(H)(OR⁹);

R² означает -C(R⁵)(R⁶)(R⁷), арил, гетероарил или C_3-7-циклоалкил;

R⁵ означает H или C_1-6- линейный или разветвленный алкил;

R⁶ означает H или C_1-6- линейный или разветвленный алкил;

R⁷ означает -CF₃, -C_3-7-циклоалкил, арил, гетероарил, гетероцикл или C_1-6- линейный или разветвленный алкил, где каждый атом углерода алкила необязательно и независимо замещен R¹⁰;

(или, в альтернативном варианте осуществления, R⁵ и R⁷ вместе с атомом углерода, к которому присоединены, образуют 3-10-членную циклоалифатическую группу);

R³ означает фенил, тиофен или пиридин, где каждый цикл необязательно имеет до 5 заместителей, независимо выбранных из групп R^8', и где, по меньшей мере, одно положение на фениле, тиофене или пиридине, смежное со связью x, замещено R¹², где R¹² содержит не более 5 атомов в линейной цепи;

каждый из R⁸ и R^8' независимо означает галоген, -OR⁹, -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -R⁹, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R⁹)₂, -SR⁹, -SOR⁹, -SO₂R⁹, -SO₂N(R⁹)₂, -SO₃R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)C(O)R⁹, -C(O)C(O)OR⁹, -C(O)C(O)N(R⁹)₂, -C(О)CH₂C(О)R⁹, -C(S)R⁹, -C(S)OR⁹, -C(O)OR⁹, -OC(O)R⁹, -C(O)N(R⁹)₂, -OC(O)N(R⁹)₂, -C(S)N(R⁹)₂, -(CH₂)₀-₂NHC(O)R⁹, -N(R⁹)N(R⁹)COR⁹, -N(R⁹)N(R⁹)C(O)OR⁹, -N(R⁹)N(R⁹)CON(R⁹)₂, -N(R⁹)SO₂R⁹, -N(R⁹)SO₂N(R⁹)₂, -N(R⁹)C(O)OR⁹, -N(R⁹)C(О)R⁹, -N(R⁹)C(S)R⁹, -N(R⁹)C(O)N(R⁹)₂, -N(R⁹)C(S)N(R⁹)₂, -N(COR⁹)COR⁹, -N(OR⁹)R⁹, -C(=NH)N(R⁹)₂, -C(O)N(OR⁹)R⁹, -C(=NOR⁹)R⁹, -OP(O)(OR⁹)₂, -P(O)(R⁹)₂, -P(O)(OR⁹)₂ и -P(O)(H)(OR⁹);

R⁹ означает заместители: водород, алифатический, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклил, гетероарил, циклоалифатический-алифатический-, арил-алифатический-, гетероциклил-алифатический- или гетероарил-алифатический-; (в некоторых вариантах осуществления любой атом водорода R⁹ необязательно и независимо замещен R⁸ и любая система из двух атомов водорода, связанных с одним и тем же атомом, необязательно и независимо замещена карбонилом; при условии, что если R⁹ замещен R⁸, там, где R⁸ включает в себя заместитель R⁹, такой заместитель R⁹ является незамещенным R⁸);

R¹⁰ означает галоген, -OR¹¹, -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -R¹¹ или -SR¹¹;

R¹¹ означает C_1-4-алифатическую группу и

R¹² означает галоген, -OR¹¹, -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -R¹¹, -SR⁹.

Как использовано в определении R¹², понятие "атомы линейной цепи" означает атомы, которые связаны линейно, независимо от того, что эти атомы могут также образовывать разветвления. Согласно данному определению этильная группа и трифторметокси группа содержат по три атома в линейной цепи, а метильная группа содержит два атома в линейной цепи. В вышеуказанном варианте осуществления R¹² содержит не более 5 атомов в линейной цепи. В двух других вариантах осуществления R¹² содержит не более 4 атомов в линейной цепи и не более 3 атомов в линейной цепи. В иных вариантах осуществления R¹² содержит 2 атома в линейной цепи или 1 атом.

Как использовано здесь, положение, смежное с x связью, означает положение, следующее за положением, отвечающим связи x. В арильном цикле это положение часто называют "ортоположением", или, в случае фенильного цикла, указанное положение может быть названо "2-положение". Например, в структурах, приведенных непосредственно ниже, R¹² связан с циклами фенила, тиофена и пиридина "в положении, смежном со связью x".

В одном из вариантов осуществления данного изобретения R означает R³C(О)-.

