Новые производные 2,6-диаминопиридин-3-она

Новые производные 2,6-диаминопиридин-3-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным 2,6-диаминопиридина, которые ингибируют циклинзависимые киназы. Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры обладают антипролиферативной активностью и применимы, среди прочего, в лечении или сдерживании рака, в частности, солидных опухолей. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим подобные соединения, и к способам лечения или сдерживания рака, в особенности, лечения или сдерживания опухолей молочной железы, легких, ободочной кишки и предстательной железы. Наконец, настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, применимым для получения новых производных диаминопиридина, раскрываемых в настоящей заявке.

Неконтролируемая клеточная пролиферация является признаком рака. Клетки раковой опухоли характеризуются, как правило, некоторой формой повреждений генов, которые прямо или косвенно регулируют цикл клеточного деления.

Прохождение клеток через различные фазы клеточного цикла регулируется рядом полиферментных комплексов, состоящих из регуляторного белка, циклина и киназы. Такие киназы называются циклинзависимыми киназами (Cdk). Cdk экспрессируются на всем протяжении клеточного цикла, в то время как уровни циклинов изменяются в зависимости от стадии клеточного цикла.

Четыре первичные фазы контроля клеточного цикла обычно описывают как G₁, S, G₂ и М. Как выясняется, некоторые существенные для контроля клеточного цикла ферменты являются циклином D/Cdk4, циклином D/Cdk6, циклином E/Cdk2, циклином A/Cdk2 и циклином B/Cdk1 (также известным как Cdc2/циклин В). Циклин D/Cdk4, циклин D/Cdk6 и циклин E/Cdk2 контролируют прохождение через G₁-фазу и переход из G₁- в S-фазу посредством фосфорилирования фосфопротеина ретинобластомы, pRb. Циклин A/Cdk2 регулирует переход через S-фазу, а циклин B/Cdk1 контролирует контрольную точку G₂ и регулирует вхождение в фазу М (митоз).

Прохождение клеточного цикла регулируется с помощью Cdk1 (cdc2) и Cdk2 после ранней стадии фазы G₁, когда клетки ввергаются в процесс клеточного деления. Поэтому является вероятным, что ингибирование данных Cdk с помощью лекарственных средств не только останавливает клеточную пролиферацию, но также приводит в действие механизм апоптотической клеточной гибели. Как только клетки минуют точку рестрикции в фазе G₁ и ввергаются в фазу S, они становятся независимыми от стимуляции фактора роста для непрерывного прохождения через клеточный цикл.

После завершения репликации ДНК клетки входят в фазу G₂ клеточного цикла, подготавливаясь к фазе М и клеточному делению. Было показано, что Cdk1 регулирует прохождение клеток через эти поздние фазы клеточного цикла в соединении как с циклином А, так и с циклином В. Полная активация Cdk1 требует связывания с обоими циклинами и специфического фосфорилирования (Morgan D.O., De Bondt H.L. Curr. Opin. Cell. Biol. 1994, 6, 239-246). Будучи активированными, комплексы Cdk1/циклин подготавливают клеточное деление в течение фазы М.

Переход от фазы G₁ в фазу S, как указано выше, регулируется комплексом Cdk4 с циклином D и Cdk2 с циклином Е. Эти комплексы фосфорилируют опухолевый белок-супрессор ретинобластомы (pRb), вырабатывая транскрипционный фактор E2F и позволяя осуществиться экспрессии генов, требуемой в S фазе (Nevins J.R., Science 1992, 258, 424-429; Lavia P. BioEssays 1999, 21, 221-230). Блокировка активности комплексов Cdk4/циклин D и Cdk2/циклин Е останавливает клеточный цикл в фазе G₁. Например, белки семейства INK4, включая p16^INK4a, которые блокируют активность киназы комплекса Cdk4/циклин D, служат причиной остановки в фазе G₁ (Sherr C.J. Science 1996, 274, 1672-1677). Конкретный пример блокировки рассмотрен в (Vidal A. Gene 2000, 247, 1-15).

Недавние эксперименты показывают, что комплекс Cdk4 с циклином D3 также играет роль в прохождении клеточного цикла через фазу G₂. Ингибирование этого комплекса либо белком р16, либо с помощью доминантно-негативной Cdk4 приводит к остановке в фазе G₂ клеток, которые не экспрессируют pRb (Gabrielli В. и др. J. Biol. Chem. 1999, 274, 13961-13969).

