(3-циклоалкил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-бензо[d]азепин-7-илокси)производные, их применение для ингибирования н3 рецепторов, фармацевтическая композиция и способ получения

(3-циклоалкил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-бензо[d]азепин-7-илокси)производные, их применение для ингибирования н3 рецепторов, фармацевтическая композиция и способ получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным бензазепина, обладающим фармакологической активностью, к способам их получения, к композициям, содержащим данные соединения, и к их применению для лечения неврологических и психиатрических нарушений.

В JP 2001226269 и WO 00/23437 (Takeda Chem. Ind. Ltd) описывается ряд производных бензазепина, которые заявляются как средства для лечения ожирения. В DE 2207430, US 4210749, FR 2171879 (Pennwalt Corp.) и GB 1268243 (Wallace and Tiernan Inc.) описывается ряд производных бензазепина в качестве антагонистов наркотиков (таких как морфин или кодеин), а также антигистаминные и антихолинергические средства. В WO 02/14513 (Takeda Chem. Ind. Ltd) описывается ряд производных бензазепина с активностью GPR12 как средства для лечения синдрома нарушения внимания, нарколепсии или беспокойства. В WO 02/02530 (Takeda Chem. Ind. Ltd) описывается ряд производных бензазепина как антагонистов GPR14 как средства для лечения гипертонии, атеросклероза и инфаркта миокарда. В WO 01/03680 (Isis Innovation Ltd) описывается ряд производных бензазепина, которые заявляются как эффективные средства, использующиеся при получении клеток для трансплантации, а также для подавления таких заболеваний, как диабет. В WO 00/21951 (SmithKline Beecham pic) раскрывается ряд производных тетрагидробензазепина как модуляторов рецепторов допамина D3 в качестве антипсихотических средств. В WO 01/87834 (Takeda Chem. Ind Ltd) описывается ряд производных бензазепина как антагонистов MCH, которые заявляются как средства для лечения ожирения. В WO 02/15934 (Takeda Chem. Ind. Ltd) описывается ряд производных бензазепина как антагонистов рецепторов уротензина II, которые заявляются как средства для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Рецептор гистамина H3 преимущественно экспрессируется в центральной нервной системе млекопитающих (CNS), в периферических тканях он экспрессируется на минимальном уровне, за исключением некоторых симпатических нервов (Leurs et al. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183). Активация рецепторов H3 под действием селективных агонистов или гистамина приводит к ингибированию высвобождения нейромедиаторов из ряда различных популяций нервных клеток, в том числе из гистаминергических и холинергических нейронов (Schlicker et al. (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137). Кроме того, исследования in vitro и in vivo показали, что антагонисты H3 могут способствовать высвобождению нейромедиаторов из таких участков мозга, как кора головного мозга и гиппокамп, которые имеют отношение к познавательной способности (Onodera et al. (1998), In: The Histamine H3 receptor, ed Leurs and Timmerman, pp. 255-267, Elsevier Science B. V.). Кроме того, в ряде публикаций было продемонстрировано, что антагонисты H3 (например, тиоперамид, клобенпропит, ципроксифан и GT-2331) улучшают познавательную способность у кроличьих моделей, в том числе, выполнение следующих тестов: задачи пятикратного выбора, распознавания объекта, приподнятого крестообразного лабиринта, обнаружения новой задачи и пассивного уклонения (Giovanni et al. (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155). Приведенные данные позволяют предположить, что новые антагонисты H3 и/или обратные агонисты, например ряд соединений настоящего изобретения, можно использовать для лечения ухудшения познавательной способности при таких неврологических заболеваниях, как болезнь Альцгеймера и родственные нейродегенеративные нарушения.

В первом аспекте настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль:

где R¹ обозначает -C_3-7 циклоалкил, необязательно замещенный C_1-3 алкилом;

R² обозначает водород, -C_1-6алкил, -X-C_3-8циклоалкил, -X-арил, -X-гетероциклил, -X-гетероарил, -X-C_3-8циклоалкил-Y-C_3-8циклоалкил, -X-C_3-8циклоалкил-Y-арил, -X-C_3-8циклоалкил-Y-гетероарил, -X-C_3-8циклоалкил-Y-гетероциклил, -X-арил-Y-C_3--8циклоалкил, -X-арил-Y-арил, -X-арил-Y-гетероарил, -X-арил-Y-гетероциклил, -X-гетероарил-Y-C_3-8циклоалкил, -X-гетероарил-Y-арил, -X-гетероарил-Y-гетероарил, -X-гетероарил-Y-гетероциклил, -X-гетероциклил-Y-C_3-8циклоалкил, -X-гетероциклил-Y-арил, -X-гетероциклил-Y-гетероарил, -X-гетероциклил-Y-гетероциклил;

X обозначает связь или C_1-6алкил;

Y обозначает связь, C_1-6алкил, CO, COC_2-6алкенил, О или SO₂;

R³ обозначает галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, циано, амино или трифторметил;

n обозначает 0, 1 или 2;

где указанные алкильные, циклоалкильные, арильные, гетероарильные и гетероциклические группы R² могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями (например, 1, 2 или 3), которые могут быть одинаковыми или разными и которые могут быть выбраны из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, =O, трифторметила, трифторметокси, фторметокси, дифторметокси, C_1-6алкила, пентафторэтила, C_1-6алкокси, арилС_1-6алкокси, C_1-6алкилтио, C_1-6алкоксиС_1-6алкила, C_3-7циклоалкилС_1-6алкокси, C_1-6алканоила, C_1-6алкоксикарбонила, C_1-6алкилсульфонила, C_1-6алкилсульфинила, C_1-6алкилсульфонилокси, C_1-6алкилсульфонилС_1-6алкила, сульфонила, арилсульфонила, арилсульфонилокси, арилсульфонилС_1-6алкила, арилокси, C_1-6алкилсульфонамидо, C_1-6алкиламино, C_1-6алкиламидо, -R⁴, -CO₂R⁴, -COR⁴, C_1-6алкилсульфонамидоС_1-6алкила, C_1-6алкиламидоС_1-6алкила, арилсульфонамидо, арилкарбоксамидо, арилсульфонамидоС_1-6алкила, арилкарбоксамидоС_1-6алкила, ароила, ароилС_1-6алкила, арилС_1-6алканоила или группы -NR⁵R⁶, -C_1-6алкил-NR⁵R⁶, -C_3-8циклоалкил-NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -NR⁵COR⁶, -NR⁵SO₂R⁶, -OCONR⁵R⁶, -NR⁵CO₂R⁶, -NR⁴CO₂NR⁵R⁶ или -SO₂NR⁵R⁶ (где R⁴, R⁵ и R⁶ независимо обозначают водород, C_1-6алкил, C_3-8циклоалкил, C_1-6алкил-C_3-8циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, или -NR⁵R⁶ может обозначать гетероциклическую группу, содержащую атом азота, где указанные группы R⁴, R⁵ и R⁶ могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями (например, 1, 2 или 3), которые могут быть одинаковыми или разными и которые могут быть выбраны из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, циано, амино, =O или трифторметила);

или их сольватов.

В одном конкретном воплощении настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I), как определено выше, где

R² обозначает -C_1-6алкил, -X-C_3-8циклоалкил, -X-арил, -X-гетероциклил, -X-гетероарил, -X-C_3-8циклоалкил-Y-C_3-8циклоалкил, -X-C_3-8циклоалкил-Y-арил, -X-C_3-8циклоалкил-Y-гетероарил, -X- C_3-8циклоалкил-Y-гетероциклил, -X-арил-Y-C_3-8циклоалкил, -X-арил-Y-арил, -X-арил-Y-гетероарил, -X-арил-Y-гетероциклил, -X-гетероарил-Y-C_3-8циклоалкил, -X-гетероарил-Y-арил, -X-гетероарил-Y-гетероарил, -X-гетероарил-Y-гетероциклил, -X-гетероциклил-Y-C_3-8циклоалкил, -X-гетероциклил-Y-арил, -X-гетероциклил-Y-гетероарил, -X-гетероциклил-Y-гетероциклил;

Y обозначает связь, C_1-6алкил, CO, O или SO₂; и

R⁴, R⁵ и R⁶ независимо обозначают водород, C_1-6алкил, -C_3-8циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, или -NR⁵R⁶ может обозначать гетероциклическую группу, содержащую атом азота.

Особо можно упомянуть соединения формулы (I), где R² обозначает -X-гетероциклил, -X-гетероциклил-Y-C_3-8циклоалкил, -X-гетероциклил-Y-арил, -X-гетероциклил-Y-гетероарил или -X-гетероциклил-Y-гетероциклил, а указанные гетероциклические группы соединены с X через атом углерода.

Алкильные группы, присутствующие отдельно или в составе другой группы, могут быть линейными или разветвленными, группы алкокси и алканоил интерпретируют так же. Более предпочтительно, алкильные фрагменты представляют собой C_1-4алкил, например метил или этил. Термин "галоген" используется в описании, если не указано иначе, для определения группы, выбранной из фтора, хлора, брома или иода.

Термин "арил" включает моноциклические карбоциклические ароматические кольца (например, фенил) и бициклические карбоциклические ароматические кольца (например, нафтил) или карбоциклические бензоконденсированные кольца (например, C_3-8циклоалкил, конденсированный с фенильным циклом, такой как дигидроинденил или тетрагидронафталинил).

Подразумевается, что термин "гетероциклил" обозначает 4-7-членный моноциклический насыщенный или частично ненасыщенный алифатический цикл или 4-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный алифатический цикл, конденсированный с бензольным циклом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. Подходящие примеры таких моноциклических колец включают в себя пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диазепанил, азепанил, имидазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, пирролидинон и тетрагидрооксазепинил. Подходящие примеры бензоконденсированных гетероциклических колец включают в себя индолинил, изоиндолинил, бензодиоксолил, дигидроизоиндол, дигидробензофуранил, дигидробензотиопиранил и дигидроизохинолинил.

Подразумевается, что термин "гетероциклил, содержащий атом азота" относится к любой гетероциклической группе, как определено выше, которая содержит атом азота.

Подразумевается, что термин "гетероарил" обозначает 5-7-членное моноциклическое ароматическое или конденсированное 8-11-членное бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы. Подходящие примеры таких моноциклических ароматических циклов включают в себя тиенил, фурил, пирролил, триазолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, изотиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, пиридил и тетрагидропиранил.

Подходящие примеры таких конденсированных ароматических циклов включают в себя бензоконденсированные ароматические циклы, такие как хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, индолил, индазолил, фуропиридинил, пирролопиридинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил и т. п.

Предпочтительно R¹ обозначает незамещенный -C_3-7циклоалкил (например, циклобутил, циклопентил или циклогексил). Также предпочтительно, если R¹ обозначает -C_3-7циклоалкил (например, циклопентил), замещенный C_1-3алкильной (например, метильной) группой.

Наиболее предпочтительно R¹ обозначает незамещенный циклобутил или циклопентил, особенно незамещенный циклобутил.

Предпочтительно R² обозначает

водород;

-C_1-6алкил (например, метил или пропил), необязательно замещенный группой -CO₂R⁴ или -CONR⁵R⁶;

-X-C_3-8циклоалкил-Y-гетероциклил (например, -X-циклогексил-Y-морфолинил);

-X-арил (например, -X-фенил), необязательно замещенный одним или двумя атомами галогена (например, фтора, иода или хлора), группами C_1-6алкил (например, метил), C_1-6алкокси (например, метокси), -CO₂R⁴,-CONR⁵R⁶, -NR⁵COR⁶, -SO₂NR⁵R⁶ или циано;

-X-арил-Y-гетероциклил (например, -X-фенил-Y-пиперазинил, -X-фенил-Y-пирролидинил или -X-фенил-Y-морфолинил), необязательно замещенный одним или двумя =O, атомами галогена (например, фтора) или группами R⁴;

-X-гетероарил (например, -X-пиридинил, -X-пиразинил, -X-пиримидинил, -X-пиридазинил, -X-хинолинил, -X-пирролопиридинил, -X-фуропиридинил, -X-нафтиридинил, -X-тиазолил или -X-тиенил), необязательно замещенный одним или двумя атомами галогена (например, брома или иода), группами C_1-6алкил (например, метил), C_1-6алкокси (например, метокси или этокси), циано, нитро, -OR⁴, -COR⁴, -CO₂R⁴, -NR⁵R⁶, -NR⁵COR⁶, -CONR⁵R⁶ или =O;

-X-гетероарил-Y-арил (например, -X-пиразинил-Y-фенил), необязательно замещенный группой C_1-6алкилсульфонил (например, -SO₂Me) или -NR⁵COR⁶;

-X-гетероарил-Y-гетероарил (например, -X-пиридинил-Y-пиразолил, -X-пиридинил-Y-оксадиазолил, -X-пиридинил-Y-оксазолил или -X-пиридинил-Y-пиразинил), необязательно замещенный группой C_1-6алкил (например, метил);

-X-гетероарил-Y-гетероциклил (например, -X-пиридинил-Y-морфолинил, -X-пиридинил-Y-пирролидинил, -X-пиридинил-Y-пиперидинил, -X-пиридинил-Y-тиоморфолинил, -X-пиридинил-Y-тетрагидропиранил, -X-пиридинил-Y-имидазолидинил, -X-пиридинил-Y-тетрагидрооксазепинил, -X-пиридинил-Y-азетидинил, -X-пиридинил-Y-оксазолидинил, -X-пиридинил-Y-изотиазолидинил, -X-пиразинил-Y-морфолинил, -X-пиразинил-Y-пиперидинил, -X-пиразинил-Y-пирролидинил, -X-пиразинил-Y-тиоморфолинил, -X-пиразинил-Y-оксазолидинил, -X-пиразинил-Y-азетидинил, -X-пиразинил-Y-тетрагидропиранил или -X-пиридазинил-Y-морфолинил), необязательно замещенный одной или двумя группами =О, C_1-6алкил (например, метил), -OR⁴ или галоген (например, хлор или бром);

-X-гетероциклил (например, -X-пиперидинил или -X-пирролидинил), необязательно замещенный группой C_1-6алкилсульфонил (например, -SO₂Me), C_1-6алкоксикарбонил (например, -CO-CH₂CH₂OMe), -CO₂R⁴, -COR⁴ или -COR⁵R⁶;

-X-гетероциклил-Y-арил (например, -X-пиперидинил-Y-фенил или -X-пирролидинил-Y-фенил), необязательно замещенный группой галоген (например, фтор), циано, C_1-6алкилсульфонил (например, -SO₂Me), R⁴ или -CONR⁵R⁶;

-X-гетероциклил-Y-гетероциклил (например, -X-пиперидинил-Y-тетрагидропиранил, -X-пирролидинил-Y-тетрагидропиранил, -X-пиперидинил-Y-дигидробензофуранил, -X-пирролидинил-Y-морфолинил, -X-пиперидинил-Y-морфолинил, -X-пиперидинил-Y-тиоморфолинил, -X-пиперидинил-Y-дигидроизоиндол, -X-пиперидинил-Y-пиперазинил, -X-пиперидинил-Y-пирролидинил, -X-пиперидинил-Y-пиперидинил или -X-пиперидинил-Y-дигидробензотиопиранил), необязательно замещенный одной или двумя группами =O или R⁴;

-X-гетероциклил-Y-C_3-8циклоалкил (например, -X-пиперидинил-Y-циклогексил, -X-пиперидинил-Y-циклопропил, -X-пиперидинил-Y-циклобутил или -X-пиперидинил-Y-циклопентил) или

-X-гетероциклил-Y-гетероарил (например, -X-пиперидинил-Y-изохинолинил, -X-пиперидинил-Y-хинолинил, -X-пиперидинил-Y-изоксазолил, -X-пиперидинил-Y-бензотиазолил, -X-пиперидинил-Y-тиофенил, -X-пиперидинил-Y-фуранил, -X-пиперидинил-Y-пиразинил, -X-пиперидинил-Y-пиридил), необязательно замещенный одной или двумя группами C_1-6алкил (например, метил), =O, циано или -CONR⁵R⁶.

Предпочтительно X обозначает связь или -CH₂-, наиболее предпочтительно X обозначает связь.

Предпочтительно Y обозначает связь, CO, SO₂ или -CO-CH=CH-, наиболее предпочтительно Y обозначает связь или CO, особенно связь.

Предпочтительно R⁴ обозначает водород, C_1-6алкил (например, метил, этил или трет-бутил), -C_1-6алкил-C_3-8циклоалкил (например, -CH₂-циклопропил), арил (например, фенил, необязательно замещенный атомом галогена (например, фтора)), гетероциклил (например, морфолинил) или гетероарил (например, пиридинил или пиразинил), необязательно замещенный группой галоген (например, фтор) или C_1-6алкокси (например, метокси).

Предпочтительно R⁵ и R⁶ независимо обозначают водород, C_1-6алкил (например, метил, этил, изопропил или пропил), -С_3-8циклоалкил (например, циклобутил или циклопентил), -C_1-6алкил-C_3-8циклоалкил (например, -CH₂-циклопропил), гетероциклил (например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или тетрагидропиранил) или арил (например, фенил), необязательно замещенный группой галоген (например, фтор), циано или C_1-6алкокси (например, метокси), или -NR⁵R⁶ обозначает гетероциклическую группу, содержащую азот (например, азетидинил, морфолинил, пирролидинил или пиперидинил), необязательно замещенную одной или двумя группами =O.

Более предпочтительно R⁵ и R⁶ независимо обозначают водород, C_1-6 алкил (например, метил или этил), -C_3-8циклоалкил (например, циклобутил или циклопентил) или -C_1-6алкил-C_3-8циклоалкил (например, -CH₂-циклопропил).

Особенно предпочтительно R² обозначает

водород;

-C_1-6алкил (например, метил или пропил), необязательно замещенный группой -CO₂R⁴ (например, -CO₂Et или - CO₂H) или -CONR⁵R⁶ (например, -CON(Me)₂, -CON(H)(Me), -CON(H)(циклопентил), -CON(H)(фенил), -CO-пирролидинил, -CO-пиперидинил или -CO-морфолинил);

-X-C_3-8циклоалкил-Y-гетероциклил (например, -циклогексил-CO-морфолинил);

-X-арил (например, -фенил или -CH₂-фенил), необязательно замещенный одной или двумя группами галоген (например, фтор, иод или хлор), C_1-6алкил (например, метил), C_1-6алкокси (например, метокси), -CO₂R⁴ (например, -CO₂H или -CO₂Me), -CONR⁵R⁶ (например, -CON(H)(Me), -CON(Et)₂ (необязательно замещенной метоксигруппой), -CON(Me)(Pr) замещенной цианогруппой) или -CON(H)(-CH₂-циклопропил), -NR⁵COR⁶ (например, -NHCOMe), -SO₂NR⁵R⁶ (например, -SO₂N(Et)₂) или циано;

-X-арил-Y-гетероциклил (например, -фенилпирролидинил, -фенил-CO-пирролидинил, -фенил-CO-морфолинил, -фенил-SO₂-морфолинил, -CH₂-фенил-CO-пирролидинил, -CH₂-фенил-CO-морфолинил или -CH₂-фенил-CO-пиперазинил), необязательно замещенный одной или двумя группами =O, галоген (например, фтор) или R⁴ (например, фенил (необязательно замещенный атомом фтора) или пиридил);

-X-гетероарил (например, -пиридинил, -CH₂-пиридинил, -пиразинил, -пиримидинил, -пиридазинил, -хинолинил, -CH₂-хинолинил, -пирролопиридинил, -фуропиридинил, -нафтиридинил, -тиазолил или -тиенил), необязательно замещенный одной или двумя группами галоген (например, бром или иод), C_1-6алкил (например, метил), C_1-6алкокси (например, метокси или этокси), циано, нитро, -OR⁴ (например, гидрокси), -CO₂R⁴ (например, CO₂H или CO₂Me), -COR⁴ (например, COMe), -NR⁵R⁶ (например, -NH₂ или -N(H)(Me)), -NR⁵COR⁶ (например, NHCOMe, NHCO-i-Pr, -NHCO-пирролидинил, -NHCO-пиперидинил, -NHCO-морфолинил или -NHCO-тетрагидропиранил), -CONR⁵R⁶ (например, -CONH₂, -CON(Me)₂, -CON(Me)(Et), -CON(H)(Me), -CON(H)(i-Pr), -CON(Et)₂ (необязательно замещенной метоксигруппой), -CON(H)(Et) (необязательно замещенной метоксигруппой), -CON(H)(-СН₂циклопропил), -CON(H)(циклобутил), -CON(H)(циклопентил), -CON(H)(циклопропил) или -CON(H)(тетрагидропиранил)) или =O;

-X-гетероарил-Y-арил (например, -пиразинилфенил), необязательно замещенный группой C_1-6алкилсульфонил (например, -SO₂Me) или -NR⁵COR⁶ (например, -NHCOMe);

-X-гетероарил-Y-гетероарил (например, -пиридинилпиразолил, -пиридинилоксадиазолил, -пиридинилоксазолил или -пиридинилпиразинил), необязательно замещенный группой C_1-6алкил (например, метил);

-X-гетероарил-Y-гетероциклил (например, -пиридинил-CO-морфолинил, -пиридинил-CO-пирролидинил, -пиридинил-CO-пиперидинил, -пиридинил-CO-тиоморфолинил, -пиридинилимидазолидинил, -пиридинил-CO-тетрагидрооксазепинил, -пиридинил-CO-азетидинил, -пиридинилоксазолидинил, -пиридинилизотиазолидинил, -пиразинилморфолинил, -пиразинил-CO-морфолинил, -пиразинил-CO-пиперидинил, -пиразинил-CO-пирролидинил, -пиразинилтиоморфолинил, -пиразинилоксазолидинил, -пиразинил-CO-азетидинил, -пиразинилпиперидинил, -пиразинилпирролидинил, -пиридинилпирролидинил, -пиридинилпиперидинил, -пиридинил-SO₂-морфолинил или -пиридазинил-CO-морфолинил), необязательно замещенный одной или двумя группами =O, C_1-6алкил (например, метил), -OR⁴ (например, гидрокси) или галоген (например, хлор или бром);

-X-гетероциклил (например, -пиперидинил, -CH₂-пиперидинил, -пирролидинил или -CH₂-пирролидинил), необязательно замещенный группой C_1-6 алкилсульфонил (например, -SO₂Me), C_1-6 алкоксикарбонил (например, -CO-CH₂CH₂OMe), -CO₂R⁴ (например, -CO₂-t-Bu)-COR⁴ (например, -COCH₂-циклопропил) или -COR⁵R⁶ (например, -CON(i-Pr)₂, -CON(Et)₂, -CON(i-Pr)(Et) (замещенный метоксильной группой), -CON(H)(i-Pr) или -CON(H)(4-фторфенил);

-X-гетероциклил-Y-арил (например, -пиперидинил-CO-фенил, -пирролидинил-CO-фенил, -пиперидинил-CO-CH=CH-фенил, -пиперидинил-SO₂-фенил, пирролидинил-SO₂-фенил, -CH₂-пиперидинил-CO-фенил, -CH₂-пирролидинил-CO-фенил, -CH₂-пиперидинил-SO₂-фенил или -CH₂-пирролидинил-SO₂-фенил), необязательно замещенный группой галоген (например, фтор), циано, C_1-6алкилсульфонил (например, -SO₂Me), R⁴ (например, фенил или морфолинил) или -CONR⁵R⁶ (например, -CO-пирролидинил, замещенный группой =O);

-X-гетероциклил-Y-гетероциклил (например, -пиперидинил-CO-тетрагидропиранил, -CH₂-пиперидинил-CO-тетрагидропиранил, пирролидинил-CO-тетрагидропиранил, CH₂-пирролидинил-CO-тетрагидропиранил, пиперидинил-CO-дигидробензофуранил, пирролидинил-CO-морфолинил,-CH₂-пирролидинил-CO-морфолинил, -пиперидинил-CO-морфолинил, CH₂-пиперидинил-CO-морфолинил, пиперидинил-CO-тиоморфолинил, пиперидинил-CO-дигидроизоиндол, пиперидинил-CO-пиперазинил, пиперидинил-CO-пирролидинил, пиперидинил-CO-пиперидинил или пиперидинил-CO-дигидробензотиопиранил), необязательно замещенный одной или двумя группами =O, или R⁴ (например, пиразинил);

-X-гетероциклил-Y-C_3-8циклоалкил (например, -пиперидинил-CO-циклогексил, -пиперидинил-CO-циклопропил, -пиперидинил-CO-циклобутил или -пиперидинил-CO-циклопентил);

или -X-гетероциклил-Y-гетероарил (например, -пиперидинил-CO-изохинолинил, -пиперидинил-CO-хинолинил, -пиперидинил-CO-изоксазолил, -пиперидинил-SO₂-изоксазолил, -пиперидинил-CO-бензотиазолил, -пиперидинил-CO-тиофенил, -пиперидинил-CO-фуранил, -пиперидинил-CO-пиразинил, -пиперидинилпиразинил, -пиперидинил-CO-пиридинил или -пиперидинилпиридинил), необязательно замещенный одной или двумя группами C_1-6алкил (например, метил), =O, циано или -CONR⁵R⁶ (например, -CON(H)(Me), -CON(H)(-СН₂циклопропил), -CO-азетидинил или -CO-морфолинил).

Более предпочтительно, R² обозначает

-X-арил (например, фенил), необязательно замещенный группой CONR⁵R⁶;

-X-арил-Y-гетероциклил (например, -X-фенил-Y-морфолинил или -X-фенил-Y-пирролидинил);

-X-гетероарил (например, пиразинил или пиридинил), необязательно замещенный группой CONR⁵R⁶;

-X-гетероарил-Y-гетероциклил (например, -X-пиридинил-Y-морфолинил, -X-пиридинил-Y-пирролидинил, -X-пиридинил-Y-пиперидинил, -X-пиридинил-Y-тиоморфолинил, -X-пиразинил-Y-морфолинил, -X-пиразинил-Y-пиперидинил или -X-пиразинил-Y-пирролидинил), необязательно замещенный одной или двумя группами =O; или

-X-гетероциклил-Y-гетероциклил (например, -X-пиперидинил-Y-тетрагидропиранил, -X-пиперидинил-Y-морфолинил или -X-пирролидинил-Y-морфолинил).

Еще более предпочтительно R² обозначает

-X-арил (например, -фенил или -CH₂-фенил), необязательно замещенный одной или двумя группами галоген (например, фтор, иод или хлор), C_1-6алкил (например, метил), C_1-6алкокси (например, метокси), -CO₂R⁴ (например, -CO₂H или -CO₂Me), -CONR⁵R⁶ (например, -CON(H)(Me), -CON(Et)₂ (необязательно замещенный метоксильной группой), -CON(Me)(Et), замещенный цианогруппой) или -CON(H)(-CH₂-циклопропил), -NR⁵COR⁶ (например, -NHCOMe), -SO₂NR⁵R⁶ (например, -SO₂N(Et)₂) или циано;

-X-арил-Y-гетероциклил (например, -фенилпирролидинил, -фенил-CO-пирролидинил, -фенил-CO-морфолинил, -фенил-SO₂-морфолинил, -CH₂-фенил-CO-пирролидинил, -CH₂-фенил-CO-морфолинил или -CH₂-фенил-CO-пиперазинил), необязательно замещенный одной или двумя группами =O, галоген (например, фтор) или R⁴ (например, фенил (необязательно замещенный атомом фтора) или пиридил);

-X-гетероарил (например, -пиридинил, -CH₂-пиридинил, -пиразинил, -пиримидинил, -пиридазинил, -хинолинил, -CH₂-хинолинил, -пирролопиридинил, -фуропиридинил, -нафтиридинил, -тиазолил или -тиенил), необязательно замещенный одной или двумя группами галоген (например, бром или иод), C_1-6алкил (например, метил), C_1-6алкокси (например, метокси или этокси), циано, нитро, -OR⁴ (например, гидрокси), -CO₂R⁴ (например, CO₂H или CO₂Me), -COR⁴ (например, COMe), -NR⁵R⁶ (например, -NH₂ или -N(H)(Me)), -NR⁵COR⁶ (например, NHCOMe, NHCO-i-Pr, -NHCO-пирролидинил, -NHCO-пиперидинил, -NHCO-морфолинил или -NHCO-тетрагидропиранил), -CONR⁵R⁶ (например, -CONH₂, -CON(Me)₂, -CON(Me)(Et), -CON(H)(Me), -CON(H)(i-Pr), -CON(Et)₂ (необязательно замещенный метоксильной группой), -CON(H)(Et) (необязательно замещенный метоксильной группой), -CON(H)(-CH₂-циклопропил), -CON(H)(циклобутил), -CON(H)(циклопентил), -CON(H)(циклопропил) или -CON(H)(тетрагидропиранил)) или =O;

-X-гетероарил-Y-гетероциклил (например, -пиридинил-CO-морфолинил, -пиридинил-CO-пирролидинил, -пиридинил-CO-пиперидинил, -пиридинил-CO-тиоморфолинил, -пиридинилимидазолидинил, -пиридинил-CO-тетрагидрооксазепинил, -пиридинил-CO-азетидинил, -пиридинилоксазолидинил, -пиридинилизотиазолидинил, -пиразинилморфолинил, -пиразинил-CO-морфолинил, -пиразинил-CO-пиперидинил, -пиразинил-CO-пирролидинил, -пиразинилтиоморфолинил, -пиразинилоксазолидинил, -пиразинил-CO-азетидинил, -пиразинилпиперидинил, -пиразинилпирролидинил, -пиридинилпирролидинил, -пиридинилпиперидинил, -пиридинил-SO₂-морфолинил или -пиридазинил-CO-морфолинил), необязательно замещенный одной или двумя группами =O, C_1-6алкил (например, метил), -OR⁴ (например, гидрокси) или галоген (например, хлор или бром); или

-X-гетероциклил-Y-гетероциклил (например, -пиперидинил-CO-тетрагидропиранил, -CH₂-пиперидинил-CO-тетрагидропиранил, -пирролидинил-CO-тетрагидропиранил, -CH₂-пирролидинил-CO-тетрагидропиранил, -пиперидинил-CO-дигидробензофуранил, -пирролидинил-CO-морфолинил, -CH₂-пирролидинил-CO-морфолинил, -пиперидинил-CO-морфолинил, -CH₂-пиперидинил-CO-морфолинил, -пиперидинил-CO-тиоморфолинил, -пиперидинил-CO-дигидроизоиндол, -пиперидинил-CO-пиперазинил, -пиперидинил-CO-пирролидинил, -пиперидинил-CO-пиперидинил или -пиперидинил-CO-дигидробензотиопиранил), необязательно замещенный одной или двумя группами =O или R⁴ (например, пиразинил).

Наиболее предпочтительно R² обозначает

-X-арил (например, -фенил), необязательно замещенный одной или двумя группами галоген (например, фтор), C_1-6алкокси (например, метокси), -CONR⁵R⁶ (например, -CON(H)(Me)), -NR⁵COR⁶ (например, -NHCOMe) или циано;

-X-арил-Y-гетероциклил (например, -фенилпирролидинил), необязательно замещенный одной или двумя группами =O или галоген (например, фтор);

незамещенный -X-гетероциклил-Y-гетероциклил (например, -пиперидинил-CO-морфолинил);

-X-гетероарил (например, -2-пиридинил или -2-пиразинил), необязательно замещенный группой -CONR⁵R⁶ (например, CON(H)(Me)); или

-X-гетероарил-Y-гетероциклил (например, -2-пиридинил-N-пирролидинил), где указанная гетероциклическая группа необязательно замещена группой =O (например, -2-пиридинил-N-пирролидинон).

Особенно предпочтительно R² обозначает -X-гетероарил (например, -2-пиридинил), замещенный группой -CONR⁵R⁶ (например, 4-метиламинокарбонилпиридин-2-ил).

Предпочтительно n обозначает 0 или 1, более предпочтительно 0.

Если n обозначает 1, R³ предпочтительно обозначает атом галогена (например, иод) или цианогруппу.

Предпочтительные соединения данного изобретения включают в себя примеры E1-E288, как показано ниже, или их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительные соединения данного изобретения включают в себя

метиламид 5-(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-7-илокси)пиразин-2-карбоновой кислоты; и

1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидон

или их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительным соединением данного изобретения является 6-(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-7-илокси)-N-метилникотинамид или его фармацевтически приемлемая соль.

Соединения формулы (I) могут образовывать кислотно-аддитивные соли с традиционными фармацевтически приемлемыми кислотами, такими как малеиновая, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, уксусная, фумаровая, салициловая, серная, лимонная, молочная, миндальная, виннокаменная и метансульфоновая. Таким образом, соли, сольваты и гидраты соединений формулы (I) составляют аспект данного изобретения.

Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах. Следует понимать, что данное изобретение охватывает все геометрические и оптические изомеры данных соединений, а также их смеси, включая рацематы. Таутомеры также составляют аспект данного изобретения.

Настоящее изобретение также предлагает способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, данный способ включает в себя

(a) взаимодействие соединения формулы (II)

где R¹, R³ и n такие, как определено выше, с соединением формулы R^2'-L¹, где R^2' такой, как определено выше для R², или представляет собой группу, которая способна превратиться в R², а L¹ обозначает подходящую уходящую группу, такую как атом галогена (например, бром или иод) или необязательно активированная гидроксильная группа;

(b) взаимодействие соединения формулы (III)

где R², R³ и n такие, как определено выше, с соединением формулы R^1'-L², где R^1' такой, как определено выше для R¹, или представляет собой группу, которая способна превратиться в R¹, а L² обозначает подходящую уходящую группу, такую как атом галогена (например, бром, иод или тозилат); или

(c) взаимодействие соединения формулы (III), как определено выше, с кетоном формулы R^1'=O, где R^1' такой, как определено выше для R¹, или представляет собой группу, которая способна превратиться в R¹; или

(d) удаление защитной группы с защищенного соединения формулы (I) и

(e) взаимопревращение в другие соединения формулы (I).

Если уходящая группа L¹ присоединена к атому углерода в состоянии sp³-гибридизации, например, если R^2'-L¹ обозначает алкилгалогенид, процесс (a), как правило, включает в себя применение подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как 2-бутанон, необязательно в присутствии катализатора, такого как иодид калия, при подходящей температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником.

Если уходящая группа L¹ присоединена к атому углерода в состоянии sp²-гибридизации, например, если R^2'-L¹ обозначает арилгалогенид, процесс (a), как правило, включает в себя применение соли меди (I), такой как иодид меди (I), в присутствии такого основания, как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как пиридин, при подходящей температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником.

Если уходящая группа L¹ присоединена к активированному атому углерода в состоянии sp²-гибридизации, например, если R^2'-L¹ обозначает гетероарилгалогенид, такой как 2-хлорпиридин или 2-хлорпиразин, процесс (a), как правило, включает в себя применение подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид или диметилсульфоксид, при подходящей температуре. Альтернативно можно использовать трет-бутоксид калия в трет-бутаноле при подходящей температуре.

Если уходящая группа L¹ присоединена к активированному атому углерода в состоянии sp²-гибридизации, например, если R^2'-L¹ обозначает арилгалогенид, такой как 3,4-дифторбензонитрил, процесс (a), как правило, включает в себя применение подходящего основания, карбоната калия, в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид, при подходящей температуре.

Если L¹ обозначает гидроксильную группу, присоединенную к атому углерода в состоянии sp³-гибридизации, например, если R^2'-L¹ обозначает спирт, процесс (a), как правило, включает в себя применение фосфина, такого как трифенилфосфин, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим добавлением азодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат, при подходящей температуре, такой как комнатная температура.

Процесс (b), как правило, включает применение подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как 2-бутанон, необязательно в присутствии катализатора, такого как иодид калия, при подходящей температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником.

Процесс (c), как правило, включает применение восстанавливающих условий (таких как обработка боргидридом, например, триацетоксиборгидридом натрия), необязательно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре, такой как комнатная температура.

Что касается процесса (d), примеры защитных групп и способы их удаления можно найти в T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991). Подходящие защитные группы для аминогруппы включают в себя сульфонил (например, тозил), ацил (например, ацетил, 2',2',2'-трихлорэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил) и арилалкил (например, бензил), которые можно удалить гидролизом (например, используя такую кислоту, как хлористоводородная в диоксане, или трифторуксусная в дихлорметане), или восстановлением (например, гидрированием бензильной группы, или, в случае 2',2',2'-трихлорэтоксикарбонильной группы, восстановлением цинком в уксусной кислоте) соответственно. Другие подходящие защитные группы для аминогруппы включают в себя трифторацетил (-COCF₃), который можно удалить гидролизом, катализируемым основанием, или с использованием в качестве твердой фазы смолы с иммобилизованной бензильной группой, такой как смола Merrifield, связанная с 2,6-диметоксибензильной группой (линкер Ellman), которую можно удалить кислым гидролизом, например, с помощью трифторуксусной кислоты.

Процесс (e) можно проводить с использованием традиционных методов взаимопревращения, таких как эпимеризация, окисление, восстановление, алкилирование, нуклеофильное или электрофильное замещение в ароматическом ядре, гидролиз сложного эфира, образование амидной связи или реакции сочетания, опосредованные переходным металлом. Примеры реакций сочетания, катализируемых переходными металлами и используемых в качестве способов взаимопревращения, включают в себя следующие: катализируемые палладием реакции сочетания электрофилов, таких как арилгалогениды, с металлорганическими реагентами, например борными кислотами (реакции перекрестного сочетания Сузуки (Suzuki)); катализируемые палладием реакции аминирования и амидирования органических электрофилов, таких как арилгалогениды, проводимые с использованием таких нуклеофилов, как амины и амиды; катализируемые медью реакции амидирования органических электрофилов (таких как арилгалогениды), проводимые с использованием таких нуклеофилов, как амиды; и катализируемые медью реакции сочетания фенолов с борными кислотами.

Соединения формул (II) и (III) можно получить по следующей схеме:

где R¹, R², R^2', R³, n и L¹ такие, как определено выше, а P¹ обозначает подходящую защитную группу, такую как Boc.

Стадия (i), как правило, включает в себя реакцию удаления защитной группы, например если P¹ обозначает Boc, реакция удаления защитной группы включает в себя взаимодействие соединения формулы (IV) с кислотой, например хлористоводородной кислотой в диоксане или трифторуксусной кислотой в дихлорметане.

Стадию (ii) можно проводить в восстанавливающих условиях, как описано для процесса (c).

Стадию (iii) можно проводить по способу, описанному для процесса (a).

Стадия (iv), как правило, включает в себя реакцию удаления защитной группы с получением соединения формулы (III) и может проводиться в соответствии со способом стадии (i).

Соединения формулы (VI), где R² обозначает -X-арил, -X-гетероарил, -X-арил-Y-C_3-8циклоалкил, -X-арил-Y-арил, -X-арил-Y-гетероарил, -X-арил-Y-гетероциклил, -X-гетероарил-Y-C_3-8циклоалкил, -X-гетероарил-Y-арил, -X-гетероарил-Y-гетероарил или -X-гетероарил-Y-гетероциклил, а X обозначает связь, могут быть также получены по следующей схеме:

где R², R^2', R³ и n такие, как определено выше, а P¹ обозначает подходящую защитную группу, та