Спироциклические производные циклогексана со сродством к orl1-рецептору

Спироциклические производные циклогексана со сродством к orl1-рецептору

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к спироциклическим производным циклогексана, способам их получения, лекарственным средствам, содержащим эти соединения, и к применению спироциклических производных циклогексана для получения соответствующих лекарственных средств.

Гептадекапептид ноцицептин является эндогенным лигандом ORL1-рецептора (от англ. "opioid receptor like" receptor", подобный опиоидному рецептору рецептор) (Meunier и др., Nature 377, 1995, с.532-535), который относится к семейству опиоидных рецепторов и который можно обнаружить во многих отделах головного мозга и спинного мозга. Этот пептид отличается высокой аффинностью по отношению к ORL1-рецептору. ORL1-рецептор гомологичен опиоидным µ-, κ- и δ-рецепторам, а аминокислотная последовательность пептида - ноцицептина - обладает высоким сходством с аминокислотными последовательностями известных опиоидных пептидов. Индуцируемая ноцицептином активация такого рецептора приводит благодаря связыванию с G_i/o-протеинами к ингибированию аденилатциклазы (Meunier и др., Nature 377, 1995, с.532-535).

В различных экспериментах на животных пептид ноцицептин проявляет после его введения в межжелудочковую область головного мозга проноцицептивную и гипералгезивную активность (Reinscheid и др., Science 270, 1995, c.792-794). Подобный эффект можно объяснить ингибированием индуцированной стрессом аналгезии (Mogil и др., Neuroscience 75, 1996, c.333-337). В этом отношении удалось также выявить анксиолитическую активность ноцицептина (Jenck и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, c.14854-14858).

С другой стороны, результаты различных экспериментов на животных свидетельствуют о том, что ноцицептин, прежде всего после его подоболочечного введения, проявляет также антиноцицептивное действие. Ноцицептин проявляет антиноцицептивное действие при моделировании различных болей, например, в опыте на мышах с отдергиванием хвоста (King и др., Neurosci. Lett., 223, 1997, c.113-116). При моделировании невропатических болей также удалось выявить антиноцицептивное действие ноцицептина, которое представляет особый интерес постольку, поскольку эффективность ноцицептина повышается после аксотомии спинно-мозговых нервов. В этом состоит отличие от классических опиоидов, эффективность которых при тех же условиях уменьшается (Abdulla и Smith, J. Neurosci., 18, 1998, c.9685-9694).

ORL1-рецептор участвует, кроме того, и в регуляции других физиологических и патофизиологических процессов. К таковым среди прочего относятся обучаемость и формирование памяти (Manabe и др. Nature, 394, 1997, c.577-581), слуховое восприятие (Nishi и др., ЕМВО J., 16, 1997, c.1858-1864), а также многие другие процессы. В статье Calo и др. (Br.J.Pharmacol., 129, 2000, c.1261-1283) приводится обзорная информация о симптомах или биологических процессах, при которых ORL1-рецептор играет или с высокой вероятностью мог бы играть определенную роль. При этом называются, в частности, аналгезия, стимуляция и регуляция усвоения пищи, влияние на µ-агонисты, такие как морфин, лечение абстиненции (синдрома отмены), снижение потенциала опиоидов как вызывающих привыкание веществ, анксиолиз, модуляция двигательной активности, нарушения памяти, эпилепсия, модуляция выброса нейротрансмиттеров, прежде всего глутамата, серотонина и допамина, и тем самым нейродегенеративные заболевания, влияние на сердечно-сосудистую систему, провоцирование эрекции, диурез, антинатрийурез, баланс электролитов, артериальное давление, различные формы водянки, перистальтика кишечника (диарея), расслабляющее действие на дыхательные пути, рефлекс мочеиспускания (недержание мочи). В указанной статье рассматривается далее применение агонистов и антагонистов в качестве средств, подавляющих аппетит, анальгетиков (в том числе и при совместном введении с опиоидами) или ноотропных средств.

