Конденсированное хинолиновое производное и его применение

Конденсированное хинолиновое производное и его применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному хинолиновому соединению, обладающему сильным антагонистическим действием в отношении тахикининового рецептора, способу его получения, фармацевтической композиции, включающей такое соединение, применению соединения для получения фармацевтического средства и т.п.

Предпосылки изобретения

Тахикинин является родовым термином для обозначения группы нейропептидов, и у млекопитающих известны вещество P (далее SP), нейрокинин A (далее сокращенно указан как NKA) и нейрокинин B (далее сокращенно указан как NKB). Эти пептиды, как известно, связаны с их рецепторами (нейрокинин 1, нейрокинин 2, нейрокинин 3, далее сокращенно указаны как NK1, NK2, NK3 соответственно), присутствующими in vivo, для осуществления разной биологической активности.

В частности, считают, что антагонист NK2 рецептора является полезным для профилактики или лечения нейрокинин A-зависимой патологии и, как считают, является полезным для профилактики или лечения заболеваний, таких как легочные заболевания (в частности, бронхоспазм при астме, кашель, хронические обструктивные легочные заболевания и легочная анафилаксия), заболевания желудочно-кишечного тракта (в частности, энтероспазм, синдром разраженной толстой кишки, неязвенная диспепсия, эзофагеальный рефлюкс и расстройства желудочно-кишечного тракта), заболевания центральной нервной системы (например, меланхолия, беспокойство), заболевания мочевых путей (например, дизурия), боль (например, невротические боли, боли, связанные с воспалительными заболеваниями, такими как ревматизм и т.п.) (Expert Opin. Ther. Targets, (2003) vol. 7(3), p.343).

До настоящего времени были известны селективные пептидные антагонисты рецептора NK2 (Br. J. Pharmacol., 1990, 100, 588-592 и WO 97/31941). Однако эти известные пептидные антагонисты NK2 демонстрируют слабую активность и являются метаболически нестабильными, и поэтому их практическое использование для получения профилактических или терапевтических средств является затруднительным.

В качестве селективных непептидных антагонистов NK2 рецептора известны SR 48968 (Brit. J. Pharmacol. (1992), vol.105, p.77), GR-159897 (Bioorg. Med. Chem. Lett. (1994), vol.4, p.1951), CP 96345 (Science, 1991, vol.251, p.435), RP 67580 (Proc. Nat. Acad. Sci. 1991, vol.88, p.10208), ZD 7944 (Abstracts of Papers, Part 1, 214^th National Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, NV, Sept 7-11, 1997, MEDI 264), WO 02/38547, WO 02/38548, WO 02/083663, WO 02/083664 и т.п.

Кроме того, в качестве хинолиновых производных, конденсированных с азотсодержащим гетероциклом, известны соединения, описанные в J. Org. Chem., 2000, 65, 655-666; J. Org. Chem., 2003, 68, 442-451; Org. Lett., 2001, 3, 2189-2191; Org. Lett., 2001, 3, 4217-4220; Tetrahedron 57, 2001, 5615-5624; Tetrahedron Letters 40, 1999, 1215-1218; Tetrahedron Letters 40, 1999, 3339-3342; Heterocycles, 2004, 63, 1685-1712; US Patent № 5288725 и т.п.

Описание изобретения

До настоящего времени не было обнаружено соединение, обладающее сильным антагонистическим действием в отношении NK2 рецептора, которое является безопасным и превосходным по продолжительности действия (например, абсорбируемость, метаболизм, in vivo кинетика), в качестве терапевтического средства для различных вышеуказанных заболеваний, которые, как считают, вызваны гиперстимуляцией NK2 рецептора. Таким образом, желательно было разработать соединение, имеющее новую химическую структуру, отличную от структуры известных антагонистов рецептора NK2, и полностью удовлетворяющее требованиям, предъявляемым к лекарственному средству для профилактики или лечения такой патологии, а также фармацевтическую композицию, содержащую такое соединение в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение обеспечивает соединение, имеющее новую химическую структуру, отличную от структуры известных антагонистов рецептора NK2, которое демонстрирует сильное антагонистическое действие в отношении NK2 рецептора и полностью удовлетворяющее клиническим требованиям, касающимся безопасности и продолжительности действия (например, абсорбируемость, метаболизм, in vivo кинетика) и т.п., и фармацевтическую композицию, содержащую такое соединение в качестве активного ингредиента.

