Производные индола, содержащие ацетиленовую группу, в качестве ppar активаторов

Производные индола, содержащие ацетиленовую группу, в качестве ppar активаторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым индолилпроизводным формулы I

и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, где

R¹ обозначает водород или С_1-7алкил;

R² и R³ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-7алкила и С_1-7алкил-С_1-7алкоксигруппы;

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода,

С_1-7алкила, С_3-7циклоалкила, галогена, С_1-7алкокси-С_1-7алкила, С_2-7алкенила, С_2-7алкинила, фторС_1-7алкила, фторС_1-7алкоксигруппы, цианоС_1-7алкила и цианогруппы;

R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-7алкила, С_3-7циклоалкила, галогена, С_1-7алкокси-С_1-7алкила, С_2-7алкенила, С_2-7алкинила, фторС_1-7алкила, фторС_1-7алкоксигруппы, цианоС_1-7алкила и цианогруппы,

и один из R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ обозначает

где Х выбирают из группы, состоящей из S, О, NR¹³, (CH₂)_pNR¹³CO и (CH₂)_pCONR¹³,

R¹³ выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-7алкила, С_3-7циклоалкила, фторС_1-7-алкила, гидрокси С_2-7алкила и С_1-7алкокси-С_2-7алкила;

R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из С_1-7алкила, С_3-7циклоалкила, фторС_1-7алкила и С_1-7алкокси-С_1-7алкила;

R¹¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-7алкила и С_1-7алкокси-C_1-7алкила, или

R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкильное кольцо;

R¹² обозначает арил или гетероарил;

m обозначает 0, 1 или 2; о обозначает 0, 1 или 2; p обозначает 0, 1 или 2; n обозначает 0, 1, 2 или 3 и сумма m, n и о обозначает от 1 до 5.

Было найдено, что соединения формулы I применимы в качестве липидных модуляторов и инсулиновых сенсибилизаторов. В частности, соединения формулы I являются PPAR активаторами.

Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисомы (PPARs), являются членами суперсемейства ядерных гормональных рецепторов. PPARs являются лиганд-активируемыми факторами транскрипции, которые регулируют генную экспрессию и контролируют многочисленные пути метаболизма. Описаны три подтипа, представляющие собой PPARα, PPARδ (известный также как PPARβ) и PPARγ. PPARδ экспрессирует повсеместно. PPARα экспрессирует преимущественно в печени, почках и сердце. Существуют, по крайней мере, две главные изоформы PPARγ: PPARγ1 экспрессирует в большинстве тканей, а более длинная изоформа PPARγ2 экспрессирует почти исключительно в жировой ткани. PPARs модулируют различные физиологические ответные реакции, включающие регулирование глюкозо- и липидо-гомеостаза и метаболизма, энергетический баланс, клеточную дифференцировку, воспаление и сердечно-сосудистые состояния.

Приблизительно половина всех пациентов с коронарно-артериальной болезнью имеют низкие концентрации холестерина ЛВП (липопротеины высокой плотности) в плазме. Атеропротекторная функция ЛВП впервые привлекла внимание почти 25 лет назад и стимулировала привлечение генетических и экологических факторов, влияющих на ЛВП уровни. Защитная функция ЛВП вытекает из их роли в процессе, связанном с обратным транспортом холестерина. ЛВП опосредуют устранение холестерина из клеток в периферических тканях, включая устранение холестерина из атеросклеротически поврежденнных стенок артерий. ЛВП доставляют затем этот холестерин в печень и стерин-метаболизирующие органы для превращения в желчь и удаления из организма. Данные Framingham-исследования показали, что ЛВП-Х уровни предопределяют риск коронарно-артериальной болезни независимо от уровней холестерина ЛНП (липопротеины низкой плотности). Проведенное исследование среди американцев в возрасте от 20 лет и старше показало, что доля, имеющих ЛВП-Х менее 35 мг/дл, составляет 16% (у мужчин) и 5,7% (у женщин). В настоящее время существенное увеличение ЛВП-Х достигнуто посредством лечения ниацином в различных композициях. Однако существенные побочные эффекты ограничивают терапевтическую эффективность этого метода.