В соответствии с этим соединения, которые связываются с ORL1-рецептором и активируют либо ингибируют его, обладают самыми разнообразными возможностями их применения. Наряду с этим именно при терапии болей, равно как и при других названных показаниях опиоидные рецепторы, такие как µ-рецептор, так же как и иные подтипы этих опиоидных рецепторов, в частности, δ- и κ-рецепторы, играют важную роль. Положительных результатов, следовательно, можно достигнуть в тех случаях. когда соединения проявляют свое действие также по отношению к указанным опиоидным рецепторам.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить соединения, которые позволяли бы воздействовать на систему ноцицептин/ORL1-рецептор и тем самым были бы пригодны для применения в качестве или в составе лекарственных средств, предназначенных прежде всего для лечения различных заболеваний, которые согласно уровню техники так или иначе связаны с этой системой, соответственно для применения при указанных в описанном выше уровне техники показаниях.

Объектом изобретения в соответствии с этим являются спироциклические производные циклогексана общей формулы I

в которой

R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н, СНО, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, одно- либо многозамещенный или незамещенный С₁-С₅алкил, насыщенный или ненасыщенный, одно- либо многозамещенный или незамещенный С₃-С₈циклоалкил или присоединенный через C₁-С₃алкил арил, С₃-С₈циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или

остатки R¹ и R² совместно образуют группу СН₂СН₂ОСН₂СН₂, CH₂CH₂NR¹¹CH₂CH₂ или (CH₂)_3-6, где

R¹¹ обозначает Н, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, одно- либо многозамещенный или незамещенный С₁-С₅алкил, насыщенный или ненасыщенный, одно- либо многозамещенный или незамещенный С₃-С₈циклоалкил, одно- либо многозамещенный или незамещенный арил либо гетероарил или присоединенный через С₁-С₃алкил арил, С₃-С₈циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным,

R³ обозначает незамещенный или одно- либо многозамещенный гетероарил либо C₁-С₃гетероарил,

W обозначает NR⁴, О или S, где

R⁴ обозначает Н, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С₁-С₅алкил, замещенный или незамещенный арил либо гетероарил, присоединенный через C₁-С₃алкильную группу арил, гетероарил или циклоалкил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, COR¹², SO₂R¹², где

R¹² обозначает H, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, одно- либо многозамещенный или незамещенный С₁-С₅алкил, насыщенный или ненасыщенный, одно- либо многозамещенный или незамещенный С₃-С₈циклоалкил, одно- либо многозамещенный или незамещенный арил либо гетероарил или присоединенный через C₁-С₃алкил арил, С₃-С₈циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, OR¹³, NR¹⁴R¹⁵,

R⁵ обозначает =O, Н, COOR¹³, CONR¹³, OR¹³, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С₁-С₅алкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С₃-С₈циклоалкил, незамещенный или одно- либо многозамещенный арил либо гетероарил или присоединенный через С₁-С₃алкил арил, С₃-С₈циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным,

R⁶ обозначает Н, F, Cl, NO₂, CF₃, OR¹³, SR¹³, SO₂R¹³, SO₂OR¹³, CN, COOR¹³, NR¹⁴R¹⁵, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С₁-С₅алкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С₃-С₈циклоалкил, незамещенный или одно- либо многозамещенный арил либо гетероарил или присоединенный через C₁-С₃алкил арил, С₃-С₈циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или

R⁵ и R⁶ совместно образуют группу (СН₂)_n, где n обозначает 2, 3, 4, 5 или 6, при этом отдельные атомы водорода могут быть также заменены на F, Cl, Br, I, NO₂, CF₃, OR¹³, CN или С₁-С₅алкил,