В некоторых вариантах изобретения R³ означает необязательно замещенный C_6-10-арил или гетероарил. В других вариантах изобретения R³ означает необязательно замещенный фенил. В еще одних вариантах изобретения R³ означает 8-10-членный, необязательно замещенный гетероарил (например, хинолин, изохинолин или хиназолин). В других вариантах изобретения R³ означает необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил (например, пиридил, пиримидил, пиразинил, тиофенил, фуранил, тиазолил).

В некоторых вариантах изобретения R³ является необязательно и независимо замещенным 0-5 группами R^8'.

В одном из вариантов изобретения соединение по данному изобретению представлено формулой II:

где:

a) R³ означает фенил, тиофен или пиридин;

b) каждый цикл необязательно имеет до 5 замещающих групп, независимо выбранных из R⁸, и

c) по меньшей мере, одно положение на фениле, тиофене или пиридине, смежное со связью x, замещено R¹², где R¹² содержит не более 5 атомов в линейной цепи.

Другой вариант осуществления данного изобретения касается соединения, где Y означает:

В одном из вариантов осуществления данного изобретения R¹ имеет до 3 замещающих групп, независимо выбираемых из карбонила и R⁸.

В другом варианте осуществления R¹ означает заместители: C_1-12-алифатический или C_3-10-циклоалкил, где каждый R¹ необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из R⁸. В еще одном варианте осуществления R¹ означает линейный или разветвленный C_1-4-алкил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из R⁸.

В одном из вариантов осуществления R¹ означает незамещенный, линейный или разветвленный C_1-4-алкил (например, этил, изопропил, н-пропил или н-бутил). В другом варианте осуществления R¹ означает этил.

В любом из этих вариантов R⁸ означает галоген, -OR⁹, -CN, -CF₃, -OCF₃ или -R⁹. В другом варианте осуществления, когда R⁸ означает -R⁹, указанный R⁹ означает бензил.

В другом варианте осуществления Y означает

В другом варианте осуществления кольцо A имеет до 3 замещающих групп (предпочтительно, 1 группу), выбранных независимо из карбонила и R⁴.

В одном из вариантов осуществления кольцо А означает:

необязательно замещенные R⁴.

В еще одном варианте осуществления кольцо А означает:

необязательно замещенное R⁴.

В другом варианте этого осуществления кольцо А означает незамещенный пролин (т.е. R⁴ означает водород).

В еще одном варианте осуществления кольцо А означает:

или , необязательно замещенное R⁴.

В одном из вариантов осуществления кольцо А означает необязательно замещенное R⁴.

В любом из этих вариантов R⁴ означает галоген, -OR⁹, -CF₃, -OCF₃, -R⁹ или -SR⁹. В некоторых вариантах осуществления R⁴ означает H.

В одном из вариантов осуществления R² означает С_3-4-разветвленную алкильную группу.

В другом варианте осуществления R⁵ означает H или -CH₃, R⁶ означает -CH₃ и R⁷ означает -CH₃.

В другом варианте осуществления R¹² означает -OCF₃, -OCH₃, -CF₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -Cl или -F.

В еще одном варианте осуществления R¹² означает -CF₃, -CH₃, -Cl или -F.

В еще одном варианте осуществления R¹² означает -CH₃, -Cl или -F.

В другом варианте осуществления каждый из R^8', если присутствует, независимо означает галоген, -OR⁹, -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -R⁹, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R⁹)₂, -SR⁹, -SOR⁹, -SO₂R⁹, -SO₂N(R⁹)₂, -C(O)R⁹, -C(O)C(O)N(R⁹)₂, -C(O)N(R⁹)₂, -OC(O)N(R⁹)₂, -(CH₂)_0-2NHC(O)R⁹, -N(R⁹)SO₂R⁹, -N(R⁹)SO₂N(R⁹)₂, -N(R⁹)C(О)OR⁹, -N(R⁹)C(О)R⁹ или -N(R⁹)C(O)N(R⁹)₂.

В другом варианте осуществления R^8' означает -NH₂, -N(R⁹)₂, -N(R⁹)C(O)R⁹, -OCF₃, -OR⁹, -CF₃, -R⁹, -SR⁹ или галоген. В этом варианте осуществления галоген означает, предпочтительно, Cl или F и R⁹ означает, предпочтительно, линейный или разветвленный C_1-4-алкил.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящее изобретение касается соединения формулы III:

где переменные имеют значения, указанные в любых приведенных здесь вариантах осуществления.

В одном из вариантов этого осуществления соединение имеет приведенную ниже стереохимию:

где переменные имеют значения, указанные в любых приведенных здесь вариантах осуществления.