Было показано, что многочисленные дефекты в связанном с pRb механизме задействованы в разных видах рака. Например, сверхэкспрессия Cdk4 была отмечена в случаях наследственной меланомы (Webster K.R. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 865-887), циклин D сверхэкспрессируется во многих видах раковых опухолей человека (Sherr C.J. Science 1996, 274, 172-1677), р16 подвергается мутации или делеции во многих опухолях (Webster K.R. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 865-887), а функция pRb теряется вследствие мутации или делеции во многих вида раковых опухолей человека (Weinberg R.A., Cell 1995, 81, 323-330). Также было показано, что дефекты в этом механизме влияют на прогноз. Например, утрата р16 коррелирует с плохим прогнозом при немелкоклеточной карциноме легкого (NSCLC) и при злокачественной меланоме (Tsihlias J. и др. Annu. Rev. Med. 1999, 50, 401-423). Аномалии циклина D и/или pRb на уровне гена и/или экспрессии присутствовали в более чем 90% из ряда образцов образцов немелкоклеточной карциномы легкого, указывая на то, что циклин D1 и/или pRb представляют важную ступень в генезисе опухолей легких (Marchetti А. и др. Int. J. Cancer 1998, 75, 573-582). В 49 случаях карциномы поджелудочной железы из 50 (98%) механизм pRb/p16 пресекался исключительно в результате инактивации гена р16 и был связан с циклином D (Schutte M. и др. Cancer Res. 1998, 57, 3126-3134). Обзор зависимости между экспрессией pRb и циклином/циклинзависимыми киназами в ряде тканей представлен в Teicher В.A. Cancer Chemother. Pharmacol. 2000, 46, 293-304.

Из-за участия в раке человека механизма, связанного с Cdk4/циклин D/pRb, в связи с его ролью в регуляции прохождения через клеточный цикл от фазы G₁ к фазе S и вследствие потенциальных терапевтических преимуществ модуляции этого механизма существует значительный интерес к средствам, которые служат ингибиторами или промоторами элементов этого механизма. Например, было показано наличие действия на раковые клетки при использовании антител, антисмысловых олигонуклеотидов и сверхэкспрессии или добавления белков, вовлеченных в этот механизм. См., например, Lukas J. и др. Nature 1995, 79, 573-582; Nevins J.R. Science 1992, 28, 424-429; Lim I.K. и др. Molecular Carcinogenesis 1998, 23, 25-35; Tam S.W. и др. Oncogene 1994, 9, 2663-2674; Driscoll В. и др. Am. J. Physiol. 1997, 273 (Lung Cell. Mol. Physiol.), L941-L949; Sang J. и др. Chin. Sci. Bull. 1999, 44, 541-544.

Роль Cdk в регуляции клеточной пролиферации является, таким образом, твердо установленной. Например, как показано выше, существует большое количество литературных данных, подтверждающих применимость соединений, ингибирующих мишени в связанных с Cdk4, Cdk2 и Cdk1 механизмах, в качестве антипролиферативных терапевтических средств. Ингибиторы клеточной пролиферации действуют, таким образом, как обратимые цитостатики, которые применимы в лечении болезненных процессов, которые характеризуются аномальным клеточным ростом, таких как раки и другие клеточные пролиферативные расстройства, включая, например, воспаление (например, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, семейный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, атеросклероз, легочный фиброз, артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника, инфекции при отторжении трансплантата), вирусные инфекции (включая, вирус герпеса, поксвирус, вирус Эпштейна-Барра, но не ограничиваясь ими), аутоимунные заболевания (например, волчанка, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника), нейродегенеративные расстройства (включая, болезнь Альцгеймера, но не ограничиваясь ею) и нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, пигментная дегенерация сетчатки, атрофия остистой мышцы и церебральная дегенерацию).