R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга обозначают Н, F, Cl, Br, I, NO₂, CF₃, OR¹³, SR¹³, SO₂R¹³, SO₂OR¹³, CN, COOR¹³, NR¹⁴R¹⁵, С₁-C₅алкил, незамещенный или одно- либо многозамещенный С₃-С₈циклоалкил, незамещенный или одно- либо многозамещенный арил либо гетероарил или присоединенный через C₁-С₃алкил арил, С₃-С₈циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, при этом

R¹³ обозначает Н, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С₁-С₅алкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С₃-С₈циклоалкил, незамещенный или одно- либо многозамещенный арил либо гетероарил или присоединенный через C₁-С₃алкил арил, С₃-С₈циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным,

R¹⁴ и R¹⁵ независимо друг от друга обозначают Н, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С₁-С₅алкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С₃-С₈циклоалкил, незамещенный или одно- либо многозамещенный арил либо гетероарил или присоединенный через C₁-С₃алкил арил, С₃-С₈циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или

R¹⁴ и R¹⁵ совместно образуют группу CH₂CH₂OCH₂CH₂,

CH₂CH₂NR¹⁶CH₂CH₂ или (СН₂)_3-6, где

R¹⁶ обозначает Н, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С₁-С₅алкил,

Х обозначает О, S, SO, SO₂ или NR¹⁷, где

R¹⁷ обозначает Н, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный С₁-С₅алкил, COR¹² или SO₂R¹²,

в виде рацемата, энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров либо в виде одного отдельного энантиомера или диастереомера, в виде оснований и/или солей физиологически совместимых кислот или катионов.

При общем раскрытии значений различных остатков, например R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, равно как и заместителей этих остатков, как, например, OR¹³, SR¹³, SO₂R¹³ или COOR¹³, один заместитель, например R¹³, в одном и том же соединении может принимать для двух или более остатков, например R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, различные значения.

Предлагаемые в изобретении соединения проявляют высокую степень связывания с ORL1-рецептором, равно как и с другими опиоидными рецепторами.

Под понятиями "С₁-С₅алкил" и "C₁-С₃алкил" согласно настоящему изобретению подразумеваются ациклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки, которые могут быть разветвленными или прямоцепочечными, а также незамещенными или одно- либо многозамещенными, с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, соответственно с 1, 2 или 3 С-атомами, т.е. С₁-C₅алканилы, С₂-C₅алкенилы и С₂-С₅алкинилы, соответственно С₁-С₃алканилы, С₂-С₃алкенилы и С₂-С₃алкинилы. При этом алкенилы содержат по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, а алкинилы содержат по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Предпочтительно алкил выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил, этиленил (винил), этинил, пропенил (-СН₂СН=СН₂, -СН=СН-СН₃, -С(=СН₂)-СН₃), пропинил (-СН-С≡СН, -С≡С-СН₃), 1,1-диметилэтил, 1,1-диметилпропил, бутенил, бутинил, пентенил и пентинил.

Под понятием "циклоалкил" или "С₃-С₈циклоалкил" согласно настоящему изобретению подразумеваются циклические углеводороды, которые содержат 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода и могут быть насыщенными или ненасыщенными (но не ароматическими), незамещенными или одно - либо многозамещенными.

Применительно к циклоалкилу это понятие включает также насыщенные или ненасыщенные (но не ароматические) циклоалкильные группы, в которых один или два атома углерода заменены на гетероатом - S, N или О. Предпочтительно С₃-С₈циклоалкил выбран из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил, а также тетрагидропиранил, диоксанил, диоксоланил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиразолинонил и пирролидинил.

Под остатком (СН₂)_3-6 подразумеваются группы -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- и -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-.

Под понятием "арил" согласно настоящему изобретению подразумеваются карбоциклические системы с по меньшей мере одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов только в одном из колец, в частности фенилы, нафтилы, фенантренилы, флуорантенилы, флуоренилы, инданилы и тетралинилы. Арильные остатки могут быть также сконденсированы с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими циклическими системами. Каждый арильный остаток может быть представлен в незамещенном или одно- либо многозамещенном виде, при этом арильные заместители могут быть идентичными или различными или могут находиться в любом из возможных положений арила. Особенно предпочтительными являются фенильные или нафтильные остатки.

Под понятием "гетероарил" подразумевается 5-, 6- или 7-членный циклический ароматический остаток, содержащий по меньшей мере 1, а при определенных условиях 2, 3, 4 или 5 идентичных или различных гетероатомов, и гетероцикл может быть незамещенным или одно- либо многозамещенным, причем в случае замещенного гетероцикла его заместители могут быть идентичными или различными и могут находиться в любом из возможных положений гетероарила. Гетероцикл может также представлять собой часть би- или полициклической системы. К предпочтительным гетероатомам относятся азот, кислород и сера. Предпочтительно выбирать гетероарильный остаток из группы, включающей пирролил, индолил, фурил (фуранил), бензофуранил, тиенил (тиофенил), бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензодиоксоланил, бензодиоксанил, фталазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, индазолил, пуринил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, карбозолил, феназинил, фенотиазинил и оксадиазолил, при этом присоединение к соединениям общей формулы I может осуществляться через любой из возможных членов цикла гетероарильного остатка.

Под понятием "замещенный" применительно к алкилу согласно настоящему изобретению имеется в виду замещение одного или нескольких атомов водорода атомами F, Cl, Br, I, группами -CN, NH₂, NH-алкилом, NH-арилом, NH-гетероарилом, NH-циклоалкилом, NH-алкиларилом, NH-алкилгетероарилом, группами NH-алкил-ОН, N(алкил)₂, N(алкиларил)₂, N(алкилгетероарил)₂, N(циклоалкил)₂, N(алкил-ОН)₂, NO₂, SH, S-алкилом, S-арилом, S-гетероарилом, S-алкиларилом, S-алкилгетероарилом, S-циклоалкилом, группами S-алкил-ОН, S-алкил-SH, ОН, O-алкилом, O-арилом, O-гетероарилом, O-алкиларилом, O-алкилгетероарилом, O-циклоалкилом, группами O-алкил-ОН, СНО, С(=O)С₁-С₆алкилом, С(=S)С₁-С₆алкилом, С(=O)арилом, С(=S)арилом, С(=O)С₁-С₆алкиларилом, С(=S)С₁-С₆алкиларилом, С(=O)гетероарилом, С(=S)гетероарилом, С(=O)циклоалкилом, C(=S)циклоалкилом, группой СО₂Н, CO₂-алкилом, СО₂-алкиларилом, группой C(=O)NH₂, С(=O)NH-алкилом, C(=O)NH-арилом, С(=O)NH-циклоалкилом, группами С(=O)N(алкил)₂, C(=O)N(алкиларил)₂, С(=O)N(алкилгетероарил)₂, С(=O)N(циклоалкил)₂, SO-алкилом, SO₂-алкилом, группами SO₂NH₂, SO₃H, РО(O-С₁-С₆алкил)₂, Si(С₁-С₆алкил)₃, Si(С₃-С₈циклоалкил)₃, Si(СН₂-С₃-С₈циклоалкил)₃, Si(фенил)₃, циклоалкилом, арилом или гетероарилом, при этом под многозамещенными остатками подразумеваются остатки, многозамещенные, например дву- или тризамещенные, либо по разным, либо по одним и тем же атомам, например тризамещенные по одному и тому же С-атому, как в случае CF₃ или -CH₂CF₃, или по находящимся в разных положениях атомам, как в случае -СН(ОН)-СН=СН-CHCl₂. В случае полизамещения заместители могут иметь идентичные или различные значения. При определенных условиях заместитель в свою очередь также может быть замещен: так, в частности, -Оалкил включает также -O-СН₂-СН₂-O-СН₂-СН₂-ОН.