До 90% из 14 млн. пациентов с диагнозом диабет типа 2 в США имеют излишек веса или ожирение, и высокая доля пациентов с диабетом 2 типа имеет ненормальные концентрации липопротеинов. Преобладание общего холестерина >240 мг/дл обнаружено у 37% диабетиков-мужчин и 44% у диабетиков-женщин. Соответствующие показатели для ЛНП-Х >160 мг/дл составляют 31% и 44% соответственно, показатели ЛВП-Х <35 мг/дл составляют 28% и 11% соответственно. Диабет является болезнью, при которой способность пациента контролировать уровни глюкозы в крови уменьшается из-за частичного нарушения ответа на действие инсулина. Диабет типа 2 (Т2Д), называемый также инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM), поражает 80-90% больных диабетом пациентов в развитых странах. При Т2Д островки Лангерганса поджелудочной железы продолжают продуцировать инсулин. Однако органы-мишени, на которые направлено действие инсулина, главным образом, мышцы, печень и жировые ткани, проявляют полную резистентность к инсулиновой стимуляции. Чтобы компенсировать кажущийся недостаток инсулина, организм продолжает вырабатывать нефизиологически высокие уровни инсулина, которые в конце концов уменьшаются на последней стадии болезни из-за истощения и неспособности поджелудочной железы вырабатывать инсулин. Таким образом, Т2Д представляет собой сердечно-сосудистый метаболический синдром, ассоциированный со множеством сопутствующих заболеваний, включающих инсулиновую резистентность, дислипидемию, гипертензию, эндотелиальную дисфункцию и воспалительный атеросклероз.

Первая стадия лечения дислипидемии и диабета обычно включает пониженные жировую и глюкозовую диеты, физические упражнения и снижение веса. Однако результаты лечения могут быть умеренными и по мере прогрессирования болезни становится необходимым лечение различных метаболических дефицитных состояний, например, липид-модулирующими агентами такими, как статины и фибраты для дислипидемии, и гипогликемическими лекарствами, например сульфонилуреазой или метформином в случае инсулиновой резистенции. Перспективным новым классом лекарств являются недавно появившиеся лекарства, которые восстанавливают восприимчивость пациентов к их собственному инсулину (инсулиновая восприимчивость), тем самым восстанавливая уровни глюкозы и триглицеридов в крови до нормальных и во многих случаях отменяя или уменьшая необходимость в экзогенном инсулине. Пиоглитазон (Actos™) и розиглитазон (Avandia™) относятся к тиазолидиндионовому (TZD) классу РРАRγ-агонистов и были первыми представителями, принятыми для лечения NIDDM в нескольких странах. Эти соединения, однако, имеют недостатком побочные эффекты, включающие редкую, но серьезную токсичность по отношению к печени (как видно на примере троглитазона). Они также увеличивают вес тела у пациентов. Поэтому новые, более эффективные лекарства, более безопасные и с меньшим числом побочных эффектов настоятельно необходимы. Проведенные в последнее время исследования служат доказательством, что агонизм PPARδ приводит к соединениям с повышенным терапевтическим эффектом, то есть к соединениям, улучшающим липидный профиль, с превосходным действием, повышающим ЛВП-Х по сравнению с существующими методами лечения, и с дополнительным положительным воздействием на нормализацию уровней инсулина (Oliver et al.; Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2001; 98: 5306-11). Последние исследования к тому же позволяют предположить, что существует независимое, опосредуемое PPARα, воздействие на инсулиновую сенсибилизацию в дополнение к их хорошо известной роли в снижении уровней триглицеридов (Guerre-Millo et аl; J. Biol. Chem. 2000; 275: 16638-16642). Таким образом, селективные PPARδ агонисты или PPARδ агонисты с дополнительной PPARα активностью могут проявлять превосходную терапевтическую эффективность без побочных эффектов, таких как увеличение веса, наблюдаемое в случае PPARγ агонистов.