Соответственно, настоящее изобретение относится к объектам, представленным в следующих пунктах [1]-[24], и т.п.

[1] Соединение, представленное формулой (I) (далее в некоторых случаях сокращенно указано как соединение (I))

где

R¹ представляет собой (1) отсутствие замещения (т.е. отсутствует), (2) атом водорода, (3) углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), или (4) ацил;

R² представляет собой (1) атом водорода, (2) углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), (3) гидрокси, необязательно содержащий заместитель, (4) амино, необязательно содержащий заместитель(заместители), (5) тиол, необязательно содержащий заместитель, (6) гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), или (7) ацил;

R³ представляет собой (1) отсутствие замещения (т.е. отсутствует), (2) атом водорода, (3) углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), (4) гидрокси, необязательно содержащий заместитель, (5) амино, необязательно содержащий заместитель(заместители), (6) тиол, необязательно содержащий заместитель, или (7) ацил;

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой (1) атом водорода, (2) углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), (3) гидрокси, необязательно содержащий заместитель, (4) амино, необязательно содержащий заместитель(заместители), (5) тиол, необязательно содержащий заместитель, или (6) ацил;

R⁶ представляет собой (1) (циклическая группа, необязательно содержащая заместитель(заместители))-карбонил, (2) алкенилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), (3) алкилкарбонил, содержащий заместитель(заместители), выбранный из (i) циклоалкила, необязательно содержащего заместитель(заместители), (ii) амино, необязательно содержащего заместитель(заместители) и (iii) гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители), или (4) гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители);

R⁷, R⁸, R⁹, и R¹⁰ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген, (3) циано, (4) нитро, (5) углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), (6) гидрокси, необязательно содержащий заместитель, (7) амино, необязательно содержащий заместитель(заместители), (8) тиол, необязательно содержащий заместитель, (9) гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), или (10) ацил; или

R⁷ и R⁸, R⁸ и R⁹, и R⁹ и R¹⁰ могут образовывать кольцо вместе со смежными атомами углерода;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5;

--- представляет отсутствие замещения (т.е. отсутствует) или простую связь; и

--- представляет простую связь или двойную связь, или его соль.

[2] Соединение по указанному выше пункту [1], где R⁶ представляет собой (1) (циклическая группа, необязательно содержащая заместитель(заместители))-карбонил, (2) алкенилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), (3) алкилкарбонил, содержащий заместитель(заместители), выбранный из (i) циклоалкила, необязательно содержащего заместитель(заместители), и (ii) амино, необязательно содержащего заместитель(заместители), или (4) гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители).

[3] Соединение по указанному выше пункту [1], где

R¹ представляет собой

(1) отсутствие замещения,

(2) атом водорода,

(3) C_1-6 алкил,

(4) C_7-12 аралкил или

(5) C_1-6 алкилкарбонил;

R² представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6 алкил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1') гидрокси, (2') C_1-6 алкокси, (3') C_7-12 аралкилокси, (4') моно- или ди-C_1-6 алкиламино, (5') N-C_1-6 алкоксикарбонил-N-C_1-6 алкиламино, (6') амино, (7') C_1-6 алкилкарбониламино, необязательно содержащего от 1 до 3 атомов галогена, (8') C_7-12 аралкилоксикарбониламино и (9') C_1-6 алкоксикарбониламино, необязательно содержащего от 1 до 3 атомов галогена,

(3) C_3-8 циклоалкил,

(4) C_6-10 арил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1') галогена, (2') C_1-6 алкила, необязательно содержащего от 1 до 3 атомов галогена, (3') циано, (4') C_1-6 алкоксикарбонила и (5') C_1-6 алкилтио,

(5) C_1-6 алкоксикарбонил или

(6) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), выбранный из (1') гидрокси, (2') C_1-6 алкила, необязательно содержащего C_1-6 алкилкарбонилокси, (3') C_7-19 аралкила, необязательно содержащего C_1-6 алкокси, (4') C_7-12 аралкилокси, (5') C_7-12 аралкилоксикарбонила, (6') моно-C_1-6 алкилкарбамоила и (7') C_1-6 алкоксикарбонила;

R³ представляет собой

(1) отсутствие замещения,

(2) атом водорода или

(3) C_1-6 алкил;

R⁴ представляет собой атом водорода;

R⁵ представляет собой атом водорода;

R⁶ представляет собой

(1) группу, представленную формулой

где кольцо A представляет собой циклопентан, циклогексан или бицикло[2,2,2]октан;

R¹¹ представляет собой

(1') амино,

(2') C_7-12 аралкиламино,

(3') C_1-6 алкилкарбониламино, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) гидрокси, (3”) C_1-6 алкоксикарбонила, (4”) моно- или ди-C_1-6 алкиламино, необязательно замещенного гидрокси, (5”) морфолино, (6”) C_1-6 алкилкарбониламино, (7”) карбамоиламино, (8”) 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, (9”) C_6-10 ариламино, (10”) (5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа)-карбониламино и (11”) C_1-6 алкокси,

(4') C_2-6 алкенилкарбониламино, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) C_6-10 арила, необязательно содержащего заместитель(заместители), выбранный из галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и галоген-C_1-6 алкила, и (2”) 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, необязательно содержащей C_1-6 алкил,

(5') C_3-8 циклоалкилкарбониламино,

(6') C_6-10 арилкарбониламино, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) циано, (3”) C_1-6 алкила, необязательно содержащего амино или C_1-6 алкилкарбониламино, (4”) галоген-C_1-6 алкила, (5”) гидрокси-C_1-6 алкила, (6”) C_1-6 алкокси, (7”) карбокси, (8”) C_1-6 алкоксикарбонила, (9”) моно- или ди-C_1-6 алкиламино, необязательно содержащего гидрокси или C_1-6 алкокси, (10”) карбамоила, (11”) галоген-C_1-6 алкокси, (12”) C_1-6 алкилкарбониламино, (13”) аминосульфонила, (14”) C_1-6 алкилсульфонила и (15”) 5- или 6-членной гетероциклической группы или конденсированной кольцевой группы, состоящей из бензольного кольца и 5- или 6-членного гетероцикла, которая может содержать заместитель(заместители), выбранный из C_1-6 алкила и оксо,

(7') C_7-12 аралкилкарбониламино,

(8') C_1-6 алкоксикарбониламино,

(9') (5- или 6-членная гетероциклическая группа, или конденсированная кольцевая группа, состоящая из бензольного кольца и 5- или 6-членного гетероцикла)-карбониламино, который может содержать заместитель(заместители), выбранный из (1”) амино, (2”) C_1-6 алкила, (3”) галоген-C_1-6 алкила, (4”) C_6-10 арила, (5”) оксо и (6”) 5- или 6-членной гетероциклической группы, необязательно содержащей C_1-6 алкил,

(10') C_6-10 арилсульфониламино,

(11') карбамоилкарбониламино,

(12') 3-C_1-6 алкилуреидо, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) гидрокси, (2”) карбокси, (3”) C_1-6 алкокси, (4”) C_1-6 алкоксикарбонила, (5”) C_1-6 алкоксикарбониламино, (6”) амино, (7”) галогена, (8”) карбамоила, (9”) C_1-6 алкилсульфонила, (10”) гетероциклической группы, необязательно замещенной оксо, и (11”) C_1-6 алкилкарбониламино,

(13') 3-C_3-8 циклоалкилуреидо,

(14') 3-C_6-10 арилуреидо, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) циано, (3”) галоген-C_1-6 алкила, (4”) C_1-6 алкила, (5”) C_1-6 алкокси, (6”) метилендиокси, (7”) C_1-6 алкоксикарбонила, (8”) карбамоила и (9”) 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы,

(15') 3-C_1-6 алкил-3-C_6-10 арилуреидо,

(16') 3-C_7-12 аралкилуреидо, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена и (2”) C_1-6 алкокси,

(17') 3-C_1-6 алкоксиуреидо,

(18') 3-C_6-10 арилсульфонилуреидо,

(19') 3-(5- или 6-членная гетероциклическая группа, или конденсированная кольцевая группа, состоящая из бензольного кольца и 5- или 6-членного гетероцикла)-уреидо, который может содержать 5- или 6-членную гетероциклическую группу,

(20') пиперидилуреидо, необязательно содержащий C_1-6 алкилкарбонил, или

(21') фталимид,

(2) группу, представленную формулой

где R¹² представляет собой (1') атом водорода, (2') C_6-10 арилкарбонил, необязательно содержащий галоген-C_1-6 алкил, (3') C_7-12 аралкилоксикарбонил или (4') C_6-10 ариламинокарбонил; m имеет значение 0 или 1; и p имеет значение 0 или 1,

(3) группу, представленную формулой

где R¹³ представляет собой C_6-10 арилкарбонил,

(4) группу, представленную формулой

где кольцо B представляет собой пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено амино; R¹⁴ представляет собой (1') атом водорода, (2') C_7-12 аралкил, (3') C_1-6 алкилкарбонил, (4') C_6-10 арилкарбонил, (5') C_7-12 аралкилкарбонил, (6') C_1-6 алкоксикарбонил или (7') C_7-12 аралкилкарбамоил,

(5) C_2-6 алкенилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1') карбокси, (2') C_1-6 алкоксикарбонила и (3') C_6-10 ариламинокарбонила,

(6) C_1-6 алкилкарбонил, содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1') амино, (2') C_6-10 арилкарбониламино, (3') C_1-6 алкоксикарбониламино и (4') 5- или 6-членной гетероциклической группы, или конденсированной кольцевой группы, состоящей из бензольного кольца и 5- или 6-членного гетероцикла, каждая из которых необязательно замещена оксо,

(7) 1,2,3,4-тетрагидронафтилкарбонил,

(8) пирролидинил, содержащий C_7-12 аралкил, или

(9) группу, представленную формулой

где R¹⁵ представляет собой C_6-10 арилкарбонил; r имеет значение 0 или 1; и s имеет значение 0 или 1;

R⁷ представляет собой атом водорода;

R⁸ представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген, (3) циано, (4) C_1-6 алкил, необязательно содержащий от 1 до 3 атомов галогена, (5) C_6-10 арилкарбонил, (6) C_1-6 алкокси, (7) C_6-10 арилокси или (8) сульфамоил;

R⁹ представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген, (3) циано, (4) C_1-6 алкил или (5) C_1-6 алкокси;

R¹⁰ представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген, (3) C_1-6 алкил или (4) C_1-6 алкокси; и

n имеет значение 2 или 3.

[4] Соединение по указанному выше пункту [1] или [2], где

R¹ представляет собой

(1) отсутствие замещения,

(2) атом водорода,

(3) C_1-6 алкил или

(4) C_1-6 алкилкарбонил;

R² представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6 алкил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1') гидрокси, (2') C_1-6 алкокси, (3') C_7-12 аралкилокси, (4') моно-C_1-6 алкиламино и

(5') N-C_1-6 алкоксикарбонил-N-C_1-6 алкиламино,

(3) C_3-8 циклоалкил,

(4) C_6-10 арил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1') галогена, (2') C_1-6 алкила, необязательно содержащего от 1 до 3 атомов галогена, (3') циано и (4') C_1-6 алкоксикарбонила, или

(5) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), выбранный из (1') гидрокси, (2') C_1-6 алкила, необязательно содержащего C_1-6 алкилкарбонилокси, (3') C_7-12 аралкила, необязательно содержащего C_1-6 алкокси и (4') C_7-12 аралкилокси;

R³ представляет собой

(1) отсутствие замещения,

(2) атом водорода или

(3) C_1-6 алкил;

R⁴ представляет собой атом водорода;

R⁵ представляет собой атом водорода;

R⁶ представляет собой

(1) группу, представленную формулой

где кольцо A представляет собой циклопентан, циклогексан или бицикло[2,2,2]октан; R¹¹ представляет собой (1') амино, (2') C_7-12 аралкиламино,

(3') C_1-6 алкилкарбониламино, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) гидрокси, (3”) C_1-6 алкоксикарбонила, (4”) ди-C_1-6 алкиламино и (5”) морфолино, (4') C_3-8 циклоалкилкарбониламино, (5') C_6-10 арилкарбониламино, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) циано, (3”) C_1-6 алкила, (4”) галоген-C_1-6 алкила, (5”) гидрокси-C_1-6 алкила, (6”) C_1-6 алкокси, (7”) карбокси и (8”) C_1-6 алкоксикарбонила, (6') C_7-12 аралкилкарбониламино, (7') C_1-6 алкоксикарбониламино, (8') (5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа)-карбониламино, (9') пиперидинокарбониламино, (10') C_6-10 арилсульфониламино, (11') 3-C_1-6 алкилуреидо, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) гидрокси, (2”) карбокси, (3”) C_1-6 алкокси и (4”) C_1-6 алкоксикарбонила, (12') 3-C_3-8 циклоалкилуреидо, (13') 3-C_6-10 арилуреидо, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) циано, (3”) галоген-C_1-6 алкила, (4”) C_1-6 алкила, (5”) C_1-6 алкокси и (6”) метилендиокси, (14') 3-C_7-12 аралкилуреидо, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена и (2”) C_1-6 алкокси, (15') 3-(5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа)-уреидо, (16') пиперидилуреидо, предпочтительно пиперидиноуреидо, необязательно содержащий C_1-6 алкилкарбонил, или (17') фталимид,

(2) группу, представленную формулой

где R¹² представляет собой (1') атом водорода, (2') C_6-10 арилкарбонил, необязательно содержащий галоген-C_1-6 алкил, или (3') C_7-12 аралкилоксикарбонил; m имеет значение 0 или 1; и p имеет значение 0 или 1,

(3) группу, представленную формулой

где R¹³ представляет собой C_6-10 арилкарбонил,

(4) группу, представленную формулой

где кольцо B представляет собой пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо; R¹⁴ представляет собой (1') атом водорода, (2') C_7-12 аралкил, (3') C_1-6 алкилкарбонил, (4') C_6-10 арилкарбонил, (5') C_7-12 аралкилкарбонил или (6') C_1-6 алкоксикарбонил,

(5) C_2-6 алкенилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1') карбокси, (2') C_1-6 алкоксикарбонила и (3') C_6-10 ариламинокарбонила,

(6) C_1-6 алкилкарбонил, содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1') амино, (2') C_6-10 арилкарбониламино и (3') C_1-6 алкоксикарбониламино,

(7) 1,2,3,4-тетрагидронафтилкарбонил или

(8) пирролидинил, содержащий C_7-12 аралкил;

R⁷ представляет собой атом водорода;

R⁸ представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген, (3) циано, (4) C_1-6 алкил, необязательно содержащий от 1 до 3 атомов галогена, (5) C_6-10 арилкарбонил, (6) C_1-6 алкокси или (7) C_6-10 арилокси;

R⁹ представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген, (3) циано, (4) C_1-6 алкил или (5) C_1-6 алкокси;

R¹⁰ представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген, (3) C_1-6 алкил или (4) C_1-6 алкокси; и

n имеет значение 2 или 3.

[5] Соединение по указанному выше пункту [1] или [2], где R¹ представляет собой атом водорода.

[6] Соединение по указанному выше пункту [1] или [2], где R² представляет собой (1) C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1') C_1-6 алкокси и (2') моно-C_1-6 алкиламино, (2) C_3-8 циклоалкил, (3) C_6-10 арил, необязательно содержащий галоген, или (4) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, необязательно содержащую C_1-6 алкил.

[7] Соединение по указанному выше пункту [1] или [2], где R³ представляет собой (1) атом водорода или (2) C_1-6 алкил.

[8] Соединение по указанному выше пункту [1] или [2], где R⁶ представляет собой

(1) группу, представленную формулой

где кольцо A' представляет собой циклогексан или бицикло[2,2,2]октан, R^11' представляет собой (1') C_1-6 алкилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) гидрокси, (3”) C_1-6 алкоксикарбонила и (4”) морфолино, (2') C_6-10 арилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) циано, (3”) C_1-6 алкила, (4”) галоген-C_1-6 алкила, (5”) гидрокси-C_1-6 алкила, (6”) C_1-6 алкокси и (7”) C_1-6 алкоксикарбонила, (3') C_7-12 аралкилкарбонил, (4') (5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа)-карбонил, (5') C_1-6 алкиламинокарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) гидрокси, (2”) C_1-6 алкокси и (3”) C_1-6 алкоксикарбонила, (6') C_3-8 циклоалкиламинокарбонил, (7') C_6-10 ариламинокарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) циано, (3”) галоген-C_1-6 алкила, (4”) C_1-6 алкила, (5”) C_1-6 алкокси и (6”) метилендиокси, (8') C_7-12 аралкиламинокарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена и (2”) C_1-6 алкокси, (9') (5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа)-аминокарбонил или (10') пиперидиламинокарбонил, предпочтительно пиперидиноаминокарбонил, необязательно содержащий C_1-6 алкилкарбонил, или

(2) группу, представленную формулой

где R¹²' представляет собой C_6-10 арилкарбонил.

[9] Соединение по указанному выше пункту [1] или [2], где R⁸ представляет собой атом водорода или галоген.

[10] Соединение по указанному выше пункту [1] или [2], где R⁹ представляет собой атом водорода или галоген.

[11] Соединение по указанному выше пункту [1] или [2], где R¹⁰ представляет собой атом водорода или галоген.

[12] Соединение по указанному выше пункту [1] или [2], где n имеет значение 2.

[13] N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид,

N-фенил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина,

2-метил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-пропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид,

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-1,2,3-бензотриазол-5-карбоксамид,

4-(1H-имидазол-2-ил)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид,

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-N'-[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]мочевина или

4-циано-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид.

[14] Способ получения соединения, представленного формулой (Ic)

где R^6' представляет собой (1) (циклическая группа, необязательно содержащая заместитель(заместители))-карбонил, (2) алкенилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), или (3) алкилкарбонил, содержащий заместитель(заместители), выбранный из (i) циклоалкила, необязательно содержащего заместитель(заместители), и (ii) амино, необязательно содержащего заместитель(заместители), и другие символы определены в пункте [1] выше, или его соли, который включает

(1) реакцию конденсации соединения, представленного формулой (II)

где каждый символ определен в пункте [1] выше, или его соли,

соединения, представленного формулой (III)

R²-CHO (III)

где R² определен в пункте [1] выше, или его соли и

соединения, представленного формулой (IV)

где P представляет собой защитную группу, и другие символы определены в пункте [1] выше, или его соли с получением соединения, представленного формулой (Ia)

где каждый символ определен выше, или его соли с последующим удалением защитной группы P, или

(2) реакцию конденсации соединения, представленного формулой (II)

где каждый символ определен выше, или его соли,

соединения, представленного формулой (III)

R²-CHO (III)

где R² определен выше, или его соли и

соединения, представленного формулой (V)

где все R являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой C_1-6 алкил, P' представляет собой защитную группу, и n определен в пункте [1] выше, или его соли с получением соединения, представленного формулой (Ib)

где каждый символ определен выше, или его соли с последующим удалением защитной группы P', и

взаимодействие соединения, представленного формулой (VI)

где каждый символ определен выше, или его соли, полученных выше в (1) или (2), с соединением, представленным формулой (VII)

R^6'-OH (VII)

где R^6' определен выше, или его солью.

[15] Антагонист рецептора NK2, включающий соединение, имеющее частичную структуру, представленную формулой

где n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5; и

--- представляет простую связь или двойную связь, или его соль.

[16] Пролекарство соединения по указанному выше пункту [1] или [2].

[17] Фармацевтическое средство, включающее соединение по указанному выше пункту [1] или [2] или его пролекарство.

[18] Фармацевтическое средство по указанному выше пункту [17], которое представляет собой антагонист рецептора NK2.

[19] Фармацевтическое средство по указанному выше пункту [17], которое представляет собой средство для профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных заболеваний.

[20] Фармацевтическое средство по указанному выше пункту [17], которое представляет собой средство для профилактики или лечения синдрома раздраженной толстой кишки или неязвенной диспепсии.

[21] Способ антагонизирования рецептора NK2, который включает введение эффективного количества соединения по указанному выше пункту [1] или [2] или его пролекарства млекопитающему.

[22] Способ профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных заболеваний, который включает введение эффективного количества соединения по указанному выше пункту [1] или [2] или его пролекарства млекопитающему.

[23] Применение соединения по указанному выше пункту [1] или [2] или его пролекарства для получения антагониста рецептора NK2.

[24] Применение соединения по указанному выше пункту [1] или [2] или его пролекарства для получения средства для профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных заболеваний.

Подробное описание изобретения

Поскольку соединение (I), его соль и его пролекарство по настоящему изобретению обладают антагонистическим действием в отношении рецептора NK2 и демонстрируют уменьшенную токсичность, они являются особенно полезными в качестве средств для профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных заболеваний (например, синдрома раздраженной толстой кишки или неязвенной диспепсии и т.п.).

Лучший способ осуществления изобретения

Настоящее изобретение более подробно разъясняется ниже.

В качестве “галогена” можно указать, например, фтор, хлор, бром, иод атом и т.п.

В качестве “углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)” для R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰ можно указать, например,

(1) C_1-6 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(2) C_2-6 алкенил (например, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(3) C_2-6 алкинил (например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(4) C_3-8 циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил (т.е. C_3-6 циклоалкил), циклогептил, циклооктил, бицикло[2,2,2]октил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(5) C_6-10 арил (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(6) C_7-12 аралкил (например, бензил, фенетил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, и т.п.

В качестве “ацила” для R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰ можно указать, например,

(1) C_1-6 алкилкарбонил (например, ацетил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, пентилкарбонил, гексилкарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(2) C_2-6 алкенилкарбонил (например, этенилкарбонил, 1-пропенилкарбонил, 2-пропенилкарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(3) C_2-6 алкинилкарбонил (например, этинилкарбонил, 1-пропинилкарбонил, 2-пропинилкарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(4) C_3-6 циклоалкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(5) C_6-10 арилкарбонил (например, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(6) C_7-12 аралкилкарбонил (например, бензилкарбонил, фенетилкарбонил, 1-нафтилметилкарбонил, 2-нафтилметилкарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(7) C_1-6 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(8) C_2-6 алкенилоксикарбонил (например, этенилоксикарбонил, 1-пропенилоксикарбонил, 2-пропенилоксикарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(9) C_2-6 алкинилоксикарбонил (например, этинилоксикарбонил, 1-пропинилоксикарбонил, 2-пропинилоксикарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(10) C_3-6 циклоалкилоксикарбонил (например, циклопропилоксикарбонил, циклобутилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(11) C_6-10 арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил, 2-нафтилоксикарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(12) C_7-12 аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, 1-нафтилметоксикарбонил, 2-нафтилметоксикарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(13) карбамоил, необязательно моно- или ди-замещенный (1') C_1-6 алкилом (например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, пентилом, гексилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (2') C_2-6 алкенилом (например, этенилом, 1-пропенилом, 2-пропенилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (3') C_2-6 алкинилом (например, этинилом, 1-пропинилом, 2-пропинилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (4') C_3-6 циклоалкилом (например, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (5') C_6-10 арилом (например, фенилом, 1-нафтилом, 2-нафтилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (6') C_7-12 аралкилом (например, бензилом, фенетилом, 1-нафтилметилом, 2-нафтилметилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (7') C_1-6 алкилкарбонилом (например, ацетилом, этилкарбонилом, пропилкарбонилом, изопропилкарбонилом, бутилкарбонилом, изобутилкарбонилом, втор-бутилкарбонилом, трет-бутилкарбонилом, пентилкарбонилом, гексилкарбонилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (8') C_2-6 алкенилкарбонилом (например, этенилкарбонилом, 1-пропенилкарбонилом, 2-пропенилкарбонилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (9') C_2-6 алкинилкарбонилом (например, этинилкарбонилом, 1-пропинилкарбонилом, 2-пропинилкарбонилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (10') C_3-6 циклоалкилкарбонилом (например, циклопропилкарбонилом, циклобутилкарбонилом, циклопентилкарбонилом, циклогексилкарбонилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (11') C_6-10 арилкарбонилом (например, бензоилом, 1-нафтоилом, 2-нафтоилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (12')

C_7-12 аралкилкарбонилом (например, бензилкарбонилом, фенетилкарбонилом, 1-нафтилметилкарбонилом, 2-нафтилметилкарбонилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (13') C_1-6 алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, пропоксикарбонилом, изопропоксикарбонилом, бутоксикарбонилом, изобутоксикарбонилом, втор-бутоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом, пентоксикарбонилом, гексилоксикарбонилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (14') C_2-6 алкенилоксикарбонилом (например, этенилоксикарбонилом, 1-пропенилоксикарбонилом, 2-пропенилоксикарбонилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (15') C_2-6 алкинилоксикарбонилом (например, этинилоксикарбонилом, 1-пропинилоксикарбонилом, 2-пропинилоксикарбонилом и т.д.), необязательн