В других вариантах этого осуществления соединение имеет приведенную ниже стереохимию:

или ;

где переменные имеют значения, указанные в любых приведенных здесь вариантах осуществления.

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение касается соединения формулы IV:

где переменные имеют значения, указанные в любых приведенных здесь вариантах осуществления.

В одном из вариантов этого осуществления соединение имеет приведенную ниже стереохимию:

где переменные имеют значения, указанные в любых приведенных здесь вариантах осуществления.

Для получения соединения по настоящему изобретению приведенные здесь варианты осуществления можно комбинировать.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящее изобретение касается соединения, выбранного из приведенной ниже таблицы 1:

Таблица 1

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение касается соединения формулы II, выбранного из приведенной ниже таблицы 2:

Таблица 2

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения значения переменных выбирают из значений, представленных в соединениях таблицы 1 и/или таблицы 2.

Как использовано здесь, конкретно указанное число атомов включает любые целые числа из приведенного интервала. Например, группа, состоящая из 1-4 атомов, может содержать 1, 2, 3 или 4 атома.

Как использовано здесь, алифатическая группа включает линейные и разветвленные группы с указанным числом атомов. Если число атомов не указано, алифатическая группа может содержать от 1 до 12 атомов углерода. Подразумевается, что алкенильная и/или алкинильная алифатические группы содержат, по меньшей мере, 2 атома углерода. Предпочтительными алифатическими группами являются алкильные группы (предпочтительно, содержащие от 1 до 6 атомов).

Циклоалкильная и циклоалкенильная группы содержат от 3 до 10 атомов углерода и являются моноциклическими или бициклическими, включая линейно конденсированные, мостиковые или спироциклические.

Как использовано здесь, "ароматическая группа" или "арил" означает 6-10-членную циклическую систему, содержащую, по меньшей мере, один ароматический цикл. Примеры ароматических циклов включают фенил и нафтил.

Как использовано здесь, "гетероарил" означает циклическую систему, содержащую 5-10 членов и 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, N(R⁹), O, S, SO и SO₂, где, по меньшей мере, один цикл является гетероароматическим (например, пиридил, тиофен или тиазол).

Как использовано здесь, "гетероцикл" означает циклическую систему, содержащую 3-10 членов и 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, N(R⁹), O, S, SO и SO₂, где ни один цикл не является ароматическим (например, пиперидин и морфолин).

Дополнительные примеры гетероарильных циклов включают 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, бензимидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пуринил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

Другие примеры гетероциклических циклов включают 3-1H-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)бензимидазол-2-он, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.

Каждый из вышеуказанных заместителей, алифатический, арил, циклоалифатический, гетероарил и гетероциклил, может содержать соответствующие заместители (предпочтительно, до 5), независимо выбранные, например, из карбонила и R⁸. Предпочтительными заместителями являются галоген, -OR⁹, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, -R⁹, оксо, -OR⁹, -O-бензил, -O-фенил, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R⁹)₂, -C(O)R⁹, -COOR⁹ или -CON(R⁹)₂, где R⁹ принимает указанные здесь значения (и, предпочтительно, означает H, (C1-C6)-алкил или (C2-C6)-алкенил и алкинил), при этом (C1-C6)-алкил является наиболее предпочтительным). Следует иметь в виду, что данное определение включает перфторированную алкильную группу.

Для специалиста в данной области очевидно, что некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в таутомерных формах или гидратированных формах, все такие формы соединений входят в объем изобретения. Если не оговорено особо, подразумевается также, что все изображенные здесь структуры включают все стереохимические формы структуры; т.е. R- и S- конфигурации для каждого асимметрического центра. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси рассматриваемых соединений входят в объем изобретения.

Если не оговорено особо, подразумевается также, что все изображенные здесь структуры включают соединения, отличающиеся только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие рассматриваемые структуры, за исключением замены водорода на дейтерий или тритий или замены углерода на ¹³C- или ¹⁴C- обогащенный углерод, входят в объем изобретения.

Соединения по данному изобретению могут быть получены любым способом, включая общие синтетические способы, известные специалистам в данной области, предназначенные для аналогичных соединений (см., например, WO 99/47545). Следующие схемы синтеза соединений по настоящему изобретению представлены в целях иллюстрации.