Новые соединения по настоящему изобретению превосходят соединения, известные из уровня техники в виду того, что они одновременно и очень эффективно связаны как с селективной активностью PPARδ так и с совместной активностью PPARδ и PPARα, а также вследствие значительно улучшенных фармакокинетических свойств. Кроме того, эти соединения комбинируют антидислипидемический и антиглицемический эффекты PPARδ и PPARα активности без воздействия на PPARγ. Следовательно, происходит увеличение содержания ЛВП-холестерина, снижение содержания триглицеридов (= улучшение липидного профиля) и содержания глюкозы в плазме, и нормализация инсулина (= инсулиновая сенсибилизация). В дополнение к этому, такие соединения могут понижать ЛНП-холестерин, снижать кровяное давление и противодействовать воспалительному атеросклерозу. Кроме того, такие соединения могут также использоваться в лечении воспалительных болезней, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и псориаз. Так как многочисленные аспекты, комбинированного синдрома дислипидемии и Т2Д болезни связаны с РРАRδ-селективными агонистами и PPARδ и PPARα коагонистами, эти соединения, как следует ожидать, должны иметь повышенный терапевтический эффект по сравнению с уже известными из уровня техники соединениями.

Соединения по настоящему изобретению далее проявляют улучшенные фармакологические свойства по сравнению с известными соединениями.

Если не указано особо, следующие определения приводятся, чтобы проиллюстрировать и определить значение и объем различных терминов, используемых для описания настоящего изобретения.

Термин «алкил», самостоятельно или в комбинации с другими группами, относится к разветвленным или прямолинейным моновалентным насыщенным алифатическим углеводородным радикалам, содержащим от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода.

Термин «низший-алкил» или «С_1-7алкил», самостоятельно или в комбинации с другими группами, относится к разветвленным или прямолинейным моновалентным алкильным радикалам, содержащим от 1 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Этот термин далее представлен такими радикалами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и группами, особо приведенными в качестве примеров в данном описании.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду.

Термин «фтор-низший алкил» или «фторС_1-7алкил» относится к низшим алкильным группам, которые моно- или многократно замещены фтором. Примерами фтор-низших-алкильных групп являются, например, -CF₃, CF₃СН₂- и (CF₃)₂СН- и группы, особо приведенные в данном описании.

Термин «алкокси» относится к группе R'-О-, где R' обозначает алкил. Термин «низшая алкоксигруппа» или «С_1-7алкоксигруппа» относится к группе R'-О-, где R' обозначает низший алкил. Примерами низших алкоксигрупп являются, например, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа и гексилоксигруппа. Предпочтительными являются низшие алкоксигруппы, специально отмеченные в данном описании.

Термин «фтор-низшая алкоксигруппа» или «фторС_1-7алкоксигруппа» относится к низшим алкоксигруппам, которые моно- или многократно замещены фтором. Примерами фтор-низших-алкоксигрупп являются, например, -ОСF₃, CF₃СН₂О- и (CF₃)₂СН-O- и группы, специально отмеченные в данном описании.

Термин «низший алкенил» или «С_2-7алкенил», самостоятельно или в комбинации с другими группами, обозначает прямолинейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий олефиновую связь и до 7, предпочтительно до 6, особенно предпочтительно до 4 атомов углерода. Примерами алкенильных групп являются этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и изобутенил. Предпочтительным примером является 2-пропенил.

Термин «низший алкинил» или «С_2-7алкинил», самостоятельно или в комбинации с другими группами, обозначает прямолинейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий тройную связь и до 7, предпочтительно до 6, особенно предпочтительно до 4 атомов углерода. Примерами алкинильных групп являются этинил, 1-пропинил или 2-пропинил.

Термин «циклоалкил» или «С_3-7циклоалкил» относится к насыщенной карбоциклической группе, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин «арил» относится к фенильной или нафтильной группам, предпочтительно фенильной группе, которые могут необязательно быть моно- или многократно замещенными, в частности моно- или дизамещенными, галогеном, гидроксильной группой, CN, CF₃, NO₂, NH₂, N(H, низший алкил), N(низший алкил)₂, карбоксильной группой, аминокарбонильной группой, низшим алкилом, низшим фторалкилом, низшей алкоксигруппой, низшей фторалкоксигруппой, арилом и/или арилоксигруппой. Предпочтительными заместителями являются галоген, ОСF₃, низший алкил и/или низшая алкоксигруппа. Предпочтительными являются специально отмеченные арильные группы.

Термин «гетероарил» относится к ароматическому 5- или 6-членному кольцу, которое может включать 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода или серы, такому как фурил, пиридил, 1,2-, 1,3- и 1,4-диазинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил или пирролил. Термин «гетероарил» относится также к бициклическим ароматическим группам, содержащим два 5- или 6-членных кольца, в которых одно или оба кольца могут содержать 1, 2, или 3 атома, выбранных из азота, кислорода или серы, такие как, например, индол или хинолин, или частично гидрированные бициклические ароматические группы такие, как, например, индолинил. Гетероарильная группа может иметь замещенную структуру, как описано ранее, в связи с термином «арил». Предпочтительными гетероарильными группами являются, например, тиенил и фурил, которые могут быть необязательно замещеными, как описано выше, предпочтительно галогеном, CF₃, ОСF₃, низшей алкильной и/или низшей алкоксигруппой.

Термин «защитная группа» относится к таким группам, как, например, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил или иминпроизводные, которые применяются для временного блокирования реакционноспособных функциональных групп. Хорошо известными защитными группами являются, например, трет-бутилоксикарбонильная, бензилоксикарбонильная, флюоренилметилоксикарбонильная или дифенилметиленовая группы, которые могут быть использованы для защиты аминогрупп, или низший алкил-, β-триметилсилилэтил- и β-трихлорэтил-сложноэфирные группы, которые могут быть использованы для защиты карбоксильных групп.

«Изомеры» представляют собой соединения, имеющие одинаковые молекулярные формулы, но различающиеся по характеру или последовательности связывания их атомов или расположению их атомов в пространстве. Изомеры, различающиеся расположением атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, не являющиеся зеркальным отображением друг друга, называются «диастереоизомерами», а стереоизомеры, зеркальные отображения которых не совпадают, называются «энантиомерами» или, иногда, оптическими изомерами. Атом углерода, связанный с четырьмя различными заместителями, называется «хиральным центром».

Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает соли соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как щелочные соли, например Na- и К-соли, соли щелочно-земельных металлов, например Са- и Mg-соли, аммонийные или замещенные аммонийные соли, такие как, например, соли триметиламмония. Термин «фармацевтически приемлемые соли» также относится к таким солям.

Соединения формулы (I) могут быть также сольватированы, например гидратированы. Сольватация может осуществляться в процессе получения или может иметь место, например, вследствие гигроскопических свойств изначально безводного соединения формулы (I) (гидратация). Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает также фармацевтически приемлемые сольваты.

Термин «фармацевтически приемлемые сложные эфиры» включает производные соединений формулы (I), в которых карбоксильная группа превращена в сложноэфирную. Примерами соответствующих сложных эфиров являются содержащие низший алкил, гидрокси-низший алкил, низший алкокси-низший алкил, амино-низший алкил, моно- или динизший алкиламино-низший алкил, морфолино-низший алкил, пирролидино-низший алкил, пиперидино-низший алкил, пиперазино-низший алкил, низший алкил-пиперазино-низший алкил и аралкиловые сложные эфиры. Содержащие метил, этил, пропил, бутил и бензил сложные эфиры являются предпочтительными. Метиловый и этиловый сложные эфиры являются особенно предпочтительными. Термин «фармацевтически приемлемые сложные эфиры» включает, кроме того, соединения формулы (I), в которых гидроксильные группы превращены в соответствующие сложноэфирные с помощью неорганических или органических кислот, таких как азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и им подобных, которые нетоксичны по отношению к живым организмам.

Конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

R¹ обозначает водород или С_1-7алкил;

R² и R³ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода,

С_1-7алкила и С_1-7алкил-С_1-7алкоксигруппы;

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода,

С_1-7алкила, С_3-7циклоалкила, галогена, С_1-7алкокси-С_1-7алкила, С_2-7алкенила, С_2-7алкинила, фторС_1-7алкила, фторС_1-7алкоксигруппы, цианоС_1-7алкила и цианогруппы;

R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-7алкила, С_3-7циклоалкила, галогена, С_1-7алкокси-С_1-7алкила, С_2-7алкенила, С_2-7алкинила, фторС_1-7алкила, фторС_1-7алкоксигруппы, цианоС_1-7алкила и цианогруппы,

и один из R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ обозначает

где Х выбирают из группы, состоящей из S, О, NR¹³, (СН₂)_pNR¹³СО и (CH₂)_pCONR¹³,

R¹³ выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-7алкила, С_3-7циклоалкила, фторС_1-7-алкила, гидроксиС_2-7алкила и С_1-7алкокси-С_2-7алкила;

R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из С_1-7алкила, С_3-7циклоалкила, фторС_1-7алкила и С_1-7алкокси-С_2-7алкила;

R¹¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-7алкила и С_1-7алкокси-С_2-7алкила, или

R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкильное кольцо;

R¹² обозначает арил или гетероарил;

m обозначает 0, 1 или 2; о обозначает 0, 1 или 2; p обозначает 0, 1 или 2; n обозначает 0, 1, 2 или 3 и сумма m, n и о обозначает от 1 до 5,

и их фармацевтически приемлемым солям и/или сложным эфирам.

Предпочтительными соединениями формулы I по настоящему изобретению являются соединения формулы

где X, R¹-R⁵, R¹⁰-R¹², m, n и о определены ранее в данном описании;

R⁶, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-7алкила, С_3-7циклоалкила, галогена, С_1-7алкокси-С_1-7алкила, C_2-7алкенила, С_2-7алкинила, фторС_1-7алкила, фторС_1-7алкоксигруппы, цианоС_1-7алкила и цианогруппы,

и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

Более предпочтительными являются соединения формулы I-B, где R⁶, R⁷ и R⁹ обозначают водород.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, имеющие формулу

где X, R¹ до R⁵, R¹⁰ до R¹², m, n и о определены ранее в данном описании;

R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-7алкила, С_3-7циклоалкила, галогена, С_1-7алкокси-С_1-7алкила, С_2-7алкенила,

С_2-7алкинила, фторС_1-7алкила, фторС_1-7алкоксигруппы, цианоС_1-7алкила и цианогруппы,

и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I-Б, где R⁶, R⁸ и R⁹ обозначают водород.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, имеющие формулу

где X, R¹ до R⁵, R¹⁰ до R¹², m, n и о определены ранее в данном описании;

R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-7алкила, С_3-7циклоалкила, галогена, С_1-7алкокси-С_1-7алкила, C_2-7алкенила,

С_2-7алкинила, фторС_1-7алкила, фторС_1-7алкоксигруппы, цианоС_1-7алкила и цианогруппы,

и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

Более предпочтительными являются соединения формулы I-B, где R⁷, R⁸ и R⁹ обозначают водород.

Далее, предпочтительными являются соединения формулы I, имеющие формулу

где X, R¹ до R⁵, R¹⁰ до R¹², m, n и о определены ранее в данном описании;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-7алкила, С_3-7циклоалкила, галогена, С_1-7алкокси-С_1-7алкила, С_2-7алкенила, С_2-7алкинила, фторС_1-7алкила, фторС_1-7алкоксигруппы, цианоС_1-7алкила и цианогруппы,

и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

Более предпочтительными являются такие соединения формулы I-Г, где R⁷, R⁸ и R⁹ обозначают водород.

Кроме того, соединения формулы I, где R¹ обозначает водород, являются предпочтительными.

Соединения формулы I, где R² и R³ независимо друг от друга обозначают водород или метил, также являются предпочтительными. Особенно предпочтительны соединения формулы I, где R² и R³ обозначают водород

Предпочтительными являются далее соединения формулы I, где R⁴ обозначает водород.

Соединения формулы I, где R⁵ обозначает водород, С_1-7алкил или галоген, также являются предпочтительными. Особенно предпочтительны соединения формулы I, где R⁵ обозначает водород.

Предпочтительными являются далее соединения формулы I по настоящему изобретению, где Х обозначает S, О или NR¹³ и где R¹³ обозначает водород, С_1-7алкил, С_3-7циклоалкил, фторС_1-7-алкил, гидроксиС_2-7алкил или С_1-7алкокси-С_2-7алкил.

Более предпочтительными являются соединения формулы I, где Х обозначает S.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где Х обозначает О.

Кроме того, предпочтительными являются также соединения формулы I по настоящему изобретению, где Х обозначает (CH₂)_pNR¹³CO или (CH₂)_pCONR¹³ и где R¹³ выбирают их группы: водород, С_1-7алкил, С_3-7циклоалкил, фторС_1-7-алкил, гидроксиС_2-7алкил или С_1-7алкокси-С_2-7алкил и р=0, 1 или 2.

Особенно предпочтительными внутри этой группы являются соединения, где Х обозначает (CH₂)_pNR¹³СО, R¹³ обозначает водород или метил и р=0. Соединения, где Х обозначает (CH₂)_pNR¹³CO, R¹³ обозначает водород или метил и р=1, также являются предпочтительными.

Целое число m=0, 1 или 2. Особенно предпочтительными являются также соединения формулы I по настоящему изобретению, где m=0.

Целое число n=0, 1, 2 или 3, о=0, 1 или 2 и р=0, 1 или 2 при условии, что сумма m, n и о составляет от 1 до 5.

Предпочтительными являются соединения формулы I, где m=0 и сумма n и о=1, 2 или 3.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, где сумма n и о=2 или 3.

Соединения формулы I, где R¹² обозначает арил, являются предпочтительными. Более предпочтительными являются такие соединения формулы I, где R¹² обозначает незамещенный фенил или фенил, замещенный от одной до трех групп, выбранных из С_1-7алкила, С_1-7алкоксигруппы, галогена, фторС_1-7алкила, фторС_1-7алкоксигруппы и цианогруппы, при этом соединения, где R¹² обозначает фенил, замещенный галогеном, фторС_1-7алкилом или фторС_1-7алкоксигруппой, являются особенно предпочтительными.

Примерами предпочтительных соединений формулы I являются следующие:

{6-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]индол-1-ил}уксусная кислота,

{6-[5-(3-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]индол-1-ил}уксусная кислота,

{6-[5-(4-трифторметилфенил)пент-4-инилокси]индол-1-ил}уксусная кислота,

{6-[5-(3-трифторметилфенил)пент-4-инилокси]индол-1-ил}уксусная кислота,

{4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]индол-1-ил}уксусная кислота,

{5-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]индол-1-ил}уксусная кислота,

{6-[2,2-диметил-5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]индол-1-ил}уксусная кислота,

(6-{метил-[5-(3-трифторметоксифенил)пент-4-иноил]амино}индол-1-ил)уксусная кислота,

{6-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-иниламино]индол-1-ил}уксусная кислота,

(6-{метил-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-иноил]амино}индол-1-ил)уксусная кислота,

{7-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]индол-1-ил}уксусная кислота,

[рац]-2-{6-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]индол-1-ил}пропионовая кислота,

(6-{[3-(4-трифторметоксифенил)проп-2-инилкарбамоил]метил}индол-1-ил)уксусная кислота,

(6-{[3-(4-трифторметилфенил)проп-2-инилкарбамоил]метил}индол-1-ил)уксусная кислота,

[6-({метил-[5-(4-трифторметилфенил)пент-4-иноил]амино}метил)индол-1-ил] уксусная кислота,

[6-({метил-[3-(4-трифторметоксифенил)проп-2-инил]карбамоил}метил)индол-1-ил]уксусная кислота,

[рац]-{6-[1-метил-5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]индол-1-ил}уксусная кислота и

их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I по настоящему изобретению являются следующие:

{6-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]индол-1-ил}уксусная кислота,

{6-[5-(4-трифторметилфенил)пент-4-инилокси]индол-1-ил}уксусная кислота,

{5-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]индол-1-ил}уксусная кислота,

{6-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-иниламино]индол-1-ил}уксусная кислота,

(6-{метил-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-иноил]амино}индол-1-ил)уксусная кислота,

2-{6-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]индол-1-ил}пропионовая кислота,

[рац]-{6-[1-метил-5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]индол-1-ил}уксусная кислота и

их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I по настоящему изобретению являются также следующие:

{6-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]индол-1-ил}уксусная кислота,

{6-[5-(4-трифторметилфенил)пент-4-инилокси]индол-1-ил}уксусная кислота и

их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I и фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений формулы I составляют предпочтительные варианты по настоящему изобретению.

Соединения формулы I могут иметь один или более асимметрических атомов углерода и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистые диастереоизомеры, смеси диастереоизомеров, диастереоизомерные рацематы или смеси диастереоизомерных рацематов. Оптически активные формы могут быть получены, например, посредством расщепления рацематов, асимметрического синтеза или с помощью асимметрической хроматографии (хроматография с хиральными адсорбентами или элюентами). Изобретение включает все эти формы.

Понятно, что соединения общей формулы I по настоящему изобретению могут быть дериватизированы по функциональным группам с образованием производных, которые способны вновь превращаться в исходное соединение в условиях in vivo. Физиологически приемлемые и метаболически лабильные производные, способные продуцировать исходные соединения общей формулы I в условиях in vivo, также включены в объем настоящего изобретения.

Следующий аспект настоящего изобретения представляет способ получения соединений формулы I по определению выше, включающий

а) реакцию соединения формулы

где R¹ обозначает С_1-7алкил, R² до R⁹ обозначены в этом описании выше и один из R⁶, R⁷, R⁸ или R⁹ выбирают из -ОН, -SH или -NHR¹³, где R¹³ обозначен выше,

с соединением формулы

где R¹⁰, R¹¹, R¹² n, m и о обозначены в п.1 и R¹⁴ обозначает -ОН, -Сl, -Вr, -I или другую уходящую группу, с получением соединения формулы

где один из R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ обозначает

и где X обозначает O, S или -NR¹³, R¹ обозначает С_1-7алкил и X, R² до R¹³ обозначены выше,

и необязательно гидролиз сложноэфирной группы с получением соединения формулы I, где R¹ обозначает водород,

или, альтернативно,

б) реакцию соединения формулы

где R¹ обозначает С_1-7алкил, R² до R⁹ обозначены выше и один из R⁶, R⁷, R⁸ или R⁹ обозначает -(CH₂)_p-NHR¹³, где R¹³ и p обозначены выше, с соединением формулы

где R¹⁰, R¹¹, R¹², m, n и о обозначены выше,

с получением соединения формулы

где один из R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ обозначает

и где Х обозначает -(CH₂)_p-NR¹³CO-, R¹ обозначает С_1-7алкил и R² до R¹³ и m, n, о и p обозначены выше,

и необязательно гидролиз сложноэфирной группы с получением соединения формулы I, где R¹ обозначает водород;

или, альтернативно,

с) реакцию соединения формулы

где R¹ обозначает С_1-7алкил, R² до R⁹ обозначены в данном описании выше и один из R⁶, R⁷, R⁸ или R⁹ обозначает -(СН₂)_p-СООН, и p имеет значение, приведенное в данном описании выше,

с соединением формулы

где R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, m, n и o обозначены в данном описании выше,

с получением соединения формулы

где один из R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ обозначает

и где X обозначает -(CH₂)_p-CONR¹³, R¹ обозначает С_1-7алкил, R² до R¹³ и m, n, о и p обозначены выше,

и необязательно гидролиз сложноэфирной группы с получением соединения формулы I, где R¹ обозначает водород,

или, альтернативно,

г) реакцию соединения формулы

где R⁴ до R⁹ обозначены в данном описании выше,

с соединением формулы

где R¹ обозначает С_1-7алкил, R² и R³ обозначены в данном описании выше и R¹⁵ обозначает галоген, трифлат или другую уходящую группу,

с получением соединения формулы

где R¹ обозначает С_1-7алкил и R² до R⁹ обозначены в данном описании выше,

и необязательно гидролиз сложноэфирной группы с получением соединения формулы I, где R¹ обозначает водород.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, описанные выше, могут быть использованы в качестве лекарственных препаратов для лечения и/или профилактики болезней, модулируемых PPARδ и/или PPARα агонистами. Примерами таких болезней являются диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, повышенные липидные и холестериновые уровни, в частности, низкий уровень ЛВП-холестерина, высокий уровень ЛНП-холестерина или высокие уровни триглицеридов, атеросклеротические болезни, метаболический синдром (синдром X), повышенное кровяное давление, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтное состояние, дислипидемия, синдром поликистозного яичника, воспалительные болезни (такие как, например, болезнь Крона, воспалительная болезнь кишечника, колиты, панкреатит, холестаз/фиброз печени, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз и другие кожные заболевания, и болезни, имеющие воспалительный компонент, такие как, например, болезнь Альцгеймера или ослабленная/способная к улучшению когнитивная функция) и пролиферативные болезни (рак, например липосаркома, рак прямой кишки, рак простаты, рак поджелудочной железы и рак груди). Соединения могут также применяться в качестве лекарственных препаратов для лечения/профилактики ожирения. Применение в качестве лекарственных препаратов для лечения низких уровней ЛВП-холестерина, высоких уровней ЛНП-холестерина, высоких уровней триглицеридов и метаболического синдрома (синдром X) является предпочтительным.

Изобретение поэтому относится также к фармацевтическим композициям, включающим соединение по определению выше и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

Далее, изобретение относится к соединениям по определению выше для применения в качестве терапевтически активных субстанций, в частности в качестве терапевтически активных субстанций для лечения и/или профилактики болезней, модулируемых PPARδ и/или PPARα агонистами. Примерами таких болезней являются диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, повышенные липидный и холестериновый уровни, в частности низкий уровень ЛВП-холестерина, высокий уровень ЛНП-холестерина или высокие уровни триглицеридов, атеросклеротические болезни, метаболический синдром (синдром X), повышенное кровяное давление, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтное состояние, дислипидемия, синдром поликистозного яичника, воспалительные болезни, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз и другие кожные заболевания и пролиферативные болезни.

В другом варианте изобретение относится к способу лечения и/или профилактики болезней, модулируемых PPARδ и/или PPARα агонистами, включающему введение соединения формулы (I) человеку или животному. Предпочтительными примерами таких болезней являются диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, повышенное кровяное давление, увеличенные липидный и холестериновый уровни, в частности, низкий уровень ЛВП-холестерина, высокий уровень ЛНП-холестерина или высокие уровни триглицеридов, атеросклеротические болезни, метаболический синдром, повышенное кровяное давление, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтное состояние, дислипидемия, синдром поликистозного яичника, воспалительные болезни, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз и другие кожные заболевания и пролиферативные болезни.

Изобретение далее относится к применению соединений по определению выше для лечения и/или профилактики болезней, модулируемых PPARδ и/или PPARα агонистами. Предпочтительными примерами таких болезней являются диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, повышенные липидный и холестериновый уровни, в частности, низкий уровень ЛВП-холестерина, высокий уровень ЛНП-холестерина или высокие уровни триглицеридов, атеросклеротические болезни, метаболический синдром, повышенное кровяное давление, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтное