Способ заживления ран с применением антагонистов аденозинового рецептора a2b

Способ заживления ран с применением антагонистов аденозинового рецептора a2b

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США номер 60/606675, поданной 1 сентября 2004, описание которой приведено в данном документе в качестве ссылки в полном объеме.

Область изобретения

Настоящая заявка относится к способам заживления ран с применением антагонистов аденозинового рецептора A_2B. Изобретение также относится к способам получения таких соединений и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Уровень техники

Аденозин является природным нуклеотидом, который оказывает свое биологическое действие путем взаимодействия с семейством аденозиновых рецепторов, называемых A₁, A_2A, A_2B и A₃, которые модулируют важные физиологические процессы. Например, аденозиновые рецепторы A_2A модулируют коронарную вазодилятацию, рецепторы A_2B вовлечены в активацию тучных клеток, патогенез астмы, вазодилятацию, регуляцию клеточного роста, функционирование желудочно-кишечного тракта и модуляцию нейросекреции (смотри Adenosine A_2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19:148-153), а аденозиновые рецепторы A₃ модулируют процессы клеточной пролиферации.

Аденозиновые рецепторы A_2B широко распространены и регулируют большое число биологических функций. Например, аденозин связывается с рецепторами A_2B на эндотелиальных клетках, стимулируя, таким образом, ангиогенез. Аденозин также регулирует рост популяции гладкомышечных клеток в кровеносных сосудах. Аденозин стимулирует рецепторы A_2B на тучных клетках, модулируя, таким образом, реакцию гиперчувствительности по типу I. Аденозин также стимулирует желудочную секрецию, активируя A_2B в желудочно-кишечном тракте.

Как указано выше, связывание с рецепторами A_2B стимулирует ангиогенез, активируя рост эндотелиальных клеток. Уже давно существует предположение о том, что если активность рецептора A_2B необходима для заживления ран, то его агонисты могут использоваться для заживления ран. Неожиданно было обнаружено, что антагонисты рецептора A_2B также могут эффективно применяться для заживления ран.

Таким образом, существует необходимость в способе, улучшающем заживление ран за счет введения соединений, которые являются сильными антагонистами рецептора A_2B (то есть соединений, которые ингибируют аденозиновый рецептор A_2B), с абсолютной или частичной селективностью в отношении рецептора A_2B.

Краткое описание изобретения

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу, улучшающему заживление ран за счет введения терапевтически эффективного количества антагониста рецептора A_2B. Антагонист рецептора A_2B может применяться местно или может вводится непосредственно в рану.

Обрабатываемая рана может быть вызвана механическим, химическим или термическим путем и может иметь вид закрытой травмы, резаной или рваной раны. Рана может быть результатом хирургического вмешательства или может быть связана с заболеванием или нарушением, таким как диабет. В частности, рана может быть диабетической язвой.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, подходящим для местного применения, содержащим терапевтически эффективное количество антагониста рецептора A_2B и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция может быть мазью, лосьоном, кремом, микроэмульсией, гелем, маслом, раствором или тому подобное. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция подходит для системной доставки.

Композиция может содержать один или несколько дополнительных активных агентов и/или добавок, таких как солюбилизаторы, агенты, усиливающие проникновение через кожу, замутнители, консерванты (например, антиоксиданты), желатинирующие средства, буферные вещества, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, смягчающие вещества, загустители, стабилизирующие средства, увлажнители, красители, ароматизирующие вещества и тому подобное.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антагонист рецептора A_2B, который вводят, имеет структуру, представленную формулой I или формулой II:

Формула I	Формула II

где R¹ и R² независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или группы -D-E, в которой D представляет собой ковалентную связь или алкилен и E представляет собой необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил, при условии, что, если D представляет собой ковалентную связь, то E не может быть алкокси;

R³ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил;

X представляет собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен;

Y представляет собой ковалентную связь или алкилен, в котором один атом углерода может быть необязательно замещен -O-, -S- или -NH- и необязательно замещен гидрокси, алкокси, необязательно замещенным амино или -COR, в котором R представляет собой гидрокси, алкокси или амино; и

Z представляет собой необязательно замещенный моноциклический арил или необязательно замещенный моноциклический гетероарил; или

Z представляет собой водород, если X представляет собой необязательно замещенный гетероарилен, а Y представляет собой ковалентную связь.

Одной из предпочтительных групп соединений формулы I и II является группа соединений, в которых R¹ и R² независимо представляют собой водород, необязательно замещенный низший алкил или группу -D-E, в которой D представляет собой ковалентную связь или алкилен и E представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил, в частности группа соединений, в которых R³ представляет собой водород.

В этой группе первый класс соединений включает соединения, в которых X необязательно представляет собой замещенный фенилен и Y представляет собой ковалентную связь или низший алкилен, в котором один атом углерода может быть необязательно замещен -O-, -S- или -NH-. В одной из подгрупп этой категории R¹ и R² независимо представляют собой низший алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, и в еще одной подгруппе R¹ и R² представляют собой н-пропил, Y представляет собой -OCH₂- и Z представляет собой необязательно замещенный оксадиазол, в частности необязательно замещенный [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, особенно [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, замещенный необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным пиридилом.

Второй класс соединений в этой группе включает соединения, в которых X представляет собой необязательно замещенный пиразолен. Из этого класса может быть выделен подкласс, в котором Y представляет собой ковалентную связь, низший алкилен, необязательно замещенный гидрокси, алкокси, необязательно замещенным амино или -COR, в котором R представляет собой гидрокси, алкокси или амино; и Z представляет собой водород, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный оксадиазолил, необязательно замещенный изоксазолил или необязательно замещенный пиридил.

Также может быть выделен особый подкласс, в котором X представляет собой необязательно замещенный 1,4-пиразолен и Z представляет собой необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления этого подкласса R¹ представляет собой низший алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, R² представляет собой водород и Y представляет собой -CH₂- или -CH(CH₃). В другом варианте осуществления этого подкласса R¹ и R² независимо представляют собой метил, этил, н-пропил или циклопропилметил и Y представляет собой метилен или этилен, который может быть необязательно замещен гидрокси, алкокси, необязательно замещенным амино или -COR, в котором R представляет собой гидрокси, алкокси или амино.

Может быть выделен еще один особый класс, в котором Z представляет собой необязательно замещенный оксадиазол, Y представляет собой -CH₂- или -CH(CH₃)- и R¹ представляет собой низший алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, и R² представляет собой H, или R¹ и R² независимо представляют собой низший алкил, необязательно замещенный циклоалкилом. Может быть выделен еще один особый подкласс, в котором R¹ и R² независимо представляют собой низший алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, и Y представляет собой -CH₂-, -CH(CH₃)- или ковалентную связь, и Z представляет собой водород, необязательно замещенный изоксазолил или пиридил.

В настоящее время предпочтительные соединения для применения по настоящему изобретению включают, но ими не ограничиваются:

1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-пропил-8-[1-бензилпиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-бутил-8-(1-{[3-фторфенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-пропил-8-[1-(фенилэтил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-(1-{[5-(4-хлорфенил)(1,2,4-оксадиазол-3-ил)]метил}пиразол-4-ил)-1-пропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-(1-{[5-(4-хлорфенил)(1,2,4-оксадиазол-3-ил)]метил}пиразол-4-ил)-1-бутил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-пиразол-4-ил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-метил-3-втор-бутил-8-пиразол-4-ил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-циклопропилметил-3-метил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-диметил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

3-метил-1-пропил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

3-этил-1-пропил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-этил-3-метил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-{1-[(2-метоксифенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]этил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-{1-[(4-карбоксифенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

2-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил(1,3,7-тригидропурин-8-ил))пиразолил]-2-фенилуксусную кислоту;

8-{4-[5-(2-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси]фенил}-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-{4-[5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси]фенил}-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-{4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси]фенил}-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-(циклопропилметил)-8-[1-(2-пиридилметил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-н-бутил-8-[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-(1-{[3-(4-хлорфенил)(1,2,4-оксадиазол-5-ил)]метил}пиразол-4-ил)-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-[1-({5-[4-(трифторметил)фенил]изоксазол-3-ил}метил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-[1-(2-пиридилметил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

3-{[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-8-ил)пиразолил]метил}бензойную кислоту;

1,3-дипропил-8-(1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-{1-[(3-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)фенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

6-{[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-8-ил)пиразолил]метил}пиридин-2-карбоновую кислоту;

3-этил-1-пропил-8-[1-(2-пиридилметил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-(1-{[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]метил}пиразол-4-ил)-3-этил-1-пропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-(1-{[3-(4-хлорфенил)(1,2,4-оксадиазол-5-ил)]метил}пиразол-4-ил)-3-этил-1-пропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

3-этил-1-пропил-8-(1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-(циклопропилметил)-3-этил-8-(1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион и

3-этил-1-(2-метилпропил)-8-(1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион.

Краткое описание фигур

На фигуре 1 графически отображены результаты применения антагониста аденозинового рецептора A_2B на сплошную грануляционную ткань, как описано в примере 22.

Подробное описание изобретения

Определения и основные параметры

Как использовано в настоящем описании, предполагается, что следующие слова и фразы в основном имеют значения, указанные далее, за исключением случаев, когда контекст, в котором их используют, не оговорен особым образом.

Термин "алкил" относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода. Этот термин проиллюстрирован группами, такими как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и тому подобное.

Термин "замещенный алкил" относится к:

1) алкильной группе, как указано выше, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не указано иного, все заместители необязательно могут быть, в свою очередь, замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2; или

2) алкильной группе, как указано выше, которая прервана 1-10 атомами, независимо выбранными из кислорода, серы и NR_a-, где R_a выбран из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила. Все заместители могут быть необязательно, в свою очередь, замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано, или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2; или

3) алкильной группе, как указано выше, которая одновременно содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как указано выше, и прервана 1-10 атомами, как указано выше.

Термин "низший алкил" относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Этот термин проиллюстрирован группами, такими как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-гексил и тому подобное.

Термин "замещенный низший алкил" относится к низшему алкилу, как указано выше, содержащему от 1 до 5 заместителей, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, как указано для замещенного алкила или низшей алкильной группе, как указано выше, которая прервана 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, как указано для замещенного алкила, или низшей алкильной группе, как указано выше, которая одновременно содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как указано выше, и прервана 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, как указано выше.

Термин "алкилен" относится к дирадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Этот термин проиллюстрирован группами, такими как метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂CH₂-), изомеры пропилена (например, -CH₂CH₂CH₂- и -CH(CH₃)CH₂-) и тому подобное.

Термин "низший алкилен" относится к дирадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Термин "замещенный алкилен" относится к:

(1) алкиленильной группе, как указано выше, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не указано иного, все заместители необязательно могут быть, в свою очередь, замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2; или

(2) алкиленильной группе, как указано выше, которая прервана 1-20 атомами, независимо выбранными из кислорода, серы и NR_a-, где R_a выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклила, или группы, выбранной из карбонила, карбоксиэфира, карбоксиамида и сульфонила; или

(3) алкиленильной группе, как указано выше, которая одновременно содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как указано выше, и прервана 1-20 атомами, как указано выше. Примерами замещенных алкиленов являются хлорметилен (-CH(Cl)-), аминоэтилен (-CH(NH₂)CH₂-), метиламиноэтилен (-CH(NHMe)CH₂-), изомеры 2-карбоксипропилен (-CH₂CH(CO₂H)CH₂-), этоксиэтил (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-), этилметиламиноэтил (-CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-); 1-этокси-2-(2-этокси-этокси)этан (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-) и тому подобное.

Термин "аралкил" относится к арильной группе, ковалентно связанной с алкиленовой группой, где арил и алкилен являются такими, как указано в данном документе. "Необязательно замещенный аралкил" относится к необязательно замещенной арильной группе, ковалентно связанной с необязательно замещенной алкиленовой группой. Примерами таких аралкильных групп являются бензил, фенилэтил, 3-(4-метоксифенил)пропил и тому подобное.

Термин "алкокси" относится к группе R-O-, где R представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил, или R представляет собой группу -Y-Z, в которой Y необязательно представляет собой замещенный алкилен и Z представляет собой необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил; или необязательно замещенный циклоалкенил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил такие, как определено в данном документе. Предпочтительные алкокси группы представляют собой необязательно замещенный алкил-O- и включают в качестве примера метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси, трифторметокси и тому подобное.

Термин "алкилтио" относится к группе R-S-, где R такой, как определено для алкокси.

Термин "алкенил" относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной ненасыщенной углеводородной группе, предпочтительно содержащей от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода, и еще более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, и содержащей 1-6, предпочтительно 1, двойных связей (винил). Предпочтительные алкенильный группы включают этенил или винил (-CH=CH₂), 1-пропилен или аллил (-CH₂CH=CH₂), изопропилен (-C(CH₃)=CH₂), бицикло[2.2.1]гептен и тому подобное. В том случае, когда алкенил присоединен к азоту, двойная связь не может находиться в положении альфа относительно азота.

Термин "низший алкенил" относится к алкенилу, как определено выше, содержащему от 2 до 6 атомов углерода.

Термин "замещенный алкенил" относится к алкенильной группе, как определено выше, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арил-SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не указано иного, все заместители, необязательно, могут быть, в свою очередь, замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "алкинил" относится к монорадикальной ненасыщенной углеводородной группе, предпочтительно содержащей от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода, и еще более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, и содержащей по меньшей мере 1 и предпочтительно 1-6 участков ацетиленовой (тройная связь) ненасыщенности. Предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-C≡CH), пропаргил (или проп-1-ин-3-ил, -CH₂C≡CH) и тому подобное. В том случае, когда алкинил присоединен к азоту, тройная связь не может находиться в положении альфа относительно азота.

Термин "замещенный алкинил" относится к алкинильной группе, как указано выше, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не указано иного, все заместители, необязательно, могут быть, в свою очередь, замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "аминокарбонил" относится к группе -C(O)NRR, где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, или где обе группы R соединены с образованием гетероциклической группы (например, морфолино). Если не указано иного, все заместители необязательно могут быть, в свою очередь, замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "ациламино" относится к группе -NRC(O)R, где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Если не указано иного, все заместители, необязательно, могут быть, в свою очередь, замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "ацилокси" относится к группам -O(O)C-алкил, -O(O)C-циклоалкил, -O(O)C-арил, -O(O)C-гетероарил и -O(O)C-гетероциклил. Если не указано иного, все заместители, необязательно, могут быть, в свою очередь, замещены алкилом, карбокси, карбоксиалкилом, аминокарбонилом, гидрокси, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "арил" относится к ароматической карбоциклической группе, имеющей от 6 до 20 атомов углерода, содержащей единственное кольцо (например, фенил) или несколько колец (например, бифенил), или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и тому подобное.

Термин "арилен" относится к дирадикалу арильной группы, как указано выше. Этот термин проиллюстрирован группами, такими как 1,4-фенилен, 1,3-фенилен, 1,2-фенилен, 1,4'-бифенилен и тому подобное.

Если не указано иного для арильного или ариленового заместителя, такие арильные или ариленовые группы, необязательно, могут быть замещены от 1 до 5 заместителями, предпочтительно от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не указано иного, все заместители необязательно могут быть, в свою очередь, замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "арилокси" относится к группе арил-O-, где арильная группа такая, как определено выше, и включает необязательно замещенные арильные группы, которые также определены выше. Термин "арилтио" относится к группе R-S-, где R такой, как определено для арила.

Термин "амино" относится к группе -NH₂.

Термин "замещенный амино" относится к группе -NRR, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, карбоксиалкила (например, бензилоксикарбонила), арила, гетероарила и гетероциклила, при условии, что обе группы R не являются водородом, или группе -Y-Z, в которой Y представляет собой необязательно замещенный алкилен и Z представляет собой алкенил, циклоалкенил или алкинил. Если не указано иного, все заместители необязательно могут быть, в свою очередь, замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "карбоксиалкил" относится к группам -C(O)O-алкил или -C(O)O-циклоалкил, где алкил и циклоалкил такие, как определено в данном документе, и, необязательно, могут быть, в свою очередь, замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "циклоалкил" относится к карбоциклическим группам, состоящим из 3-20 атомов углерода, содержащим единственное циклическое кольцо или несколько конденсированных колец. Такие циклоалкильные группы в качестве примера включают однокольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил, и тому подобное, или поликольцевые структуры, такие как адамантил, бицикло[2.2.1]гептан, 1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил, (2,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил), или карбоциклические группы, с которыми конденсирована арильная группа, например индан, и тому подобное.

Термин "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильным группам, содержащим 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO- алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не указано иного, все заместители, необязательно, могут быть, в свою очередь, замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "галоген" относится к фтору, брому, хлору и йоду.

Термин "ацил" обозначает группу -C(O)R, где R представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил.

Термин "гетероарил" относится к радикалу, производному ароматической циклической группы (то есть полностью ненасыщенной), содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце. Такие гетероарильные группы могут иметь единственное кольцо (например, пиридил или фурил) или несколько конденсированных колец (например, индолизинил, бензотиазолил или бензоитиенил). Примеры гетероарилов включают, но ими не ограничиваются, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хиназолин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин и тому подобное, а также N-оксидные и N-алкокси производные азотсодержащих гетероарильных соединений, например пиридин-N-оксидные производные.

Термин "гетероарилен" относится к дирадикалу гетероарильной группы, определенной выше. Этот термин проиллюстрирован группами, такими как 2,5-имидазолен, 3,5-[1,2,4]оксадиазолен, 2,4-оксазолен, 1,4-пиразолен и тому подобное. Например, 1,4-пиразолен представляет собой:

где A представляет собой точку присоединения.

Если только не оговорено иного для гетероарильного или гетероариленового заместителя, такие гетероарильные или гетероариленовые группы могут быть необязательно замещены от 1 до 5 заместителями, предпочтительно от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не указано иного, все заместители, необязательно, могут быть, в свою очередь, замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "гетероаралкил" относится к гетероарильной группе, ковалентно связанной с алкиленовой группой, где гетероарил и алкилен такие, как определено в данном документе. "Необязательно замещенный гетероаралкил" относится к необязательно замещенной гетероарильной группе, ковалентно связанной с необязательно замещенной алкиленовой группой. Примерами таких гетероаралкильных групп являются 3-пиридилметил, хинолин-8-илэтил, 4-метокситиазол-2-илпропил и тому подобное.

Термин "гетероарилокси" относится к группе гетероарил-O-.

Термин "гетероциклил" относится к монорадикальной насыщенной или частично ненасыщенной группе, содержащей единственное кольцо или несколько конденсированных колец, содержащих от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, входящих в состав кольца. Гетероциклические группы могут иметь одно кольцо или несколько конденсированных колец и включают тетрагидрофуранил, морфолино, пиперидинил, пиперазино, дигидропиридинo и тому подобное.

Если не указано иного для гетероциклического заместителя, такие гетероциклические группы могут быть необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не указано иного, все заместители, необязательно, могут быть, в свою очередь, замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "тиол" относится к группе -SH.

Термин "замещенный алкилтио" относится к группе -S-замещенный алкил.

Термин "гетероарилтиол" относится к группе -S-гетероарил, где гетероарильная группа такая, как определено выше, включая необязательно замещенные гетероарильные группы, также определенные выше.

Термин "сульфоксид" относится к группе -S(O)R, в которой R представляет собой алкил, арил или гетероарил. "Замещенный сульфоксид" относится к группе -S(O)R, в которой R представляет собой замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, как определено в данном документе.

Термин "сульфон" относится к группе -S(O)₂R, в которой R представляет собой алкил, арил или гетероарил. "Замещенный сульфон" относится к группе -S(O)₂R, в которой R представляет собой замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, как определено в данном документе.

Термин "кето" относится к группе -C(O)-.

Термин "тиокарбонил" относится к группе -C(S)-.

Термин "карбокси" относится к группе -C(O)-OH.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанные далее факт или случай могут иметь место или могут не иметь места, и что описание включает варианты, когда указанные факт или случай встречаются, и варианты, когда указанные действие или факт не встречаются.

Термин "соединение формулы I и формулы II" охватывает соединения по изобретению, описанные в данном документе, и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сложные эфиры, пролекарства, гидраты и полиморфы таких соединений. Кроме того, соединения по изобретению могут обладать одним или несколькими центрами асимметрии и могут быть получены в виде рацемической смеси или в виде отдельных энантиомеров или диастереоизомеров. Число стереоизомеров, присущих какому-либо данному соединению формулы I, зависит от числа имеющихся центров асимметрии (возможны 2ⁿ стереоизомеров, где n равно числу центров асимметрии). Отдельные стереоизомеры могут быть получены путем разделения рацемической или не-рацемической смеси промежуточного продук