Аминозамещенные этиламино-агонисты 2-адренергических рецепторов

Аминозамещенные этиламино-агонисты 2-адренергических рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОПИСАНИЕ

Область изобретения

Настоящее изобретение связано с новыми агонистами β₂-адренергических рецепторов. Изобретение связано также с фармацевтическими композициями, содержащими такие соединения, способами применения таких соединений для лечения заболеваний, ассоциированных с активностью β₂-адренергических рецепторов, и способами получения таких соединений, а также с промежуточными соединениями, используемыми для получения таких соединений.

Основы создания изобретения

Агонисты β₂-адренергических рецепторов, как было обнаружено, являются эффективными лекарственными средствами для лечения легочных заболеваний, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (включая хронический бронхит и эмфизему). Агонисты β₂-адренергических рецепторов полезны также для лечения в случае преждевременных родов и потенциально применимы для лечения неврологических расстройств и кардиологических нарушений. В отличие от успехов, которые достигаются при использовании определенных агонистов β₂-адренергических рецепторов, используемые в настоящее время лекарственные средства обладают менее чем удовлетворительными длительностью действия, силой, избирательностью и/или началом действия. Таким образом, существует потребность в новых агонистах β₂-адренергических рецепторов, имеющих улучшенные свойства, такие как улучшенные продолжительность действия, сила, избирательность и/или начало действия.

Краткое содержание изобретения

В настоящем изобретении предложены новые соединения, которые обладают активностью агонистов β₂-адренергических рецепторов. Помимо прочих свойств, соединения согласно изобретению, как было обнаружено, являются сильными и селективными агонистами β₂-адренергических рецепторов. Кроме того, было обнаружено, что соединения согласно изобретению обладают неожиданным и необъяснимо продолжительным по длительности действием, что позволяет режим их дозирования свести до однократного - и даже еще менее частого - суточного введения.

Соответственно настоящее изобретение связано с соединением формулы (I):

в которой

каждый из R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода, амино, галогена, гидрокси, -CH₂OH и -NHCHO, или R¹ и R², взятые вместе, представляют собой -NHC(=O)CH=CH-, -CH=CHC(=O)NH-, -NHC(=O)S- или -SC(=O)NH-;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо выбран из водорода, C_1-6-алкила, -C(=O)R^d, C_2-6-алкенила, C_2-6-алкинила и C_3-6-циклоалкила, где каждый C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил и C_3-6-циклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из арила, гетероарила, гетероциклила, -OR^a и -NR^bR^c, где каждый арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из -OR^a и -NR^bR^c,

или R⁵ и R⁶, совместно с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 5 до 7 кольцевых атомов и содержащих 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, где сера необязательно замещена одним или двумя атомами кислорода;

каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой водород или C_1-6-алкил;

каждый из R⁹, R¹⁰ и R¹¹ независимо выбран из водорода, C_1-6-алкила, арила, галогена, -OR^a и -NR^bR^c;

R^d представляет собой водород или C_1-3-алкил, необязательно замещенные одним или более заместителями, независимо выбранными из -OR^a, -NR^bR^c, пиперидинила и пирролидинила; и

каждый из R^a, R^b и R^c независимо представляет собой водород или C_1-3-алкил;

или его фармакологически приемлемой солью или сольватом или стереоизомером.

Настоящее изобретение связано также с фармацевтическими композициями, включающими в себя соединение согласно изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение дополнительно связано с комбинациями, включающими в себя соединение согласно изобретению и один или более других терапевтических агентов, и фармацевтическими композициями, включающими в себя такие комбинации.

Настоящее изобретение связано также со способом лечения заболевания или состояния, ассоциированного с активностью β₂-адренергических рецепторов (например, легочного заболевания, такого как астма или хроническая обструктивная болезнь легких, преждевременные роды, нервное расстройство, сердечное расстройство или воспаление) у млекопитающего, включающим в себя введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно изобретению. Настоящее изобретение дополнительно связано со способом лечения, включающим в себя введение терапевтически эффективного количества комбинации соединения согласно изобретению с одним или более терапевтическими агентами.