Приняты следующие обозначения:

EDC означает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид

HOBt означает 1-гидроксибензотриазол

THF означает тетрагидрофуран (ТГФ)

TFA означает трифторуксусную кислоту

DCM означает дихлорметан

DMAP означает 4-диметиламинопиридин

DIPEA означает диизопропилэтиламин

DMF означает диметилформамид (ДМФА)

Z означает бензилоксикарбонил

¹H NMR означает ядерный магнитный резонанс (¹H-ЯМР)

TLC означает тонкослойную хроматографию (ТСХ)

Схема I. Общая схема получения E и F

Схема I представляет общий способ получения соединений E и F, раскрытых настоящим изобретением. Осуществляют связывание аминогруппы соединений типа А, легко получаемой восстановлением α-карбоксильной группы аспарагиновой кислоты (защищенной с помощью PG₁ в форме сложного эфира), с группой карбоновой кислоты соединений типа B (N-защищенных посредством PG₂), что дает соединения типа C. PG₁ и PG₂ являются ортогональными защитными группами (т.е. защитными группами, где защитная группа может быть селективно удалена в присутствии другой защитной группы. В идеале, PG₁ может быть удалена без удаления PG₂ и наоборот). Затем осуществляют последовательность превращений окисление/кетализация/снятие защиты/циклизация по аспартат-участку молекулы, получая соединения типа D. Участок цикла A на D затем дополнительно функционализируют, получая соединения типа E, входящие в состав раскрытого изобретения. Снятие защиты кеталя дает соединения типа F, составляющие другой аспект раскрытого изобретения.

В различных вариантах осуществления данного изобретения PG₂ представляет собой аминозащитную группу, включая, но не в порядке ограничения, аминозащитные группы, описанные в T. W. Greene & P. G. M Wutz. "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999 и другие издания) ("Greene"). "Z"-защитная группа (бензилоксикарбонил) представляет собой в особенности полезную N-защитную группу для применения по настоящему изобретению. В соединениях, где PG₂ используется для защиты азота пролина, PG₂ предпочтительно означает Z. Следует учесть, что модифицированные Z группы (защитные группы "Z-типа"), используемые применительно к соединениям и способам по данному изобретению, также входят в объем настоящего изобретения. Например, Z может быть замещена по CH₂ группе или фенильной группе с помощью R⁸ (предпочтительно галогеном или C_1-6- линейным или разветвленным алкилом), образуя защитную группу Z-типа.

В различных вариантах осуществления по данному изобретению PG₁ означает подходящую защитную группу карбоновой кислоты, включая, но не в порядке ограничения, кислотные защитные группы, описанные в Greene. В некоторых вариантах осуществления PG₁ означает C_1-6- линейную или разветвленную алкильную группу. Трет-бутильная группа является в особенности полезной кислотной защитной группой для применения согласно настоящему изобретению.

На схеме I соединение A представляет собой модифицированный остаток аспарагиновой кислоты. В дополнение к соединению A могут быть упомянуты другие модифицированные остатки аспарагиновой кислоты, включающие следующие:

где PG₃ и PG₄ означают соответствующие защитные группы. Эти модифицированные аспарагиновые кислоты могут также быть получены известными квалифицированным специалистам способами. См., например, патентную публикацию заявки US 2002/0042376 (в частности, страницу 9, параграф и страницы 21-22, параграф [0250] и документы, цитируемые в параграфе [0123]) и патент US 6235899. См., также C. Gros et al. "Stereochemical control in the preparation of a-amino N-methylthiazolidine Masked Aldehydes used for Peptide Aldehyde Synthesis" Tetrahedron, 58, pp. 2673-2680 (2002); K. T. Chapman. "Synthesis of a Potent Reversible Inhibitor of Interleukin-β Converting Enzyme" Bioorg. Med. Chem. Letts., 2, pp. 613-618 (1982); M. D. Mullican et al. "The Synthesis and Evaluation of Peptidyl Aspartyl Aldehydes as Inhibitors of ICE'" 4, pp. 2359-2364 (1994); M. H. Chen et al. "An Efficient Stereoselective Synthesis of [3S(1S,9S)]-3-[[[9-(Benzoylamino)octahydro-6,10-Dioxo-6H-pyridazino-(1,2-a)(1,2)-Diazepin-1-yl]-carbonyl]amino]-4-oxobutanoic acid, an interleukin converting enzyme (ICE) Inhibitor" 9, pp. 1587-1592 (1999). Соответственно, схема I (и также схема III, ниже) может быть изменена с учетом применения этих других остатков аспарагиновой кислоты.

Схема II. Получение соединений формул I и II

Реагент и условия: (a) R³COOH, HOBt, DMAP, EDC, ТГФ; (b) R³CONHCH(R²)COOH, HOBt, DMAP, EDC, ТГФ; (c) 2M HCl, MeCN.

Схема II описывает получение соединения формул I и II, где кольцо А означает незамещенный пролин. Здесь форма циклического ацеталя соединения по данному изобретению представлена формулой I и альдегидная форма представлена формулой II. Соединения, содержащие кольцо A, отличное от незамещенного пролина, могут быть замещены по способам, описанным схемой I.

Схема II описывает способы, используемые для получения соединений формул I и II. Соединения I могут быть получены из соединений 1 путем конденсации аминогруппы в 1 с соответственно функционализированной карбоновой кислотой (или производным). Для этой стадии приведены стандартные связующие реагенты, способствующие образованию амидных связей; также могут быть использованы другие, известные из уровня техники, условия получения амидных связей.

Как известно квалифицированным специалистам, карбоновая кислота (-C(O)OH) может быть связана с амином в условиях, подходящих для сочетания аминов и карбоновых кислот. Альтернативно, для таких сочетаний может быть использовано производное карбоновой кислоты (-C(O)X) вместо карбоновой кислоты. Очевидно, что в случае сочетания амина и производного карбоновой кислоты производное должно активировать кислоту, способствуя сочетанию с амином. Подходящие X группы являются, по существу, уходящими группами и известны квалифицированным специалистам. "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith M. B. and March J., John Wiley & Sons, New York, 2001.

Типичные условия сочетания амина и кислоты включают комбинацию подходящего растворителя, карбоновой кислоты, основания и пептидсвязующего реагента. Примеры подходящих условий описаны в US 2002/0042376 и WO 01/81330, которые полностью включены здесь посредством ссылок. В некоторых вариантах осуществления использованы такие условия, как описаны в приведенных здесь схемах и примерах.

Примеры соответствующих производных включают, но не в порядке ограничения, соединения формулы RX, где X означает Cl, F, OC(=O)R" (R" означает алифатический или арил), SH, SR, Sar или SeAr. В некоторых вариантах осуществления R означает C(=O). Подходящие условия для применения этих соответствующих производных известны из уровня техники.

Схема III. Получение соединения 1

Реагент и условия: (a) Cbz-Pro-OH, EDC, HOBt, DMAP, DIPEA, ТГФ; (b) Swern; (c) R¹OH, 3Å сита, DCM, TsOH; (d) TFA, DCM; (e) H₂, Pd(OH)₂, EtOAc, ДМФА, Et₃N; (f) EDC, HOBt, Et₃N, EtOAc, ДМФА; (g) H₂, Pd/C, лимонная кислота.

Схема III описывает возможный способ получения соединений 7 и соединений 1, приведенных на схеме I. Осуществляют связывание соединения 2, легко получаемого восстановлением α-карбоксильной группы аспарагиновой кислоты, с N-защищенным пролином (или другим кольцом, где кольцо A отлично от незамещенного пролина), что приводит к образованию 3. Здесь пролин является N-защищенным с помощью Z (бензилоксикарбонил-) группы. Соединения 3 затем окисляют до альдегидов 4, которые ацеталируют in situ, получая ацетали 5. Ацетали могут быть получены в присутствии R¹-OH (или подходящего ацеталь-образующего реагента), протонной кислоты (например, TsOH) или кислоты Льюиса и подходящего растворителя. Примерами подходящих ацеталь-образующих реагентов, приводящих к соединениям, где R¹ превращается в этил, могут считаться этанольные эквиваленты, включающие, но не в порядке ограничения, триэтилортоформиат или диэтилацеталь, такой как (CH₃)₂C(OCH₂CH₃)₂. Предпочтительно, растворителем является CH₂Cl₂, толуол или хлорбензол. Подходящие протонные кислоты включают, но не в порядке ограничения, TFA, п-TsOH. Подходящие кислоты Льюиса включают, но не в порядке ограничения, TiCl₄, MgBr₂ и ZnCl₂.

На схеме III представлено окисление соединений 3 до соединений 4, осуществляемое в условиях Swern'a. Другие условия окисления также могут быть использованы для получения соединений по данному изобретению. Предпочтительными условиями окисления являются те, которые позволяют мягко или сравнительно быстро свести к минимуму эпимеризацию по кислотной боковой цепи модифицированного остатка аспарагиновой кислоты. В одном из вариантов осуществления стадия окисления представляет собой TEMPO-окисление (см., пример I-1, способ C, ниже). Другие условия окисления включают окисление Dess-Martin'a и окисление с помощью тетрапропиламмонийперрутената (TPAP).

Альдегиды 4 могут быть выделены, но, пред