Несколько различных классов небольших молекул были идентифицированы как ингибиторы Cdk: оломуцин и другие аналоги пурина, флавопиридол, стауроспорин, 7-гидроксистауроспорин (UCN-01) и другие производные индолкарбазола, 9-гидроксиэллиптицин, индирубин, паулоны, производные диарилмочевины, производные хиназолина, производные индопиразола, производные [2,3-d]пиридопиримидина, фаскаплизин, производные аминотиазола, производные диаминотиазола, производные р-теридинона и производные пиразола или пример (Carlson и др., Cancer Res. 1996, 56, 2973-2978; De Azevedo и др., Eur. J. Biochem., 1997, 243, 518-526; Bridges A.J., Exp. Opin. Ther. Patents. 1995, 5, 12451257; Reinhold и др., J. Biol. Chem. 1998, 278, 3803-3807; Kakeya H. и др., Cancer Res. 1998, 58, 704-710; Harper J.W., Cancer Surveys 1997, 29, 91-107; Harrington E.A. и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 11945-11950; Meijer L. и др., Eur. J. Biochem. 2000, 267, 1-13; Garrett M.D. и др., Current Opin. Genetics Develop. 1999, 9, 104-111; Mgbonyebi О.Р. и др., Cancer Res. 1999, 59, 1903-1910; Hoessel и др., Nature Cell Biology. 1999, 1, 60-67; Zaherevitz и др., Cancer Res., 1999, 59, 2566-2569; Honma Т. и др., 221^St National ACS Meeting. 2001: Medi 136; Sielecki T.M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1157-1160; Nugiel D.A. et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1334-1336; Fry D.W. и др., J. Biol. Chem. 2001, 276, 16617-15523; Soni R. и др., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 275, 877; Ryu C-K. и др., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 461; Jeong H-W. и др., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1819; Toogood и др., J. Med. Chem. 2000, 43, 4606-4616; Chong W., Fischer, Curr. Opin. in Drug Discov. and Develop. 2001, 4, 623-634, международная заявка на изобретение WO 0009921845, Toogood. P., международная заявка на изобретение WO 0119825, Toogood P., международная заявка на изобретение WO 0138315, Reich S.H., международная заявка на изобретение WO 0179198, Webster К., патент США US 6,262,096).

Обзоры соединений, ингибирующих механизм, связанный с Cdk4/циклин D, представлены в: Harris W. и Wilkinson S., Emerging Drugs. 2000, 5, 287-297; Dumas, J., Exp. Opin. Ther. Patents. 2001, 11, 405-429; Sielecki Т. и др., J. Med. Chem. 2000, 43, 1-18.

Объектом настоящего изобретения являются новые производные диаминопиридина формулы

,

в которых

R¹ выбран из группы, включающей гетероцикл или (низш.)алкил-гетероцикл, где гетероциклический остаток в обоих случаях может быть необязательно замещен заместителями в количестве до четырех, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей

(а) водород,

(б) низший алкил,

(в) низший алкил, замещенный оксогруппой, OR¹², CO₂R¹², NR⁵R⁶,

S(O)_nR¹⁵, арилом или C(O)NR⁵R⁶,

(г) CO₂R⁷,

(д) COR¹²,

(e) C(O)NR¹³R¹⁴,

(ж) S(O)_nR¹⁵,

(з) оксогруппу,

(и) OR¹², или

(к) NR⁵R⁶,

R² выбран из группы, включающей арил, гетероарил, циклоалкил и гетероцикл, каждый из которых может быть замещен заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из группы, включающей

(а) низший алкил,

(б) низший алкил, замещенный галоидом или OR¹⁰,

(в) галоид,

(г) OR¹²,

(д) NO₂,

(e) CN,

(ж) NR⁵R⁶,

(з) S(O)_n-R⁹, и

(и) SO₂-NR¹⁶R¹⁷,

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей

(а) водород,

(б) низший алкил,

(в) низший алкил, замещенный оксогруппой, CO₂R¹², OR¹², NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, SO₂R¹⁵, NSO₂R¹², гетероарилом, гетероциклом или гетероциклом, замещенным оксогруппой,

(г) циклоалкил,

(д) циклоалкил, замещенный CO₂R¹², OR¹², NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴ или SO₂R¹⁵,

(e) арил,

(ж) арил, замещенный NR¹³R¹⁴, OR¹², CO₂R¹², C(O)NR¹³R¹⁴, SO₂R¹⁵, галоидом, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галоидом, OR¹², оксогруппой, CO₂R¹², C(O)NR¹³R¹⁴ или NR¹³R¹⁴,

(з) SO₂R¹⁵,

(и) CO₂R¹²,

(к) COR¹², и

(л) ,

или, в качестве альтернативы, группа -NR⁵R⁶ может образовывать цикл, содержащий в целом от 3 до 7 кольцевых атомов, где данные кольцевые атомы включают, помимо атома азота, с которым связаны R⁵ и R⁶, кольцевые атомы углерода, каковые кольцевые атомы углерода могут быть необязательно заменены одним или более дополнительными кольцевыми атомами азота или кислорода или группой SO₂, причем упомянутые кольцевые атомы могут быть необязательно замещены ОН, оксогруппой, NR¹³R¹⁴, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным OR¹²,