Настоящее изобретение связано также со способом лечения заболевания или состояния, ассоциированного с активностью β₂-адренергических рецепторов у млекопитающего, включающим в себя введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции согласно изобретению.

Соединения согласно изобретению могут быть использованы также в качестве средств для исследования, т.е. для изучения биологических систем или образцов, или для обнаружения новых агонистов β₂-адренергических рецепторов. Соответственно в одном из аспектов, связанных со способом, данное изобретение направлено на способ агонистического воздействия на β₂-адренергические рецепторы в биологической системе или образце, включающий в себя контактирование биологической системы или образца, содержащих β₂-адренергический рецептор, с вызывающим агонистическое воздействие на β₂-адренергические рецепторы количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или стереоизомера.

В отдельных и различных аспектах данное изобретение связано также со способами синтеза и описанными здесь промежуточными соединениями, которые используются для получения соединений согласно изобретению.

Настоящее изобретение связано также с описанным здесь соединением согласно изобретению для применения в медицине для лечения, а также для применения соединения согласно изобретению в производстве композиции или лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, ассоциированного с активностью β₂-адренергических рецепторов у млекопитающего, например, легочного заболевания, такого как астма или хроническая обструктивная болезнь легких, преждевременные роды, нервное расстройство, сердечное расстройство или воспаление.

Краткое описание чертежа

Настоящее изобретение иллюстрируется ссылкой на сопутствующий чертеж, на котором приведена картина порошковой дифракции рентгеновских лучей гидрохлорида N-{2-[4-((R)-2-гидрокси-2-фенилэтиламино)фенил]этил}-(R)-2-гидрокси-2-(3-формамидо-4-гидроксифенил)этиламина.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение связано с новыми аминозамещенными этиламино-агонистами β₂-адренергических рецепторов формулы (I) или их фармацевтически приемлемыми солями или сольватами или стереоизомерами. Последующие примеры и предпочтительные значения для радикалов и заместителей, а также диапазоны значений приведены исключительно с иллюстративными целями; они не исключают других определенных значений или других значений в рамках определенных диапазонов для радикалов и заместителей.

Примерами конкретных значений R¹ являются галоген, -CH₂OH и -NHCHO, включая хлор, -CH₂OH и -NHCHO.

Другими конкретными значениями R¹ являются -CH₂OH или -NHCHO.

Конкретным значением для R² является водород.

Конкретным значением для R¹ и R², взятых вместе, являются -NHC(=O)CH=CH- или -CH=CHC(=O)NH-.

Примерами конкретных значений для R³ являются гидрокси и амино.

Примерами конкретных значений для R⁴ являются водород и галоген, включая водород и хлор.

Одной из групп соединений формулы (I) являются соединения, где R¹ представляет собой NHCHO, R³ представляет собой гидрокси, а каждый из R² и R⁴ представляет собой водород.

Другой группой соединений формулы (I) являются соединения, в которых R¹ и R², совместно взятые, представляют собой -NHC(=O)CH=CH- или -CH=CHC(=O)NH-, R³ представляет собой гидрокси, а R⁴ представляет собой водород.

В другом аспекте изобретения R¹ представляет собой -CH₂OH, R³ представляет собой гидрокси, а каждый из R² и R⁴ представляет собой водород.

В другом аспекте изобретения R¹ и R⁴ представляют собой хлор, R³ представляет собой амино, а R² представляет собой водород.

Примерами конкретных значений R⁵ и R⁶ являются R⁵ и R⁶, независимо выбранные из водорода, C_1-6-алкила и C_3-6-циклоалкила, где каждый C_1-6-алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гетероциклила, -OR^a и -NR^bR^c. Другими примерами R⁵ и R⁶ являются R⁵ и R⁶, которые, совместно с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 5 до 7 кольцевых атомов и содержащих от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы.

В одном из воплощений R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород или C_1-3-алкил, где каждый C_1-3-алкил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из гидроксила, амино, пиперидинила и пирролидинила. В другом воплощении R⁵ и R⁶, совместно с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют морфолиниловое или пиперидиниловое кольцо.

В еще одном воплощении R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород или C_1-3-алкил.

Конкретным значением R⁷ является водород.

Конкретным значением R⁸ является водород.

Примерами конкретных значений R⁹ являются водород, галоген и -OR^a, где R^a представляет собой водород или C_1-3-алкил.

Другим примером конкретных значений R⁹ являются гидрокси и метокси.

Другим конкретным значением R⁹ является водород.

Примерами конкретных значений R¹⁰ являются водород, галоген и -OR^a, где R^a представляет собой водород или C_1-3-алкил.

Другим примером конкретных значений R¹⁰ являются гидрокси и метокси.

Другим конкретным значением R¹⁰ является водород.

Примерами конкретных значений R¹¹ являются водород, галоген и -OR^a, где R^a представляет собой водород или C_1-3-алкил.

Другим примером конкретных значений R¹¹ являются гидрокси и метокси.

Другим конкретным значением R¹¹ является водород.

В одном из воплощений настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II):

в которой

R¹ представляет собой -CH₂OH или -NHCHO, и R² является водородом; или R¹ и R², совместно взятые, представляют собой -NHC(=O)CH=CH- или -CH=CHC(=O)NH-;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо выбран из водорода, C_1-6-алкила, C_2-6-алкенила, C_2-6-алкинила и C_3-6-циклоалкила, где каждый C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил и C_3-6-циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из арила, гетероарила, гетероциклила, -OR^a и -NR^bR^c, где каждый арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из -OR^a и -NR^bR^c,

или R⁵ и R⁶, вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 5 до 7 кольцевых атомов и содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, где сера необязательно замещена одним или двумя атомами кислорода; и

каждый R^a, R^b и R^c независимо выбран из водорода или C_1-3-алкила;

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват или стереоизомер.

Одной из групп соединений формулы (II) являются соединения, в которых R⁵ и R⁶ являются независимо выбранными из водорода, C_1-6-алкила и C_3-6-циклоалкила, где каждый C_1-6-алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гетероциклила, -OR^a и -NR^bR^c, или R⁵ и R⁶, вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 5 до 7 кольцевых атомов и содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы.

Другой группой соединений формулы (II) являются соединения, где каждый R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород или C_1-3-алкил, где каждый C_1-3-алкил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из гидрокси, амино, пиперидинила и пирролидинила; или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют морфолиниловое или пиперидиниловое кольцо. В еще одной группе соединений формулы (II) каждый из R⁵ и R⁶ представляет собой водород или C_1-3-алкил.

Особого внимания заслуживают следующие соединения:

5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-амино-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}-1-гидроксиэтил)-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он:

N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-амино-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]формамид:

5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-амино-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}-1-гидроксиэтил)-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он;

N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-амино-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]формамид;

5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-метиламино-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}-1-гидроксиэтил)-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он;

5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-диметиламино-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}-1-гидроксиэтил)-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он;

N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-метиламино-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]формамид;

N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-диметиламино-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]формамид;

5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-метиламино-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}-1-гидроксиэтил)-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он;

5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-диметиламино-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}-1-гидроксиэтил)-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он;

N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-метиламино-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]формамид и

N-[5-((R)-2-{2-[4-((S)-2-диметиламино-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]формамид;

где химическая номенклатура соответствует номенклатуре автоматической программы наименований AutoNom, предоставленной информационными системами MDL, GmbH (Франкфурт, Германия).

Как было показано выше, соединения согласно изобретению содержат один или более хиральных центров. Соответственно изобретение, если особо не указано иное, включает в себя рацемические смеси, чистые стереоизомеры (т.е. индивидуальные энантиомеры или диастереомеры) и обогащенные стереоизомером смеси таких изомеров. Когда показан конкретный стереоизомер, специалистам в данной области следует понимать, что при этом подразумевается, что если особо не указано иное, минорные количества других стереоизомеров также могут присутствовать в композициях согласно изобретению при условии, что применимость композиции как целого не страдает от присутствия указанных других изомеров.

В частности, соединения согласно изобретению содержат хиральный центр на углероде алкилeновой группы в формулах (I) и (II), к которому присоединена гидроксигруппа. Когда используют смесь стереоизомеров, предпочтительно, чтобы количество стереоизомеров с (R)-ориентацией в хиральном центре, несущих гидроксигруппу, было больше, чем количество соответствующих (S)-стереоизомеров. При сравнении стереоизомеров одного и того же соединения (R)-стереоизомер является предпочтительнее, чем (S)-стереоизомер.

Определения

При описании соединений, композиций и способов согласно изобретению, если не указано иное, указанные ниже термины имеют указанные ниже значения.

Термин “алкил” означает моновалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной или же может быть их комбинацией. Репрезентативные алкильные группы включают в себя - в качестве примеров - метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и пр.

Когда подразумевается определенное количество атомов углерода в случае конкретного используемого здесь термина, число атомов углерода указывают перед самим термином. Например, термин "C_1-6-алкил" означает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода.

Термин “алкенил” означает моновалентную ненасыщенную углеводородную группу, которая содержит по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, обычно 1 или 2 двойные связи углерод-углерод и которая может быть линейной или разветвленной или может быть их комбинацией. Репрезентативные алкенильные группы включают в себя - в качестве примеров - винил, аллил, изопропенил, бут-2-енил, н-пент-2-енил, н-гекс-2-енил, н-гепт-2-енил, н-окт-2-енил, н-нон-2-енил, н-дек-4-енил, н-дек-2,4-диенил и пр.

Термин “алкинил” означает моновалентную ненасыщенную углеводородную группу, которая содержит по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, обычно 1 тройную связь углерод-углерод и которая может быть линейной или разветвленной или может быть их комбинацией. Репрезентативные алкинильные группы включают в себя - в качестве примеров - этинил, пропаргил, бут-2-инил и пр.

Термин “циклоалкил” означает моновалентную насыщенную карбоциклическую группу, которая может быть моноциклической или мультициклической. Репрезентативные циклоалкинильные группы включают в себя - в качестве примеров - циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и пр.

Термин “арил” означает моновалентный ароматический углеводород, имеющий единственное кольцо (т.е. фенил) или слитые кольца (т.е. нафталин). Если не указано иное, такие арильные группы обычно содержат от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Репрезентативные арильные группы включают в себя - в качестве примеров - фенил и нафталин-1-ил, нафталин-2-ил и пр.

Термин “гетероарил” означает моновалентную ароматическую группу, имеющую единственное кольцо или два слитых кольца и содержащую в этом кольце по меньшей мере один гетероатом (обычно от 1 до 3 гетероатомов), выбранный из азота, кислорода и серы. Если не указано иное, такие гетероарильные группы обычно содержат от 5 до 10 суммарных кольцевых атомов. Репрезентативные гетероарильные группы включают в себя - в качестве примеров - пирроил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил (или, эквивалентно, пиридинил), оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, триазинил, тиенил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолил, индолил, изохинолил и пр., где местом присоединения является любой доступный кольцевой атом углерода или азота.

Термин “гетероциклил” или “гетероциклическое кольцо” означает моновалентную насыщенную или частично ненасыщенную циклическую неароматическую группу, которая может быть моноциклической или мультициклической (например, слитой или соединенной мостиками) и которая содержит по меньшей мере один гетероатом (обычно от 1 до 3 гетероатомов), выбранный из азота, кислорода и серы. Если не указано иначе, такие гетероциклильные группы обычно содержат от 5 до 10 суммарных кольцевых атомов. Репрезентативные гетероциклические группы включают в себя - в качестве примеров - пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолидинил, морфолинил, индолил-3-ил, 2-имидазолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, хинуклидинил и пр.

Термин “галоген” означает фтор, хлор, бром или иод.

Термин "амино" означает -NH₂.

Термин “терапевтически эффективное количество” означает количество, достаточное для эффективного лечения при введении пациенту в случае необходимости лечения.

Термин “лечение” означает здесь лечение заболевания или медицинского показания у пациента, такого как млекопитающее (в частности, человека), которое включает в себя

(a) предотвращение возникновения заболевания или медицинского показания, т.е. профилактическое лечение пациента;

(b) улучшение состояния при заболевании или медицинском показании, т.е. удаление или регрессию заболевания или медицинского показания у пациента;

(c) супрессию заболевания или медицинского показания, т.е. замедление или остановку развития заболевания или медицинского показания у пациента; или

(d) облегчение симптомов заболевания или медицинского показания у пациента.

Фраза “заболевание или состояние, ассоциированное с активностью β₂-адренергических рецепторов”, включает в себя все заболевания или состояния, которые подтверждены в настоящее время, или те, которые будут обнаружены в будущем, в том плане, что они ассоциированы с активностью β₂-адренергических рецепторов. Такие болезненные состояния включают в себя, не ограничиваясь перечисленным, легочные заболевания, такие как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (включая хронический бронхит и эмфизему), а также нервные расстройства и сердечные расстройства. Известно также, что активность β₂-адренергических рецепторов ассоциирована с преждевременными родами (см. патент США номер 5872126) и некоторыми типами воспаления (см. публикацию международной патентной заявки номер WO 99/30703 и патент США номер 5290815).

Термин “фармацевтически приемлемая соль” означает соль, полученную из основания или кислоты, которая приемлема для введения пациенту, такому как млекопитающее. Такие соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот.

Соли, полученные из фармацевтически приемлемых кислот, включают в себя, не ограничиваясь перечисленным, соли уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, камфосульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромистоводородной, соляной, молочной, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, муциновой, азотной, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, п-толуолсульфоновой, ксинафоевой (1-гидрокси-2-нафтойной кислоты) кислот и пр. Особенно предпочтительными являются соли, полученные из фумаровой, бромистоводородной, соляной, уксусной, серной, метансульфоновой, ксинафоевой и винной кислот.

Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают в себя соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(3), железа(2), лития, магния, марганца(3), марганца(2), калия, натрия, цинка и пр. Особо предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают в себя соли первичного, вторичного и третичного аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природно образующиеся амины и пр., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперадин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и пр.

Термин “сольват” означает комплекс или агрегат, образуемый одной или более молекул растворенного вещества, т.е. соединением согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой солью и одной или более молекулами растворителя. Такие сольваты являются типичными твердыми кристаллами, имеющими по существу фиксированное молярное отношение растворенного вещества и растворителя. Репрезентативные растворители включают в себя, не ограничиваясь перечисленным, воду, метанол, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и пр. Когда растворителем является вода, образуемый сольват представляет собой гидрат.

Предпочтительнее, если под термином «или фармцевтически приемлемая соль или сольват ее стереоизомера» подразумевается включение всех пермутаций солей, сольватов и стереоизомеров, таких как сольват фармацевтически приемлемой соли стереоизомера соединения формулы (I).

Термин “уходящая группа” означает функциональную группу атома, который может быть заменен другой функциональной группой или атомом в реакции замещения, такой как реакция нуклеофильного замещения. В качестве примера репрезентативные уходящие группы включают в себя группы хлоро, бромо и иодо; группы сложного сульфонового эфира, такие как мезилат, тозилат, брозилат, нозилат и пр.; и ацилоксигруппы, такие как ацетокси-, трифторацетокси- и пр.

Термин “аминозащитная группа” означает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных реакций азота аминогруппы. Репрезентативные аминозащитные группы включают в себя, не ограничиваясь перечисленным, формильную группу; ацильные группы, например, алканоильные группы, такие как ацетильная; алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонильная (Boc); арилметоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонильная (Cbz) и 9-флуоренилметоксикарбонильная (Fmoc); арилметильные группы, такие как бензильная (Bn), тритильная (Tr) и 1,1-ди-(4'-метоксифенил)метильная; силильные группы, такие как триметилсилильная (TMS) и трет-бутилдиметилсилильная (TBS); и пр.

Термин “гидроксизащитная группа” означает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных реакций гидроксигруппы. Репрезентативные гидроксизащитные группы включают в себя, не ограничиваясь перечисленным, алкильные группы, такие как метильная, этильная и трет-бутильная; ацильные группы, например, алканоильные группы, такие как ацетильная; арилметильные группы, такие как бензильная (Bn), п-метокисибензильная (PMB), 9-флуоренилметильная (Fm) и дифенилметильная (бензгидрильная, DPM); силильные группы, такие как триметилсилильная (TMS) и трет-бутилдиметилсилильная (TBS); и пр.

Общие приемы синтеза

Соединения согласно изобретению могут быть получены из легкодоступных исходных материалов с помощью следующих общих методов и приемов. Несмотря на то, что частный аспект настоящего изобретения иллюстрируется представленными ниже схемами, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что все аспекты данного изобретения могут быть получены с помощью описанных здесь способов или с использованием других способов, реагентов и исходных материалов, известных специалистам в данной области. Следует понимать также и то, что если взяты типичные или предпочтительные условия процесса (т.е. температуры реакций, их длительность, молярное отношение реактантов, растворители, давления и т.д.), то, если не указано иначе, могут быть использованы и другие условия процесса. Оптимальные условия реакции могут варьировать в зависимости от конкретных используемых реактантов или растворителей, но такие условия могут определяться специалистами в данной области на основании общепринятых приемов оптимизации.

Кроме того, как будет, безусловно, понятно специалистам в данной области, могут быть необходимы обычно используемые защитные группы для предотвращения нежелательных реакций, связанных с определенными функциональными группами. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, так же как и выбор подходящих условий для защиты и снятия защиты, хорошо известны в данной области. Например, целый ряд защитных групп, а также приемы их введения и удаления, описаны у T. W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, а также в ссылках, цитируемых в указанной публикации.

В одном из способов синтеза соединения формул (I) и (II) получены, как показано на схеме A. (Заместители и переменные, показанные в следующих схемах, соответствуют определениям, приведенным выше, если специально не указано иначе).

Схема А

где P¹ представляет собой гидроксизащитную группу, P² представляет собой гидроксизащитную группу, а L представляет собой уходящую группу, такую как бром.

Как показано на схеме A, соединение формулы 1 сначала реагирует с (R)-N²-[4-(2-аминоэтил)фенил]-1-фенилэтан-1,2-диамином (2), с получением промежуточного соединения формулы 3. Обычно такую реакцию проводят в апротонном растворителе в присутствии основания и при нагревании. Защитная группа P¹ обычно представляет собой силильную защитную группу, которую обычно удаляют из промежуточного соединения формулы 3 с помощью фторида или кислого реагента с получением промежуточного соединения формулы 4. Защитная группа P² обычно представляет собой бензильную защитную группу, которую обычно удаляют из промежуточного соединения формулы 4 путем гидрирования с помощью палладия на угле в качестве катализатора с получением продукта.

Соединения формулы 1, используемые в реакциях, описанных в настоящей заявке, легко получают с помощью методик, известных в данной области и описанных, например, в патентах США No 6653323 B2 и 6670376 B1, которые включены в настоящее описание в виде ссылки, вместе с цитируемыми в них ссылками. Промежуточное соединение 2 получено из легкодоступных исходных материалов, например, с помощью приемов, иллюстрируемых на схеме B.

Схема В

На схеме B P³ представляет собой аминозащитную группу и P⁴ представляет собой аминозащитную группу.

Как проиллюстрировано на схеме B, защитную группу, P³, добавляли к азоту в составе аминогруппы 2-(4-нитрофенил)этиламина, 5, с получением промежуточного соединения формулы 6. Защитная группа P³ обычно представляет собой трет-бутоксикарбонильную (Boc) группу, которая обычно добавляется в результате реакции ди-трет-бутилбикарбоната (Boc₂O) в щелочных условиях. Промежуточное соединение 6 восстанавливают с получением промежуточного соединения формулы 7. Восстановление промежуточного соединения 6 обычно производят путем гидрирования с помощью палладия на угле в качестве катализатора. Амин промежуточного соединения 7 соединяется с защищенным фенилглицином 8 с получением промежуточного соединения формулы 9. Связывание промежуточного соединения 7 с соединением 8 может быть произведено с помощью спаривающего пептиды агента, например, 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (EDC), и можно использовать катализатор, например, 1-гидроксибензотриазолгидрат (HOBT) или 1-гидрокси-7-азабензотриазолгидрат (HOAT). С промежуточного соединения 9 снимают защиту обычно в кислых условиях с получением промежуточного соединения формулы 10, которое обычно восстанавливают с помощью боранового восстановителя с получением (R)-N²-[4-(2-аминоэтил)фенил]-1-фенилэтан-1,2-диамина (2).

Получение промежуточного соединения 2 дополнительно описано в примере 1, в частях a-e, ниже.

Альтернативно соединения согласно изобретению могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме C.

Схема С

Согласно схеме C промежуточное соединение 1 соединяется с (S)-2-[4-(2-аминоэтил)фениламино]-1-фенилэтанолом (11) с получением промежуточного соединения формулы 12. Обычно такую реакцию проводят в полярном апротонном растворителе в присутствии основания и при нагревании. Промежуточное соединение 12 взаимодействует с реагентом, таким как дифенилфосфорилазид, который превращает спирт в уходящую группу, в результате образуется нуклеофильный азидный анион с получением промежуточного соединения формулы 13. Альтернативно могут быть использованы двухреагентные системы для превращения промежуточного соединения 12 в азид 13. Затем защитную группу P¹, которая обычно представляет собой силильную защитную группу, удаляют, обычно с помощью фторида или кислого реагента, с получением промежуточного соединения формулы 14. Продукт может быть получен путем одновременного гидрирования азида и снятия защитной группы P² промежуточного соединения формулы 14, когда P² представляет собой группу, такую как бензил, которая удаляется путем гидрирования. Если защитная группа P² является недостаточно подвижной, чтобы снять защиту, требуется дополнительная стадия снятия защиты.

Промежуточное соединение 11 легко получают в результате реакции 2-(4-аминофенил)этиламина с хиральным стиролоксидом, как описано в примере 3, часть a, ниже.

Дальнейшие подробности в отношении специфических условий реакции и других приемов для получения репрезентативного соединения согласно изобретению или его промежуточного соединения описаны ниже в примерах.

Соответственно в методическом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы (I) или его соли или его стереоизомера или его защищенного производного, при этом способ включает в себя следующее:

введение в реакцию соединения формулы (III):

где P¹ представляет собой гидроксизащитную группу, L представляет собой уходящую группу, каждый из R^1a, R^2a, R^3a и R^4a независимо определяются как такой же самый, как и R¹, R², R³ и R⁴ в формуле (I), или -OP², где P² представляет собой гидроксизащитную группу с соединением формулы (IV):

где R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ определяют как в формуле (I) с получением соединения формулы (V):

удаление защитной группы P¹ с получением соединения формулы (VI):

когда любой из R^1a, R^2a, R^3a или R^4a представляет собой -OP², удаление защитной группы P² с получением соединения формулы (I) или его соли или стереоизомера.

Фармацевтические композиции

Настоящее изобретение связано также с фармацевтическими композициями, включающими в себя соединение согласно изобретению. Соответственно такое соединение, предпочтительно в виде фармацевтически приемлемой соли, может быть составлено в композицию в любой подходящей для введения форме, такой как форма для перорального или парентерального введения или введения путем ингаляции.

В качестве иллюстрации такое соединение может быть смешано с подходящими фармацевтическими носителями и наполнителями и использовано в виде порошков, таблеток, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и пр. Такие фармацевтические композиции будут содержать приблизительно от 0,05 и примерно до 90% по весу активного соединения, а в более общем случае - от примерно 0,1 до примерно 30%. Фармацевтические композиции могут содержать обычно используемые носители и наполнители, такие как кукурузный крахмал или желатин, лактоза, сульфат магния, стеарат магния, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, каолин, маннит, дикальцийфосфат, хлорид натрия и альгиновая кислота. Дезинтеграторы, или разрыхлители, обычно используемые в композициях согласно изобретению, включают в себя кроскармелозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, натрий-крахмал-гликолят и альгиновую кислоту.

Жидкая композиция будет, как правило, состоять из суспензии или раствора такого соединения или его фармацевтически приемлемой соли в подходящем жидком носителе(носителях), например, этаноле, глицерине, сорбите, неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль, маслах или воде, необязательно в присутствии суспендирующего агента, солюбилизирующего агента (такого как циклод