Под понятием "одно- либо многозамещенный" применительно к арилу, гетероарилу и циклоалкилу согласно настоящему изобретению имеется в виду моно- либо полизамещение, например ди-, три-, тетра- либо пентазамещение, одного или нескольких атомов водорода циклической системы атомами F, Cl, Br, I, группами CN, NH₂, NH-алкилом, NH-арилом, NH-гетероарилом, NH-алкиларилом, NH-алкилгетероарилом, NH-циклоалкилом, группами NH-алкил-ОН, N(алкил)₂, N(алкиларил)₂, N(алкилгетероарил)₂, N(циклоалкил)₂, N(алкил-ОН)₂, NO₂, SH, S-алкилом, S-циклоалкилом, S-арилом, S-гетероарилом, S-алкиларилом, S-алкилгетероарилом, группами S-алкил-ОН, S-алкил-SH, ОН, O-алкилом, O-циклоалкилом, O-арилом, O-гетероарилом, O-алкиларилом, O-алкилгетероарилом, группами O-алкил-ОН, СНО, С(=O)С₁-С₆алкилом, С(=S)С₁-С₆алкилом, С(=O)арилом, С(=S)арилом, С(=O)С₁-С₆алкиларилом, С(=S)С₁-С₆алкиларилом, С(=O)гетероарилом, С(=S)гетероарилом, С(=O)циклоалкилом, С(=S)циклоалкилом, группой CO₂H, CO₂-алкилом, CO₂-алкиларилом, группой C(=O)NH₂, С(=O)NH-алкилом, С(=O)NH-арилом, С(=O)NH-циклоалкилом, группами С(=O)N(алкил)₂, С(=O)N(алкиларил)₂, C(=O)N(алкилгетероарил)₂, С(=O)N(циклоалкил)₂, S(O)-алкилом, S(O)-арилом, SO₂-алкилом, SO₂-арилом, группами SO₂NH₂, SO₃H, CF₃, =O, =S, алкилом, циклоалкилом, арилом и/или гетероарилом по одному или необязательно по разным атомам (причем соответствующий заместитель в свою очередь может быть при определенных условиях также замещен). Многократное замещение при этом может осуществляться с помощью одного и того же заместителя либо разных заместителей.

Под понятием "соль" подразумевается каждая из форм предлагаемого в изобретении действующего вещества, в которой оно принимает ионную форму, соответственно имеет заряд того или иного знака и связано с противоионом (катионом или анионом), соответственно находится в растворе. Сюда же включены также комплексы действующего вещества с другими молекулами и ионами, прежде всего комплексы, образованные за счет ионных взаимодействий. При этом под понятием "соль" имеются в виду в первую очередь (что соответствует также предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения) физиологически совместимые соли, прежде всего физиологически совместимые соли с катионами или основаниями и физиологически совместимые соли с анионами или кислотами или же образованная с физиологически совместимой кислотой либо с физиологически совместимым катионом соль.

Под понятием "физиологически совместимая соль с анионами или кислотами" согласно изобретению подразумеваются соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно в протонированном, например, по азоту, виде, в качестве катиона по меньшей мере с одним анионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. К таким солям согласно изобретению относятся прежде всего образованная с физиологически совместимой кислотой соль, а именно: соли соответствующего действующего вещества с неорганическими, соответственно органическими кислотами, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. В качестве примера физиологически совместимых солей определенных кислот можно назвать соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, 1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-она (сахариновой кислоты), монометилсебациновой кислоты, 5-оксопролина, гексан-1-сульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, 2-, 3- либо 4-аминобензойной кислоты, 2,4,6-триметилбензойной кислоты, α-липоевой кислоты, ацетилглицина, гиппуровой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Наиболее предпочтительной солью является гидрохлорид, цитрат и гемицитрат.

Под понятием "образованная с физиологически совместимой кислотой соль" согласно настоящему изобретению подразумеваются соли соответствующего действующего вещества с неорганическими, соответственно органическими кислотами, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. Наиболее предпочтительными при этом являются гидрохлорид и цитрат. В качестве примера физиологически совместимых кислот можно назвать соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глутаминовую кислоту, 1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-он (сахариновую кислоту), монометилсебациновую кислоту, 5-оксопролина, гексан-1-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, 2-, 3- либо 4-аминобензойную кислоту, 2,4,6-триметилбензойную кислоту, α-липоевую кислоту, ацетилглицина, ацетилсалициловую кислоту, гиппуровую кислоту и/или аспарагиновую кислоту.

Под понятием "физиологически совместимая соль с катионами или основаниями" согласно настоящему изобретению имеются в виду соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно (депротонированной) кислоты, в качестве аниона по меньшей мере с одним, предпочтительно неорганическим, катионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. Наиболее предпочтительны соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли аммония, но прежде всего моно- либо динатриевые, моно- либо дикалиевые, магниевые или кальциевые соли.

Под понятием "образованная с физиологически совместимым катионом соль" согласно настоящему изобретению подразумеваются соли по меньшей мере одного из соответствующих соединений в качестве аниона по меньшей мере с одним неорганическим катионом, который является физиологически совместимым, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. Наиболее предпочтительны соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли аммония, но прежде всего моно- либо динатриевые, моно- либо дикалиевые, магниевые или кальциевые соли.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в предлагаемых в нем спироциклических производных циклогексана

R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, одно- либо многозамещенный или незамещенный С₁-С₂алкил или

остатки R¹ и R² совместно образуют группу СН₂СН₂ОСН₂СН₂, CH₂CH₂NR¹¹CH₂CH₂ или (CH₂)_3-6.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения в предлагаемых в нем спироциклических производных циклогексана

R¹ и R² независимо друг от друга обозначают H, разветвленный или неразветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C₁-С₅алкил или СНО,

R³ обозначает незамещенный или одно- либо многозамещенный гетероарил,

R⁵ обозначает Н, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С₁-С₅алкил или COOR¹³,

R⁶ обозначает Н или C₁-С₅алкил,

R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга обозначают Н, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С₁-С₅алкил, F, Cl, Br, I, ОН, ОСН₃, NH₂, СООН, СООСН₃, NHCH₃, N(СН₃)₂ или NO₂.

Согласно изобретению предпочтительны также такие спироциклические производные циклогексана общей формулы I, в которой

W обозначает NR⁴, О или S, а

Х обозначает О, S, SO, SO₂ или NR¹⁷, предпочтительно О или NR¹⁷,

R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н, разветвленный или неразветвленный, одно- либо многозамещенный или незамещенный С₁-С₄алкил или СНО,

R³ обозначает незамещенный или одно- либо многозамещенный гетероарил,

R⁴ обозначает Н, одно- либо многозамещенный или незамещенный C₁-С₃алкил, СО(СН₂)_mH, где m обозначает 0-2, и/или

R⁵ и R⁶ каждый соответственно обозначает Н и/или

R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга обозначают Н, разветвленную или неразветвленную, насыщенную или ненасыщенную, незамещенную или одно- либо многозамещенную С₁-С₅алкильную либо OC₁-С₃алкильную группу, F, Cl, Br, I, CF₃, ОН, SH, SCH₃, ОСН₃, NH₂, COOH, СООСН₃, NHCH₃, N(СН₃)₂ или NO₂,

при этом к особенно предпочтительным относятся соединения, в которых W обозначает NR⁴, а Х обозначает О.

Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения в предлагаемых в нем спироциклических производных циклогексана R¹ и R² независимо друг от друга обозначают И или СН₃, при этом R¹ и R² одновременно не обозначают Н.

Согласно другому особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения в предлагаемых в нем спироциклических производных циклогексана R³ обозначает тиенил или пиридил.

Согласно еще одному из наиболее предпочтительных вариантов осуществления изобретения в предлагаемых в нем спироциклических производных циклогексана остаток R⁵ обозначает Н, СН₃, СООСН₃ или СН₂ОН, остаток R⁶ обозначает Н, остатки R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга обозначают Н, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C₁-C₅алкил, F, Cl, Br, I, CF₃, ОН, ОСН₃, NH₂, COOH, СООСН₃, NHCH₃, N(СН₃)₂ или NO₂, предпочтительно

остатки R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ обозначают Н, или один из остатков R⁶, R⁷ и R⁸ обозначает Н, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С₁-С₅алкил, F, Cl, Br, I, ОН, ОСН₃, COOH, СООСН₃, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂ или NO₂, тогда как другие остатки обозначают Н, или два из остатков R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга обозначают Н, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С₁-С₅алкил, F, Cl, Br, I, ОН, ОСН₃, COOH, СООСН₃, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂ или NO₂, тогда как другие остатки обозначают Н.

К особенно предпочтительным относятся далее такие соединения, в которых W обозначает NR⁴, Х обозначает О, a R⁴ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅, ацетил, фенил, бензил или COR¹², прежде всего Н.

Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления изобретения в предлагаемых в нем спироциклических производных циклогексана R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н или СН₃, прежде всего СН₃, а R³ обозначает пиридил или тиенил, и/или остатки R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ обозначают Н, а остаток R⁸ обозначает Н или F.

К наиболее предпочтительным относятся спироциклические производные циклогексана из группы, включающей

1,1-[3-диметиламино-3-(пиридин-2-ил)пентаметилен]-3,4-дигидро-1Н-2,9-диазафлуорен,

2-ацетил-1,1-[3-диметиламино-3-(пиридин-2-ил)пентаметилен]-3,4-дигидро-1Н-2,9-диазафлуорен,

1,1-[3-диметиламино-3-(пиридин-2-ил)пентаметилен]-3,4-дигидро-1Н-2-окса-9-тиафлуорен,

гемицитрат 1,1-[3-диметиламино-3-(пиридин-2-ил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индола, неполярный диастереоизомер,

цитрат 1,1-[3-диметиламино-3-(пиридин-2-ил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индола, полярный диастереоизомер,

диметансульфонат 1,1-[3-диметиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индола, полярный диастереомер,

цитрат 1,1-[3-диметиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индола, неполярный диастереомер,

гемицитрат 1,1-[3-диметиламино-3-(3-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индола, неполярный диастереомер,

цитрат 1,1-[3-диметиламино-3-(3-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индола, полярный диастереомер,

гемицитрат 1,1-[3-диметиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]-6-фториндола, неполярный диастереомер,

цитрат 1,1-[3-диметиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]-6-фториндола, полярный диастереомер,

диметансульфонат 1,1-[3-диметиламино-3-(3-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]-6-фториндола, полярный диастереомер,

гемицитрат 1,1-[3-диметиламино-3-(3-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]-6-фториндола, неполярный диастереомер,

цитрат 1,1-[3-метиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индола,

цитрат 1,1-[3-метиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]-6-фториндола,

цитрат 1,1-[3-метиламино-3-(3-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индола,

цитрат 1,1-[3-метиламино-3-(3-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]-6-фториндола, а также при определенных условиях их смеси.

Предлагаемые в изобретении соединения обладают среди прочего действием на ORL1-рецептор, играющий важную роль при различных заболеваниях, и благодаря этому они могут применяться в качестве фармацевтического действующего вещества в соответствующем лекарственном средстве. Еще одним объектом изобретения в соответствии с этим являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в нем спироциклическое производное циклогексана, а также при необходимости соответствующие добавки и/или вспомогательные вещества и/или при определенных условиях еще и другие действующие вещества.

Предлагаемые в изобретении лекарственные средства помимо по меньшей мере одного спироциклического производного циклогексана согласно изобретению содержат при необходимости приемлемые добавки и/или вспомогательные вещества, в том числе носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие, и их можно применять в качестве жидких лекарственных форм в виде растворов для инъекций, капель или микстур, а также в качестве полутвердых лекарственных форм в виде гранулятов, таблеток, пилюль, бляшек, капсул, пластырей, в том числе пластырей, наносимых напылением, или аэрозолей. Выбор вспомогательных и иных веществ, а также применяемое их количество зависят от того, предназначено ли лекарственное средство для орального, перорального, парентерального, внутривенного, внутрибрюшинного, интрадермального, внутримышечного, интраназального, трансбуккального, ректального или местного применения, например, для нанесения на кожу, на слизистые оболочки или введения в глаза. Для орального применения пригодны композиции в виде таблеток, драже, капсул, гранулятов, капель, микстур и сиропов, а для парентерального, местного и ингаляционного применения пригодны растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также спреи. Предлагаемые в изобретении спироциклические производные циклогексана в депо-форме, в растворенном виде или в заделанном в пластырь виде, необязательно с добавлением способствующих проникновению через кожу средств (активаторов чрескожного всасывания), пригодны также для чрескожного введения. Предназначенные для перорального или чрескожного введения лекарственные формы могут представлять собой ретард-формы, которые обеспечивают замедленное высвобождение предлагаемых в изобретении спироциклических производных циклогексана. Предлагаемые в изобретении спироциклические производные циклогексана могут применяться также в предназначенных для парентерального введения депо-формах пролонгированного действия, например, в имплантатах или имплантируемых насосах. В принципе в состав предлагаемых в изобретении лекарственных средств можно включать и иные, известные специалистам действующие вещества.

Назначаемое пациенту количество действующего вещества варьируется в зависимости от веса пациента, методики введения, показаний к применению и степени тяжести заболевания. Обычно по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении спироциклическое производное циклогексана вводят в организм в дозе, составляющей от 0,00005 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,001 до 0,5 мг/кг веса тела.

В состав предлагаемых в изобретении лекарственных средств во всех их описанных выше формах наиболее предпочтительно помимо по меньшей мере одного спироциклического производного циклогексана включать также еще одно действующее вещество, прежде всего опиоид, предпочтительно сильнодействующий опиоид, в частности морфин, либо анестетик, предпочтительно гексобарбитал или галотан.

В одном из предпочтительных вариантов содержащееся в лекарственном средстве спироциклическое производное циклогексана по изобретению представлено в виде чистого диастереомера и/или энантиомера, в виде рацемата или в виде неэквимолярной либо эквимолярной смеси диастереомеров и/или энантиомеров.

Как уже указывалось выше при описании уровня техники, ORL1-рецептор был идентифицирован прежде всего при проявлении болевых ощущений. Поэтому предлагаемые в изобретении спироциклические производные циклогексана могут использоваться для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, прежде всего острой, невропатической или хронической боли.

Еще одним объектом изобретения в соответствии с этим является применение предлагаемого в нем спироциклического производного циклогексана для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, прежде всего острой, висцеральной, невропатической или хронической боли.

В ходе фармакологических исследований было установлено, что предлагаемые в изобретении соединения особенно пригодны для лечения состояний, связанных со злоупотреблением опиоидами, и могут применяться также в качестве миорелаксантов или анестетиков. Еще одним объектом изобретения в соответствии с этим является применение предлагаемого в нем спироциклического производного циклогексана для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения абстиненции (синдрома отмены), злоупотребления алкоголем и/или наркотиками и/или медикаментами и/или алкогольной и/или наркотической и/или медикаментозной зависимости, в качестве миорелаксанта или анестетика, соответственно для совместного введения с используемым при лечении опиоидным анальгетиком или анестетиком, для лечения абстиненции и/или для снижения склонности к опиоидам.

Еще одним объектом изобретения является применение предлагаемого в нем спироциклического производного циклогексана для получения лекарственного средс