R⁷ выбран из группы, включающей

(а) водород,

(б) низший алкил,

(в) низший алкил, замещенный OR¹², CO₂R¹², NR⁵R⁶ или C(O)NR⁵R⁶,

(г) галоид,

(д) оксогруппу,

(е) арил,

(ж) арил, замещенный заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из низшего алкила, галоида и NR⁵R⁶,

(з) циклоалкил,

(и) циклоалкил, замещенный ОН, оксогруппой или NH₂,

(к) SO₂R¹⁵, и

(л) COR¹²,

R⁹ выбран из группы, включающей

(а) водород, и

(б) низший алкил,

R¹⁰ выбран из группы, включающей

(а) низший алкил,

(б) арил, и

(в) арил, замещенный галоидом или NR⁵R⁶,

R¹¹ выбран из группы, включающей

(а) водород,

(б) низший алкил, и

(в) низший алкил, замещенный оксогруппой и галоидом,

R¹² выбран из группы, включающей

(а) водород,

(б) низший алкил, и

(в) низший алкил, замещенный NR⁵R⁶ или OR¹¹,

R¹³ и R¹⁴ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей

(а) водород,

(б) низший алкил,

(в) низший алкил, замещенный CO₂R¹², OR¹², NR⁵R⁶, C(O)NR⁵R⁶, SO₂R¹⁵, NSO₂R¹², гетероарилом, гетероциклом или гетероциклом, замещенным оксогруппой,

(г) циклоалкил,

(д) циклоалкил, замещенный CO₂R¹², OR¹², NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶ или SO₂R¹⁵,

(е) арил,

(ж) арил, замещенный NR⁵R⁶, OR¹², CO₂R¹², CONR⁵R⁶, SO₂R¹⁵, галоидом, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галоидом, OR¹², оксогруппой, CO₂R¹², C(O)NR⁵R⁶ или NR⁵R⁶,

(з) SO₂R¹⁵,

(и) CO₂R¹²,

(к) COR¹², и

(л) ,

или, в качестве альтернативы, группа -NR¹³R¹⁴ может образовывать цикл, содержащий в целом от 3 до 7 кольцевых атомов, где данные кольцевые атомы включают, помимо атома азота, с которым связаны R¹³ и R¹⁴, кольцевые атомы углерода, каковые кольцевые атомы углерода необязательно заменены одним или более дополнительными кольцевыми атомами азота или кислорода, причем упомянутые кольцевые атомы необязательно замещены ОН, оксогруппой, NR⁵R⁶, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным OR¹²,

R¹⁵ выбран из группы, включающей

(а) арил,

(б) арил, замещенный галоидом, CO₂R¹², SO₂R¹⁰, COR¹², низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галоидом, OR¹², оксогруппой, CO₂R¹², C(O)NR⁵R⁶ или NR⁵R⁶,

(в) гетероарил,

(г) гетероарил, замещенный галоидом, CO₂R¹², SO₂R¹⁰, COR¹², низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галоидом, OR¹², оксогруппой, CO₂R¹², C(O)NR⁵R⁶ или NR⁵R⁶,

(д) NR⁵R⁶,

(е) низший алкил,

(ж) низший алкил, замещенный галогеном, OR¹², оксогруппой, CO₂R¹², C(O)NR⁵R⁶ или NR⁵R⁶,

(з) гетероцикл, и

(и) гетероцикл, замещенный CO₂R¹², COR¹², SO₂R¹², низшим алкилом, C(O)NR⁵R⁶ или NR⁵R⁶,

R¹⁶ и R¹⁷ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей

(а) водород, и

(б) низший алкил,

или, в качестве альтернативы, группа -NR¹⁶R¹⁷ может образовывать цикл, содержащий в целом от 3 до 7 кольцевых атомов, где данные кольцевые атомы включают, помимо атома азота, с которым связаны R¹⁶ и R¹⁷, кольцевые атомы углерода, каковые кольцевые атомы углерода необязательно заменены одним или более дополнительными кольцевыми атомами азота или кислорода, причем упомянутые кольцевые атомы необязательно замещены низшим алкилом, ОН, оксогруппой, NH₂,

n является 0, 1 или 2,

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.

Данные соединения ингибируют циклинзависимые киназы. Данные соединения и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры обладают антипролиферативной активностью и применимы для лечения или сдерживания рака, в особенности, солидных опухолей.

Объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, а также фармацевтически приемлемые носитель или наполнитель.

Объектом настоящего изобретения также является способ лечения или сдерживания рака, более конкретно лечения или сдерживания солидных опухолей, в особенности, лечения или сдерживания опухолей молочной железы, легких и ободочной кишки и предстательной железы, путем введения пациенту, нуждающемуся в подобной терапии, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.

Наконец, объектом настоящего изобретения также являются новые промежуточные соединения, применимые при получении соединения формулы I.

Нижеследующие термины, как они используются в контексте, отвечают нижеприведенным определениям.

Термин "арил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический карбоциклический углеводородный радикал, предпочтительно, 6-10-членную ароматическую циклическую систему. Предпочтительные арильные группы включают фенил, нафтил, толил и ксилил, но не ограничиваются перечисленными.

Термин "карбонил" означает радикал С=O.

Термин "циклоалкил" означает неароматический частично или полностью насыщенный одновалентный циклический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 8 атомов. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "эффективное количество" означает количество, которое эффективно для профилактики, облегчения или улучшения симптомов заболевания или продления жизни подвергаемого лечению субъекта.

Термин "галоид" означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно, фтор или хлор.

Термин "гетероатом" означает атом, выбранный из азота, кислорода и серы.

Термин "гетероарил" означает ароматическую гетероциклическую систему циклов, включающую до двух циклов. Предпочтительные гетероарильные группы включают тиенил, фурил, индолил, пирролил, пиридинил, пиридин, пиразинил, оксазолил, тиаксолил, хинолинил, пиримидинил, имидазол, бензофуран и тетразолил, но не ограничиваются перечисленными.

Термин "гетероцикл" или "гетероциклил" означает насыщенный или частично ненасыщенный неароматический циклический радикал, содержащий от 3 до 8 кольцевых атомов, в котором от одного до трех кольцевых атомов являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода, S(O)_n (где n является целым числом от 0 до 2) или их комбинации, а остальные кольцевые атомы являются углеродом. Примерами предпочтительных гетероциклов являются пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, индолин, тетрагидропиранил, тиоморфолиновая группа, пентаметиленсульфид и пентаметиленсульфон.

"K_i" относится к мере термодинамического связывания лиганда/ингибитора (то есть соединения согласно настоящему изобретению) с белком-мишенью. K_i может быть измерена, между прочим, как это описано ниже в примере 53.

Термин "низший алкил", сам по себе или в сочетании с другим термином, например, (низш.)алкил-гетероцикл, означает неразветвленный или разветвленный насыщенный алифатический углеводород, содержащий от 1 до 6, предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода. Типичные низшие алкильные группы включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, 2-бутил, пентил, гексил и им подобные.

Термин "оксогруппа" означает = O.

Термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" относится к подвергнутому этерификации с помощью общепринятого способа соединению формулы I, содержащему карбоксильную группу, причем таковые сложные эфиры сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы I и расщепляются in vivo (в организме) до соответствующей активной карбоновой кислоты. Примерами таких сложноэфирных групп, которые расщепляются (в данном случае гидролизуются) in vivo до соответствующих карбоновых кислот (R⁴⁰C(=O)ОН), являются (низш.)алкиловые сложные эфиры, которые могут быть замещены NR⁴¹R⁴², где R⁴¹ и R⁴² являются низшим алкилом или где NR⁴¹R⁴², взятые вместе, образуют моноциклический алифатический гетероцикл, такой как пирролидин, пиперидин, морфолин, N-метилпиперазин и т.д., ацилоксиалкиловые сложные эфиры формулы R⁴⁰C(=O)OCHR⁴³OC(=O)R⁴⁴, где R⁴³ является водородом или метилом, а R⁴⁴ является низшим алкилом или циклоалкилом, алкоксикарбонилоксиалкиловые сложные эфиры формулы R⁴⁰C(=O)OCHR⁴³OC(=O)OR⁴⁵, где R⁴³ является водородом или метилом, и R⁴⁵ является низшим алкилом или циклоалкилом, или аминокарбонилметиловые сложные эфиры формулы R⁴⁰C(=O)OCH₂C(=O)NR⁴¹R⁴², где R⁴¹ и R⁴² являются водородом или низшим алкилом или где NR⁴¹R⁴², взятые вместе, образуют моноциклический алифатический гетероцикл, такой как пирролидин, пиперидин, морфолин, N-метилпиперазин и т.д. R⁴⁰, как он используется в контексте, имеет то же определение, что и R¹.

