Рецептура с контролируемым высвобождением

Рецептура с контролируемым высвобождением

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к рецептуре с контролируемым высвобождением активнодействующего компонента, обладающего высокой растворимостью в воде, содержащей комбинацию неполимерного ингибитора высвобождения и pH-независимого ненабухающего ингибитора высвобождения и тем самым обеспечивающей контролируемое высвобождение активнодействующего компонента с уменьшенным начальным «взрывным» высвобождением.

В частности, настоящее изобретение относится к активнодействующим компонентам, имеющим растворимость в воде выше 1 мг/мл.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В фармацевтике известно приготовление составов, обеспечивающих контролируемое (поддерживаемое) высвобождение фармакологически активных веществ, содержащихся в составах, после введения людям. Преимущества рецептур с поддерживаемым высвобождением хорошо известны в фармацевтической области. К ним относятся способность данного фармацевтического препарата поддерживать требуемое терапевтическое действие в течение сравнительно продолжительного периода, меньшие побочные эффекты и т.п. Кроме того, в случае лекарственных средств, имеющих короткий период полувыведения, при использовании рецептур с поддерживаемым высвобождением можно добиться менее частого введения и лучшей переносимости больными по сравнению с обычными лекарственными формами.

Для некоторых активных ингредиентов, особенно некоторых питательных веществ и витаминов, из этих рецептур с контролируемым высвобождением можно извлечь ряд других выгод. Большинство из этих активных ингредиентов обладают дозозависимой биодоступностью. При увеличении дозы происходит снижение всасывания, что приводит к пониженной биодоступности. Максимальное всасывание этих компонентов достигается при приеме вовнутрь нескольких разнесенных по времени в течение всего дня доз, а не при приеме одной большой дозы. Поэтому лекарственные формы с поддерживаемым высвобождением дают более высокую эффективность всасывания, чем эквивалентная доза, даваемая в виде лекарственной формы с мгновенным высвобождением. Одним из таких активных ингредиентов, который мог бы выиграть от этих систем, является витамин С, и уже предпринят ряд попыток в известном уровне техники разработать их лекарственные формы с мгновенным высвобождением.

Известно большое число патентов, относящихся к системам доставки с контролируемым и поддерживаемым высвобождением. Во многих из них описывается использование гидрофильных полимеров, таких как эфиры целлюлозы, карбомеры и т.п. Однако эти полимеры не обеспечивают требуемых характеристик высвобождения лекарственных средств для активнодействующего компонента, имеющего высокую растворимость в воде и применяемого в особенно больших дозах. Этот недостаток особенно обусловлен типичной формой профиля высвобождения, характерного для этих систем, который содержит большое начальное «взрывное» высвобождение и плоский участок кривой с неполным высвобождением ближе к концу. Особенно нежелательным является большое начальное «взрывное» высвобождение, поскольку это приводит к слабому эффекту in vivo и может вызвать сброс дозы и/или плохую локальную переносимость из-за нежелательных локальных эффектов активнодействующего компонента. Для устранения этого недостатка гидрофильных полимеров в известном уровне техники описаны несколько подходов, в частности использование гидрофобных полимеров и восков или покрытия лекарственных форм для контролирования начального «взрывного» высвобождения.

В заявке на патент США 2004/0175422 описаны рецептуры с поддерживаемым высвобождением, в которых для контролируемого высвобождения используется комбинация этилцеллюлозы и воска. Процесс приготовления включает диспергирование лекарственного средства и этилцеллюлозы в расплавленном воске, который затем подвергают охлаждению методом распыления. Этот процесс кропотлив, дорогостоящ и требует специального оборудования. Подобная комбинация наполнителей использована в рецептурах с контролируемым высвобождением трамадола в заявке на патент США 2002/0102302.

Рецептуры с контролируемым высвобождением метформина гидрохлорида описаны в заявке РСТ 0228181. Поддерживаемое высвобождение высокорастворимого в воде лекарственного средства достигается благодаря использованию комбинации гидрофобного полимера и гидрофильного материала. Но даже при использовании этой комбинации все равно наблюдается нежелательно большое «взрывное» высвобождение. Кроме того, для приготовления этой рецептуры необходим специальный экструдер-сферонизатор с рубашкой, а это увеличивает как стоимость, так и число операций технологического процесса.

Использование восков в качестве наполнителей для контролируемого высвобождения описано также в патенте США 6033685 и патенте США 5656296. Однако в обоих случаях для достижения требуемого профиля высвобождения разработана сложная система доставки. В случае патента США 6033685 прессованием наносятся дополнительные слои полимера, в то время как в случае патента США 5656296 наносится слой пористого покрытия.

Комбинация набухающего полимера и воска описана в патенте США 2003/0021841 и в патенте США 5091189. Эти системы действуют по двойному принципу гранулирования с воском, который снижает проникание воды и предотвращает контакт воды с растворимым активным и набухающим полимером. Таким образом, эта комбинация обеспечивает замедление высвобождения. Однако набухающий полимер требует некоторого времени, прежде чем сможет набухнуть и ингибировать высвобождение лекарственного средства. Это приводит к нежелательно большому начальному «взрывному» высвобождению активнодействующего компонента.

В WO 0172286 описаны рецептуры в виде гранул, обеспечивающих немедленное и поддерживаемое высвобождение терапевтического материала. Каждая гранула содержит 1) полученный экструдером-сферонизатором внутренний сердечник, содержащий модифицированное лекарственное средство с поддерживаемым высвобождением, вяжущее и наполнители; 2) наружный сердечник, содержащий пленкообразующее средство и лекарственное средство для немедленного высвобождения; и 3) покрытие для контролируемого высвобождения между внутренним и наружным сердечниками для управления высвобождением лекарственного средства внутреннего сердечника и для создания эффективного барьера между внутренним сердечником и наружным слоем, благодаря чему любое потенциально неблагоприятное взаимодействие между компонентами минимизировано. Факультативно гранула содержит еще одно покрытие между внутренним сердечником и покрытием для контролируемого высвобождения, которое может служить для дополнительной защиты содержимого внутреннего сердечника от воздействия. Производство этих гранул является технологически трудным и требует специального сферонизирующего оборудования, и процесс нанесения покрытия является весьма продолжительным и обременительным.

В WO 04082660 описана состоящая из нескольких компонентов система с контролируемым высвобождением, которая может включаться в лекарственные средства для перорального приема, нутрицевтики, пищевые продукты и напитки. Система с контролируемым высвобождением по этому изобретению содержит твердые гидрофобные наносферы, инкапсулированные в чувствительные к влаге микросферы. Наносферы отдельно не покрыты матрицей чувствительных к влаге микросфер, а гомогенно диспергированы в матрице чувствительных к влаге микросфер. Различные активные ингредиенты могут вводиться в матрицу гидрофобных наносфер, матрицу чувствительных к влаге микросфер или в матрицы как наносфер, так и микросфер. Гидрофобный материал представляет собой натуральный или синтетический воск, жир, глицерид, жирную кислоту или ее производную. В материале чувствительной к влаге матрицы образуется микрочастица из биоадгезивного материала, представляющего собой растворимый в воде синтетический полимер, дисперсный в воде синтетический полимер, производную крахмала, природную камедь, полисахарид, белок, гидроколлоид и их смеси. Для этой специализированной системы доставки лекарственных средств требуется такое оборудование, как смеситель с рубашкой, гомогенизатор, распылительная сушилка, и несколько стадий технологического процесса. Это обуславливает высокую стоимость лекарственных форм.

Таким образом, в области лекарственных средств с контролируемым высвобождением имеется большой объем наработок. Однако большинство из этих систем характеризуются нежелательным начальным «взрывным» высвобождением, и действие не является независимым от физиологических параметров. Среди известных технических решений описаны и несколько подходов, призванных устранить эти недостатки, однако эти рецептуры трудны для приготовления и дорогостоящи. Следовательно, по-прежнему существует необходимость в разработке составов с контролируемым высвобождением высокорастворимых в воде активнодействующих компонентов, лишенных рассмотренных выше недостатков и имеющих сниженное начальное «взрывное» высвобождение, повышенную биодоступность и терапевтическую эффективность.

Было установлено, что вышеупомянутых требуемых характеристик можно добиться благодаря предлагаемой лекарственной форме путем использования комбинации неполимерного ингибитора высвобождения и ненабухающего pH-независимого ингибитора высвобождения. Общеизвестно, что использование pH-независимых ингибиторов высвобождения отдельно приводит к высокому начальному «взрывному» высвобождению. Однако его комбинация с неполимерными ингибиторами высвобождения позволяет получить лекарственную форму с поддерживаемым высвобождением, которая высвобождает лекарственное средство с уменьшенным начальным «взрывом» и со скоростью, не зависящей от окружающей среды, в течение значительного периода. Используемый технологический процесс отличается простотой, воспроизводимостью и подходит для крупномасштабного производства с использованием обычного оборудования.

ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является приготовление рецептуры с контролируемым высвобождением высокорастворимого в воде активнодействующего компонента, отличающейся намного меньшим начальным «взрывным» высвобождением.

Еще одной целью настоящего изобретения является приготовление рецептуры с контролируемым высвобождением высокорастворимого в воде активнодействующего компонента, содержащей комбинацию неполимерного ингибитора высвобождения и pH-независимого ненабухающего замедляющего высвобождение полимера и отличающейся меньшим начальным «взрывным» высвобождением.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа приготовления рецептуры с контролируемым высвобождением высокорастворимого активнодействующего компонента с необходимым профилем растворения и отличными физическими свойствами.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание рецептуры с контролируемым высвобождением, например, витамина С, содержащей комбинацию неполимерного ингибитора высвобождения и pH-независимого ненабухающего замедляющего высвобождение полимера.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с широким аспектом настоящего изобретения предлагается рецептура с контролируемым высвобождением, содержащая:

1) терапевтически эффективное количество фармакологически активного вещества, обладающего высокой растворимостью в воде,

2) по меньшей мере, один неполимерный ингибитор высвобождения,

3) по меньшей мере, один рН-независимый ненабухающий замедляющий высвобождение полимер,

причем указанная лекарственная форма обеспечивает контролируемое высвобождение активнодействующего компонента с уменьшенным начальным «взрывным» высвобождением.

Краткое описание графического материала

Фиг.1 - профили высвобождения in vitro составов 1 и 2.

Фиг.2 - растворение таблеток витамина С состава 2 в нескольких средах.

Фиг.3 - профиль высвобождения in vitro таблеток витамина С составов 1 и 3.

Фиг.4 - профили высвобождения in vitro таблеток метопролола сукцината.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения обратились к необходимости разработки лекарственной формы с контролируемым высвобождением, обеспечивающей уменьшенное начальное «взрывное» высвобождение. Было установлено, что во многом требуемое рН-независимое высвобождение лекарственного средства достигается при использовании комбинации неполимерного ингибитора высвобождения и рН-независимого ненабухающего ингибитора высвобождения. Кроме того, использование ненабухающих ингибиторов высвобождения поддерживает лекарственную форму, тем самым устраняя изменчивость скоростей высвобождения лекарственного средства, возникающую в результате разного времени прохождения лекарственной формы через желудочно-кишечный тракт.

Термин «ненабухающий», используемый в тексте настоящего описания, включает любой наполнитель, не набухающий в воде или набухающий лишь умеренно. Под это определение не подпадают такие наполнители, как супердезинтегранты, и такие полимеры, как полиэтиленоксид, которые при контакте с водными средами объемно набухают.

Термин «ингибитор высвобождения», используемый в тексте настоящего описания, означает любой наполнитель, который может замедлять высвобождение активного фармацевтического ингредиента, и включает полимеры, воски, жирные кислоты и т.п.

pH-независимый ингибитор высвобождения - это ингибитор высвобождения, растворимость которого не зависит от рН, и, следовательно, его действие не зависит от рН среды, с которой он сталкивается.

«Уменьшенное начальное «взрывное» высвобождение» в соответствии с настоящим изобретением означает уменьшение высвобождения активного ингредиента из лекарственной формы в начальные моменты времени. Высвобождение активного ингредиента в первый час в соответствии с настоящим изобретением составляет менее 35% и, предпочтительно, менее 30%.

«Высокорастворимый» в соответствии с настоящим изобретением означает активнодействующие компоненты, обладающие растворимостью выше 1 мг/мл.

Активнодействующий компонент

Предлагается рецептура с поддерживаемым высвобождением фармакологически активнодействующего компонента, который обладает растворимостью в воде выше 1 мг/мл и по своему характеру может быть кислотным, щелочным или нейтральным. Настоящее изобретение относится также к активнодействующим компонентам при разных уровнях дозы и разной растворимости. Активнодействующие компоненты могут выбираться из одного из следующих терапевтических классов, которые включают:

противовоспалительные, жаропонижающие, антиконвульсивные и/или анальгезирующие средства, туберкулостатические средства, лекарственные средства для сердечно-сосудистой системы, антигистаминные средства, снотворные седативные средства, антибластомные средства, бронхолитические средства, антиаритмические средства, поверхностные обезболивающие средства, противоэпилептическое средство, синтетические адренокортикальные стероиды, лекарственные средства для пищевой системы или антибиотики.

Активнодействующие компоненты могут выбираться из неомицина сульфата, верапамила гидрохлорида, бримонидина тартрата, морфина сульфата, ламивудина, мепивакаина гидрохлорида, зидовудина, лизиноприла, ропинирола гидрохлорида, абакавира сульфата, пентоксифиллина, валцикловира гидрохлорида, альбутерола сульфата, даунорубицина, ранитидина гидрохлорида, клонидина гидрохлорида, ондансетрона гидрохлорида, дилтиазема гидрохлорида, ацикловира натрия, альбутерола сульфата, правастатина натрия, диданозина, атенолола, ставудина, мезалазина натрия, занамирина, доксициклина хиклата, донепезила гидрохлорида, метилдопа, тимолола малеата, налоксона гидрохлорида, алендроната натрия, ризатриптана бензоата, мекамиламина гидрохлорида, феноксибензамина гидрохлорида, каптоприла, флувастатина натрия, беназиприла гидрохлорида, альбурерола сульфата, пентосан полисульфата натрия, левофлоксацина, цетиризина гидрохлорида, клидаймицина фосфата, варфарина натрия, пропоксифена гидрохлорида, калия хлорида, прамипексола гидрохлорида, метопролола сукцината, метопролола тартрата, метформина гидрохлорида, лозартана калия, метилфенидата гидрохлорида, монтелукаста натрия, бизопролола фумарата, оксиморфоина гидрохлорида, амантадина гидрохлорида, суматриптана сукцината, трамадола гидрохлорида, фенобарбитала натрия, циметидина гидрохлорида, хинаприла гидрохлорида, левомизола гидрохлорида, габапентина, ампициллина гидрохлорида, цефтриоксона натрия, мепиридина гидрохлорида, гуанидина гидрохлорида, венлафаксина гидрохлорида, пропранолола гидрохлорида, прометазина гидрохлорида, бупропиона гидрохлорида, фенилэфрина гидрохлорида, аскорбиновой кислоты и т.д.

Предпочтительно, активным ингредиентом является метформина гидрохлорид, метопролола сукцинат, витамин С, фенилэфрина гидрохлорид, бупропиона гидрохлорид, ропинирола гидрохлорид, трамадола гидрохлорид. Наиболее предпочтительным активным ингредиентом является витамин С.

Термин «витамин С» применяется к веществам, обладающим противоцинготной активностью. Термины «витамин С», «аскорбиновая кислота» и «аскорбат» обычно используются взаимозаменяемо. Витамин С - это антиоксидант, требуемый для более чем 300 разных метаболических функций в организме, включая восстановление и рост ткани, здоровые десна и функции надпочечника. Однако организм не может вырабатывать витамин С и должен его получать из пищи или в виде добавок.

Результаты фармакокинетических исследований показали, что всасывание витамина С зависит от количества приема с пищей. При приеме с пищей 30 миллиграммов в день витамин почти полностью всасывается из просвета тонкой кишки в энтероциты. Максимальное всасывание витамина С в больших дозах достигается при приеме нескольких разнесенных по времени в течение всего дня доз, а не при приеме одной большой дозы. Кроме того, лекарственные формы витамина С с поддерживаемым высвобождением дадут более высокую эффективность всасывания, чем в случае эквивалентной дозы без поддерживаемого высвобождения. Большие разовые дозы витамина С быстро вызывают достижение организмом своей точки насыщения и непринятие больше этого незаменимого питательного вещества. Остальная часть витамина элиминируется с мочой без принесения полных выгод дозы. Выводиться может до 90% дозы. Система витамина С с контролируемым временем позволяет высвобождаться малым количествам витамина С и использовать его организмом на протяжении продленного периода, обеспечивая тем самым более благоприятные результаты витамина. Кроме того, контролируемое высвобождение минимизирует раздражение желудка у чувствительных лиц. Эммануэль Чераскин и его сотрудники (см. Int J Vit Res 1969; 39: 407-415) показали, что мультивитаминная рецептура с поддерживаемым высвобождением позволяет большим количествам витамина С достигать тканей, чем формула с неподдерживаемым высвобождением. Аналогично Тейлор и соавторы (см. Int J Vit Nutr Res 1977; 467: 68-74) показали, что биодоступность витамина С (в виде аскорбата) в мультивитамине с поддерживаемым высвобождением на 50% выше при расчете уровней во всей крови и на 80% выше в плазме.

Предлагаемая рецептура применима и к другим формам витамина С, таким как Ацерола витамин С, Роуз хип витамин С, витамин С с биофлавоноидами, витамин С пониженной кислотности, некислый витамин С и т.п.

В вариантах осуществления изобретения активнодействующий компонент может присутствовать в любом подходящем виде. Например, он может быть в виде твердой частицы, порошка, кристалла, гранулы или гранулы с покрытием.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения могут использоваться также один или комбинация более чем одного активных ингредиентов.

Количество активного ингредиента, используемого в лекарственной форме, обычно будет зависеть от терапевтически эффективного количества активного ингредиента. Однако количество активного ингредиента, присутствующего в лекарственной форме, может составлять 1-80 мас.%, предпочтительно, 5-50 мас.% и, предпочтительнее, 10-40 мас.% лекарственной формы.

Контролируемое высвобождение активнодействующего компонента достигается путем комбинирования неполимерного ингибитора высвобождения и рН-независимого ненабухающего ингибитора высвобождения. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает два эссенциальных компонента для составления лекарственных форм с контролируемым высвобождением:

1. Неполимерный ингибитор высвобождения

Термин «ингибитор высвобождения», используемый в тексте настоящего описания, означает любой наполнитель, который может замедлять высвобождение активного фармацевтического ингредиента, и включает полимеры, воски, жирные кислоты и т.п. Неполимерные ингибиторы высвобождения - это такие ингибиторы высвобождения, которые не состоят из повторяющихся единиц мономеров. К их числу относятся жирные кислоты, длинноцепные спирты, жиры и масла, воски, фосфолипиды, эйкозаноиды, терпены, стероиды.

Жирные кислоты - это карбоновые кислоты, полученные из животного или растительного жира или масла или содержащиеся в них. Жирные кислоты состоят из цепи алкильных групп, состоящей из 4-22 атомов углерода, и характеризуются терминальной карбоксильной группой. Жирные кислоты, используемые в настоящем изобретении, выбираются из группы, состоящей из гидрогенизированного пальмового масла, гидрогенизированного пальмоядрового масла, гидрогенизированного арахисового масла, гидрогенизированного рапсового масла, гидрогенизированного масла рисовых отрубей, гидрогенизированного соевого масла, гидрогенизированного хлопкового масла, гидрогенизированного подсолнечного масла, гидрогенизированного касторового масла и т.п. и их смесей. К числу других жирных кислот относятся, например, деценовая кислота, докозановая кислота, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота и т.п. и их смеси. Предпочтительные жирные кислоты выбираются из группы, состоящей из гидрогенизированного пальмового масла, гидрогенизированного касторового масла, гидрогенизированного хлопкового масла, стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты и их смесей.

Длинноцепные одноатомные спирты выбираются такие, как цетиловый спирт, стеариловый спирт и их смеси.

Воски - это сложные эфиры жирных кислот с длинноцепными одноатомными спиртами. Натуральные воски часто являются смесями этих эфиров и, кроме того, могут содержать углеводороды. Воски представляют собой низкоплавкие органические смеси или соединения, имеющие большую молекулярную массу, которые при комнатной температуре являются твердыми. Воски могут быть углеводородами или сложными эфирами жирных кислот и спиртов. Воски, используемые в настоящем изобретении, включают натуральные воски, такие как воски животного происхождения, растительные воски и нефтяные воски (т.е. парафиновые воски, микрокристаллические воски, петролатумные воски, минеральные воски) и синтетические воски, которые являются съедобными и имеют точку плавления в пределах от около 25°С до около 100°С. Конкретными примерами используемых восков являются спермацетовый воск, карнаубский воск, японский воск, воск восковницы, льняной воск, пчелиный воск, китайский воск, шеллачный воск, воск ланолина, воск сахарного тростника, канделильский воск, парафиновый воск, микрокристаллический воск, петролатумный воск, угольный воск и т.п. и их смеси. Кроме того, могут использоваться смеси этих восков с указанными выше жирными кислотами.

Кроме того, воск может быть моноглицериловым эфиром, диглицериловым эфиром или триглицериловым эфиром (глицериды), который является сложным эфиром, образованным из жирной кислоты, имеющей примерно 10-22 атомов углерода, и глицерина, в котором одна или несколько гидроксильных групп заменена жирной кислотой. Примеры используемых глицеридов включают глицерил-моностеарат, глицерил-дистеарат, глицерил-тристеарат, глицерил-дипальмитат, глицерил-трипальмитат, глицерил-монопальмитат, глицерил-диалурат, глицерил-триалурат, глицерил-моноалурат, глицерил-дидокосаноат, глицерил-тридокосаноат, глицерил-монодокосаноат, глицерил-монокапроат, глицерил-дикапроат, глицерил-трикапроат, глицерил-мономиристат, глицерил-димиристат, глицерил-тримиристат, глицерил-монодеценоат, глицерил-дидеценоат, глицерил-тридеценоат, глицерил-бегенат и т.п. и их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления воски могут выбираться из Cutina (гидрогенизированное касторовое масло), Hydrobase (гидрогенизированное соевое масло), Castorwax (гидрогенизированное касторовое масло), Croduret (гидрогенизированное касторовое масло), Carbowax, Compritol (глицерил-бегенат), Sterotex (гидрогенизированное хлопковое масло), Lubritab (гидрогенизированное хлопковое масло), Apifil (желтый воск), Akofine (гидрогенизированное хлопковое масло), Softtisan (гидрогенизированное пальмовое масло), Hydrocote (гидрогенизированное соевое масло). Corona (ланолин), Gelucire (макроголглицериды лауриловой кислоты), Precirol (глицерил-пальмитостеарат), Emulcire (цетиловый спирт), Plurol diisostearique (полиглицерил-диизостеарат), Geleol (глицерил-стеарат) и их смеси. Наиболее предпочтительные неполимерные ингибиторы высвобождения включают Compritol, Sterotex, Lubritab, стеариновую кислоту, цетиловый спирт и их смеси. Количество неполимерного ингибитора высвобождения, используемого в применяемой рецептуре, может меняться в зависимости от используемого лекарственного средства и требуемой степени поддерживаемого высвобождения. Обычно съедобный материал из жирных кислот или восков будет присутствовать в сердечнике в количестве от около 2 до около 90 мас.%, предпочтительно, от около 5 до около 75 мас.% и, предпочтительнее, от около 5 до около 40 мас.% состава.

2. pH-независимый ненабухающий ингибитор высвобождения

Это наполнители, действие которых не зависит от рН окружения. Большинство из них являются гидрофильными и в водном окружении набухают. Эти ингибиторы высвобождения из-за своего набухающего/желатинирующего характера могут вызывать изменчивость в результате действия пищи, прилипания к слизистой оболочке, удерживания в желудке и т.п. Поэтому для того чтобы уменьшить изменчивости, связанные с набухающими системами, в настоящем изобретении используются ненабухающие ингибиторы высвобождения.

Ненабухающие рН-независимые ингибиторы высвобождения могут выбираться из наполнителей с контролируемым высвобождением, которые включают поливиниловый спирт, поливинилацетат, смесь поливинилацетата (8 массовых частей) и поливинилпирролидона (2 массовые части) (Коллидон SR), производные полиметакриловой кислоты, производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, триглицериды, воски и т.п. Наиболее предпочтительным ингибитором высвобождения является Коллидон SR.

Коллидон SR - это образующее матрицу с поддерживаемым высвобождением средство, состоящее из поливинилацетата (8 массовых частей) и поливинилпирролидона (2 массовые части). Коллидон SR имеет свойства сыпучести, негигроскопичности и непосредственного прессования (высокая вяжущая способность в сухом состоянии). Кроме того, на профили высвобождения in vitro лекарственных средств рецептур таблеток с Коллидоном SR в качестве средства, образующего матрицу с поддерживаемым высвобождением, не влияют рН сред растворения, ионная сила сред растворения, скорость перемешивания и сила сжатия. Это уникальное свойство Коллидона SR делает его одним из наиболее перспективных средств, образующих матрицы с поддерживаемым высвобождением, особенно в случае необходимости рН-независимого высвобождения. Однако рецептуры, основанные на Коллидоне SR, имеют тенденцию к повышенному «взрывному» высвобождению (чрезмерному высвобождению лекарственных средств в первые часы) из-за растворения лекарственного средства, остающегося на поверхности таблетки, при вступлении таблетки в контакт с водными средами/жидкостью, что отклоняет кинетику высвобождения лекарственного средства далеко от кинетики нулевого порядка (линейное высвобождение). Таким образом, повышенное «взрывное» высвобождение накладывает существенное ограничение на использование Коллидона SR в качестве средства, образующего матрицу с поддерживаемым высвобождением, если желательно/требуется уменьшенное «взрывное» высвобождение.

Количество рН-независимого полимера, используемого в рецептуре, может меняться в зависимости от используемого лекарственного средства и требуемой степени поддерживаемого высвобождения. Обычно эти полимеры будут присутствовать в рецептуре в количестве от около 2 до около 90 мас.%, предпочтительно, от около 5 до около 75 мас.% и, предпочтительнее, от около 5 до около 40 мас.% состава.

В соответствии с одним предпочтительным аспектом настоящее изобретение объединяет преимущества ингибитора высвобождения (Compritol) и рН-независимого полимера (Коллидон SR) для обеспечения требуемого профиля высвобождения лекарственных средств наряду с минимальным начальным «взрывным» высвобождением. Предлагается пероральная лекарственная форма с поддерживаемым высвобождением для лекарственных средств, обладающих высокой растворимостью в воде.

Поэтому предлагаемый состав включает фармацевтически приемлемые наполнители. Как хорошо известно специалистам в этой области, в твердые лекарственные формы обычно включаются фармацевтические наполнители. Это делается для облегчения технологического процесса приготовления, а также для улучшения действия лекарственной формы. Обычные наполнители включают разбавители, скользящие вещества, средства, облегчающие гранулирование, красители, отдушки, поверхностно-активные вещества, регуляторы рН, средства против прилипания и глиданты и т.п. Эти наполнители используются в предлагаемых лекарственных формах.

Настоящее изобретение может дополнительно включать один или несколько наполнителей в количестве от около 0 до около 90 мас.%, предпочтительно, от около 1 до около 80 мас.%, таких как лактоза, сахар, кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, маннит, сорбит, неорганические соли, такие как кальция карбонат, и/или производные целлюлозы, такие как древесная целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза.

Вяжущие выбираются из группы, состоящей из крахмала, микрокристаллической целлюлозы, высокодисперсного кремнезема, маннита, лактозы, полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона, сшитого поливинилпирролидона, производных полиметакриловой кислоты, этилцеллюлозы, сшитой карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы и природных и синтетических камедей. Наиболее предпочтительным вяжущим является Коллидон VA 64. Вяжущие могут включаться в систему с концентрацией примерно 0,5-20 мас.%, предпочтительно, 1-10 мас.% и, предпочтительнее, 2-7,5 мас.%.

Поскольку состав в виде таблетки, он может включать одно или несколько скользящих веществ в количестве от около 0,2 до около 8 мас.% и, предпочтительно, от около 0,5 до около 2 мас.%, таких как магния стеарат, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, кальция стеарат, тальк, полиэтиленгликоль, коллоидный кремния диоксид, натрия стеарилфумарат, карнаубский воск и т.п. и их смеси. К другим обычным фармацевтическим ингредиентам, которые могут факультативно присутствовать, относятся консерванты, стабилизаторы и пищевые, лекарственные и косметические красители и т.п.

Предлагаемая лекарственная форма является твердой лекарственной формой, предпочтительно, таблеткой, которая может иметь разную форму, такую как овальная, треугольная форма, форма миндального ореха, арахиса, параллелограмма, пятиугольника, шестиугольника, трапеции. Предпочтительными формами являются овальная форма и форма параллелограмма.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения состав может факультативно иметь покрытие. Поверхностное покрытие может использоваться в эстетических целях или для размерной стабилизации спрессованной таблетки. Нанесение покрытия может осуществляться с использованием любого известного способа с использованием обычных ингредиентов, подходящих для энтерального использования. Поверхностное покрытие может быть, например, в виде пленки с использованием обычных полимеров, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, полиметакрилаты и т.п.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения состав может факультативно покрываться функциональным покрытием. Это покрытие может наноситься с использованием гидрофильных полимеров, гидрофобных полимеров, восков и т.п., либо отдельно, либо в комбинации, вместе с пластификаторами, красителями, замутнителями и т.п. Функциональное покрытие может обеспечивать дополнительное уменьшение начального «взрывного» высвобождения для достижения профиля высвобождения лекарственных средств почти нулевого порядка. Кроме того, функциональное покрытие может замедлять высвобождение активного ингредиента в желудок, если это желательно.

В еще одном иллюстративном варианте осуществления твердый фармацевтический состав может быть в виде многослойной системы для перорального введения. Эта система может предназначаться для доставки двух разных активно действующих компонентов.

В еще одном иллюстративном варианте осуществления твердый фармацевтический состав в виде многослойной системы для перорального введения предназначен для доставки активного фармацевтического средства из первого слоя непосредственно при достижении желудочно-кишечного тракта и для доставки еще одного фармацевтического средства, которое может быть тем же или иным, из второго слоя контролируемым образом в течение конкретного периода.

Таблетки, приготовленные в соответствии с изобретением, обеспечивают контролируемое высвобождение активнодействующего компонента в течение по меньшей мере двадцати четырех часов после перорального приема; скорость высвобождения in vitro предпочтительно соответствует следующей скорости в % высвобождения активнодействующего компонента (см. таблицу 1):

Таблица 1
Время (часы)	% высвобождения
1	10-30
2	20-75
4	30-85
6	50-90
8	60-95
12	65-100

Еще один предпочтительный препарат, особенно подходящий для дозировки раз в день, имеет скорость высвобождения in vitro, соответствующую следующей скорости в % высвобождения активнодействующего компонента (см. таблицу 2):

Таблица 2
Время (часы)	% высвобождения
1	00-35
2	30-75
4	40-85
6	50-100
8	60-100
12	65-100

Еще один предпочтительный препарат в соответствии с настоящим изобретением, также особенно подходящий для дозировки раз в день, имеет скорость высвобождения in vitro, соответствующую следующей скорости в % высвобождения активнодействующего компонента (см. таблицу 3):

Таблица 3
Время (часы)	% высвобождения
1	0-30
2	0-40
4	5-55
6	10-65
8	20-75
12	30-90
16	50-100
24	>80

Указанную лекарственную форму в соответствии с настоящим изобретением можно приготовить методами непосредственного прессования или гранулирования. Метод непосредственного прессования включает стадию, на которой смесь активнодействующего компонента и комбинации неполимерного ингибитора высвобождения и ненабухающего pH-независимого ингибитора высвобождения прессуют после их смешивания в течение определенного времени с другими наполнителями. Этот метод можно применять эффективно, поскольку указанные ненабухающие pH-независимые полимеры являются непосредственно прессуемыми.

Гранулирование - это любой процесс увеличения размеров, посредством которого мелкие частицы собирают в более крупные постоянные агрегаты, чтобы придать им сыпучее состояние. Можно использовать методы как сухого гранулирования, та