Примерами (низш.)алкиловых сложных эфиров являются метиловый, этиловый, н-пропиловый сложные эфиры и им подобные. Примерами (низш.)алкиловых сложных эфиров, замещенных NR⁴¹R⁴², являются диэтиламиноэтиловый, 2-(4-морфолинил)этиловый, 2-(4-метилпиперазин-2-ил)этиловый сложные эфиры и им подобные. Примерами ацилоксиалкиловых сложных эфиров являются пивалоксиметиловый, 1-ацетоксиэтиловый и ацетоксиметиловый сложные эфиры. Примерами алкоксикарбонилоксиалкиловых сложных эфиров эфиров угольной кислоты являются 1-(этоксикарбонилокси)этиловый и 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый сложные эфиры. Примерами аминокарбонилметиловых сложных эфиров являются N,N-диметилкарбамоилметиловый и карбамоилметиловый сложные эфиры.

Дальнейшая информация, касающаяся примеров и применения сложных эфиров для доставки фармацевтических соединений, доступна в книге "Дизайн пролекарств" под редакцией Bundgaard H. (Elsevier, 1985). См. также Н. Ansel и др. "Формы фармацевтической дозировки и системы доставки лекарственных средств" (шестое издание, 1995), стр.108-109, Krogsgaard-Larsen и др. "Учебник дизайна и разработки лекарственных средств" (второе издание, 1996), стр.152-191.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к общепринятым кислотно-аддитивным солям или солям с основаниями, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы I и образуются из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры кислотно-аддитивных солей включают получаемые из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и получаемые из органических кислот, таких как n-толуолсульфокислота, салициловая кислота, метансульфокислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, малоновая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и им подобные. Примеры солей с основаниями включают получаемые из гидроксидов аммония, калия, натрия и четвертичных аммониевых оснований, таких как, например, гидроксид тетраметиламмония. Химическая модификация фармацевтического соединения (т.е. лекарственного средства) с образованием соли является хорошо известной фармацевтам методикой достижения повышенной физической и химической стабильности, гигроскопичности, сыпучести и растворимости соединений. См., например, Н. Ansel и др. "Формы фармацевтической дозировки и системы доставки лекарственных средств" (шестое издание 1995), стр.196 и 1456-1457.

Термин "фармацевтически приемлемый", как то, например, фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель и т.д., означает фармакологически приемлемый и в основном нетоксичный для субъекта, которому вводится данное конкретное соединение.

Термин "замещенный", как, например, в словосочетании "замещенный алкил" означает, что замещение может проходить по одному или более положениям и, если обратное не оговорено специально, что заместители по каждому положению выбраны независимо друг от друга из указанного диапазона возможностей.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество по крайней мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, которое в значительной степени ингибирует пролиферацию и/или предотвращает дифференцировку клеток опухоли человека, включая линии клеток опухоли человека.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектом является соединение формулы I

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, в которых R¹ и R² отвечают приведенным выше определениям.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения формулы I, в которых R² является фенилом, предпочтительно, фенилом, замещенным галоидом, наиболее предпочтительно, фтором, OR¹², где R¹² является низшим алкилом, или низшим алкилом. В наиболее предпочтительном варианте реализации R² является фенилом, замещенным одним или двумя атомами фтора и одной группой OR¹², где R¹² является низшим алкилом, предпочтительно, метилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения формулы I, в которых R² отвечает приведенному выше определению, а R¹ выбран из группы, включающей

где

R³ выбран из группы, включающей

водород,

низший алкил,

низший алкил, замещенный оксогруппой, OR¹², CO₂R¹², NR⁵R⁶, SO₂R¹⁵, арилом или C(O)NR⁵R⁶,

CO₂R⁷,

COR¹²,

C(O)NR⁵R⁶, и

SO₂R¹⁵,

R⁴ выбран из группы, включающей

водород,

OR¹¹,

низший алкил,

NR⁵R⁶,

NO₂,

оксогруппу,

CN, и

галоид,

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей

водород,

низший алкил,

низший алкил, замещенный оксогруппой, CO₂R¹², OR¹², NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, SO₂R¹⁵, NSO₂R¹², гетероарилом, гетероциклом или гетероциклом, замещенным оксогруппой,

циклоалкил,

циклоалкил, замещенный CO₂R¹², OR¹², NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴ или SO₂R¹⁵,

арил,

арил, замещенный NR¹³R¹⁴, OR¹², CO₂R¹², CONR¹³R¹⁴, SO₂R¹⁵, галоидом, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галоидом, OR¹²,

оксогруппой, CO₂R¹², CONR¹³R¹⁴ или NR¹³R¹⁴,

SO₂R¹⁵,

CO₂R¹²,

COR¹², и

,

или, в качестве альтернативы, группа -NR⁵R⁶ может образовывать цикл, содержащий в целом от 3 до 7 кольцевых атомов, где данные кольцевые атомы включают, помимо атома азота, с которым связаны R⁵ и R⁶, кольцевые атомы углерода, каковые кольцевые атомы углерода необязательно заменены на один или более дополнительные кольцевые атомы азота или кислорода или группу SO₂, причем упомянутые кольцевые атомы необязательно замещены ОН, оксогруппой, N¹³R¹⁴, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным OR¹²;

R⁷ выбран из группы, включающей

водород,

низший алкил,

низший алкил, замещенный OR¹², CO₂R¹², NR⁵R⁶ или CONR⁵R⁶,

галоид,

оксогруппу,

арил,

арил, замещенный заместителями в количестве до трех, независимо друг от друга выбранными из низшего алкила, галоида или NR⁵R⁶,

циклоалкил,

циклоалкил, замещенный ОН, оксогруппой или NH₂,

SO₂R¹⁵, и

COR¹²,

R¹⁰ выбран из группы, включающей

низший алкил,

арил, и

арил, замещенный галоидом или NR⁵R⁶,

R¹¹ выбран из группы, включающей

водород,

низший алкил, и

низший алкил, замещенный оксогруппой или галогеном,

R¹² выбран из группы, включающей

водород,

низший алкил, и

низший алкил, замещенный галогеном, оксогруппой, NR⁵R⁶ или OR¹¹,

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, включающей

водород,

низший алкил,

низший алкил, замещенный CO₂R¹², OR¹², NR⁵R⁶, C(O)NR⁵R⁶, SO₂R¹⁵, NSO₂R¹², гетероарилом, гетероциклом или гетероциклом, замещенным оксогруппой,

циклоалкил,

циклоалкил, замещенный CO₂R¹², OR¹², NR⁵R⁶, C(O)NR⁵R⁶, SO₂R¹⁵,

галоидом, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галоидом, OR¹², оксогруппой, CO₂R¹², C(O)NR⁵R⁶ и NR⁵R⁶,

SO₂R¹⁵,

CO₂R¹²,

COR¹², и

или, в качестве альтернативы, группа -NR¹³R¹⁴ может образовывать цикл, содержащий в целом от 3 до 7 кольцевых атомов, где данные кольцевые атомы включают, помимо атома азота, с которым связаны R¹³ и R¹⁴, кольцевые атомы углерода, каковые кольцевые атомы углерода необязательно заменены одним или более дополнительными кольцевыми атомами азота или кислорода, причем упомянутые кольцевые атомы необязательно замещены ОН, оксогруппой, NR⁵R⁶, низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным OR¹²,

R¹⁵ выбран из группы, включающей

арил,

арил, замещенный галоидом, CO₂R¹², SO₂R¹⁰, COR¹², низшим алкилом и низшим алкилом, замещенным галоидом, OR¹², оксогруппой, CO₂R¹², C(O)NR⁵R⁶ или NR⁵R⁶,

гетероарил,

гетероарил, замещенный галоидом, CO₂R¹², SO₂R¹⁰, COR¹², низшим

алкилом и низшим алкилом, замещенным галоидом, OR¹², оксогруппой, CO₂R¹², C(O)NR⁵R⁶ или NR⁵R⁶,

NR⁵R⁶,

низший алкил,

низший алкил, замещенный галоидом, OR¹², оксогруппой, CO₂R¹², C(O)NR⁵R⁶ или NR⁵R⁶,

гетероцикл и

гетероцикл, замещенный CO₂R¹², COR¹², SO₂R¹², низшим алкилом, C(O)NR⁵R⁶ или NR⁵R⁶,

Х выбран из группы, включающей

серу,

SO,

SO₂,

кислород,

n является 0, 1 или 2,

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры описанных соединений.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения формулы I, в которых R¹ является гетероциклом, замещенным водородом, низшим алкилом, S(O)_nR¹⁵, CO₂R⁷, COR¹², C(O)NR¹³R¹⁴.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения формулы I, в которых R¹ является гетероциклом, который замещен низшим алкилом, замещенным арилом.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения формулы

в которых R³ и R⁴ отвечают приведенным выше определениям, a R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей низший алкил, галоид и OR¹². Предпочтительными галоидами являются фтор и хлор.

Предпочтительно, R³ выбран из группы, включающей CO₂R⁷, COR¹², SO₂R¹⁵, C(O)NR⁵R⁶, низший алкил и низший алкил, замещенный арилом, предпочтительно, фенилом. Наиболее предпочтительно, R³ является SO₂R¹⁵. Предпочтительно, R¹⁵ является низшим алкилом или NR⁵R⁶.

Предпочтительные группы R⁴ включают Н, OR¹¹ и низший алкил.

Предпочтительными группами R⁵ и R⁶ являются такие, когда каждая из них независимо выбрана из водорода и низшего алкила или когда группа -NR⁵R⁶ может образовывать цикл, содержащий в целом от 3 до 7 кольцевых атомов, где данные кольцевые атомы включают, помимо атома азота, с которым связаны R⁵ и R⁶, кольцевые атомы углерода, каковые кольцевые атомы углерода необязательно заменены одним или более дополнительными кольцевыми атомами азота или кислорода, причем упомянутые кольцевые атомы необязательно замещены ОН, оксогруппой и NH₂, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным OR¹².

Предпочтительно, R¹² является низшим алкилом.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения формулы I(а), в которых

R³ обозначает водород, бензил, (С₁-С₆)алкил, -S(O)₂-(С₁-С₆)алкил, -С(O)-(С₁-С₆)алкил, -С(O)₂-(С₁-С₆)алкил и -С(O)NH-(С₁-С₆)алкил,

R⁴ обозначает водород и

R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ независимо друг от друга обозначают (С₁-С₆)алкил, -O-(С₁-С₆)алкил и галоид.

Примеры соединений формулы I(а) включают:

[2-амино-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-ил](2-метоксифенил)метанон (пример 6),

[2-амино-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-ил](2-фторфенил)метанон (пример 10),

этиловый эфир 4-[6-амино-5-(2-фторбензоил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 11),

[2-амино-6-(1-этансульфонилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-ил]-(2-фторфенил)метанон (пример 12),

1-{4-[6-амино-5-(2-фторбензоил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-ил}этанон (пример 13),

1-{4-[6-амино-5-(2-фторбензоил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-ил} пропан-1-он (пример 14),

этиламид 4-[6-амино-5-(2-фторбензоил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 15),

метиламид 4-[6-амино-5-(2-фторбензоил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 16),

[2-амино-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-ил](3-метоксифенил)метанон (пример 18),

этиловый эфир 4-[6-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 20),

[2-амино-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-ил](5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 23),

[2-амино-6-(1-этансульфонилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-ил](5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 24),

{2-амино-6-[1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиридин-3-ил}(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 25),

{2-амино-6-[1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиридин-3-ил}(5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 26),

метиловый эфир 4-[6-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 27),

пропиловый эфир 4-[6-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 28),

[2-амино-6-(1-бензилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-ил](5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 29),

1-{4-[6-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-ил}этанон (пример 30),

1-{4-[6-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-ил) пропан-1-он (пример 31),

метиламид 4-[6-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 32),

этиламид 4-[6-амино-5-(5-фтор-2-метоксибензоил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 33),

[2-амино-6-(1-метилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-ил](5-фтор-2-метоксифенил)метанон (пример 34),

[2-амино-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-ил](4-метоксифенил)метанон (пример 36),

[2-амино-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-ил]-(4-фторфенил)метанон (пример 38),

[2-амино-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-ил]-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)метанон (пример 40),

этиловый эфир 4-[6-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 41),

1-{4-[6-амино-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензоил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-ил}этанон (пример 42),

1-{4-[6-амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-ил}этанон (пример 44),

[2-амино-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-ил](5-фтор-2-метокси-4-метилфенил)метанон (пример 45),

этиловый эфир 4-[6-амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-метилбензоил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 46),

1-{4-[6-амино-5-(4-хлор-5-фтор-2-метоксибензоил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-ил}этанон (пример 48),

[2-амино-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-ил](4-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)-метанон (пример 49),

этиловый эфир 4-[6-амино-5-(5-фтор-2-метокси-4-хлорбензоил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой