3-замещенные производные пиридина в качестве антагонистов гистаминовых н3 рецепторов

3-замещенные производные пиридина в качестве антагонистов гистаминовых н3 рецепторов

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым 3-замещенным производным 6-пиперазинилпиридина, к их получению, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к их применению в качестве лекарственных средств. Биологически активные соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения ожирения и других нарушений и расстройств.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы:

где

R¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, С₃-С₇-алкенила,

С₃-С₇-алкинила, низшего галогеналкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкоксиалкила, С₃-С₇-циклоалкила и низшего С₃-С₇-циклоалкилалкила;

Х представляет собой С(O) или SO₂;

m означает 0 или 1;

R² выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, С₃-С₇-алкенила, С₃-С₇-алкинила,

низшего галогеналкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкоксиалкила,

незамещенного С₃-С₇-циклоалкила или С₃-С₇-циклоалкила, замещенного фенилом,

низшего С₃-С₇-циклоалкилалкила,

низшего фенилалкила, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом,

незамещенного пиридила или пиридила, моно- или дизамещенного низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом, и

-NR³R⁴,

или в том случае, когда Х представляет собой С(O), R² также может представлять собой низший алкокси или низший алкоксиалкокси,

или в том случае, когда m означает 1, R² также может представлять собой незамещенный фенил или фенил, моно- или дизамещенный низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом, R³ представляет собой водород или низший алкил

R⁴ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, С₃-С₇-алкенила, С₃-С₇-алкинила,

низшего алкоксиалкила,

С₃-С₇-циклоалкила,

С₃-С₇-циклоалкила, замещенного фенилом,

низшего С₃-С₇-циклоалкилалкила,

незамещенного фенила или фенила, моно- или дизамещенного низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом, и

низшего фенилалкила, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом; или

R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образует 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую еще один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанная гетероциклическая кольцевая система является незамещенной или замещенной одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, оксо, галогена и галогеналкила, или является конденсированной (сопряженной) с С₅-С₆-циклоалкильным кольцом или с фенильным кольцом, указанное циклоалкильное кольцо или фенильное кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, галогена и галогеналкила;

и фармацевтически приемлемым солям этих соединений;

за исключением 2,2-диметил-N-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]пропионамида.

2,2-Диметил-N-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]пропионамид описан в ЕР 1035115 A1 (F.Hoffmann - La Roche AG) в качестве промежуточного соединения для синтеза производных 4-фенилпиридина, которые могут быть использованы в качестве антагонистов NK-1 рецептора.

Было обнаружено, что соединения формулы I являются антагонистами и/или обратными агонистами гистаминового 3 рецептора (Н3 рецептора).

Гистамин (2-(4-имидазолил) этиламин) относится к аминергическим нейротрансмиттерам, которые широко представлены в организме человека, например, в желудочно-кишечном тракте (Burks 1994 in Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp.211-242). Гистамин является регулятором множества патофизиологических пищеварительных процессов, таких как секреция кислоты желудочного сока, перистальтика кишечника (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185), вазомоторная реакция, воспалительные реакции кишечника и аллергические реакции (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). В мозге млекопитающих гистамин синтезируется в гистаминергических протопластах, которые обнаружены в основном в сосцевидных отростках ядер заднего базального отдела гипоталамуса. По этим данным, протопласты располагаются в различных областях мозга (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).

В соответствии с последними данными гистамин является медиатором различных функций как центральной, так и периферической нервной системы, с участием четырех различных гистаминовых рецепторов, а именно, гистаминовых рецепторов H1, Н2, Н3 и Н4.

Гистаминовые Н3 рецепторы преимущественно локализируются в центральной нервной системе (ЦНС). В качестве авторецепторов гистаминовые H3 рецепторы конститутивно ингибируют синтез и секрецию гистамина гистаминергическими нейронами (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157). В качестве гетерорецепторов гистаминовые H3 рецепторы также модулируют высвобождение других нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин, допамин, серотонин и норадреналин (норэпинефрин) как в центральной системе, так и в периферических органах, таких как легкие, сердечно-сосудистая система и желудочно-кишечный тракт (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al. in The Hystamine H3 Receptor (Leurs RL, Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands). Гистаминовые H3 рецепторы являются конститутивно активными, что означает, что даже без экзогенного гистамина рецептор является тонически активированным. В случае ингибирующего рецептора, например, такого как Н3 рецептор, такая собственная активность вызывает тоническое ингибирование высвобождения нейротрансмиттера. Таким образом, может быть существенным, что H3R антагонист также может видоизменять агонистическую активность как в отношении блокирования экзогенных эффектов гистамина, так и в отношении перехода рецептора из конститутивно активной (ингибирующей) формы в нейтральное состояние.

Широкое распространение Н3 рецепторов в ЦНС млекопитающих свидетельствуют о физиологической роли этого рецептора. Таким образом, можно предполагать наличие у этих соединений терапевтического потенциала в качестве нового лекарственного средства, которое можно использовать при разнообразных показаниях.

Введение H3R лигандов - в качестве антагонистов, обратных агонистов, агонистов или частичных агонистов - может оказывать воздействие на уровень гистамина или выделение нейротрансмиттеров в мозг и периферические системы, и таким образом может быть полезно для лечения некоторых нарушений и расстройств. Такие нарушения и расстройства включают ожирение, (Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), сердечно-сосудистые заболевания, такие как острый инфаркт миокарда, деменция, когнитивные расстройства, такие как синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) и болезнь Альцгеймера, неврологические нарушения и расстройства, такие как шизофрения, депрессия, эпилепсия, болезнь Паркинсона и эпилептические припадки или судороги, расстройства сна, нарколепсия, боль, желудочно-кишечные заболевания, вестибулярная дисфункция, такая как болезнь Меньера (эндолимфатическая водянка), токсикомания и укачивание в транспорте (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).

Таким образом, целью настоящего изобретения является получение селективных, антагонистов, соответственно, обратных агонистов Н3 рецепторов прямого действия. Такие антагонисты / обратные агонисты могут быть использованы в качестве терапевтически активных соединений, в частности, при лечении и/или профилактике заболеваний, которые связаны с модулированием гистаминовых Н3 рецепторов.

В описании настоящего изобретения термин "алкил", по отдельности или в комбинации с другими группами, относится к моновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно, от одного до шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно, от одного до десяти атомов углерода.

Термин "низший алкил" или "С₁-С₈-алкил", по отдельности или в комбинации, означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно, алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и особенно предпочтительно, алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода Примерами C₁-C₈ алкильной группы с линейной или разветвленной цепью являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, предпочтительно, метил, этил и изопропил, и наиболее предпочтительно, метил и этил.

Термин "низший алкенил" или "С₃-С₈-алкенил", по отдельности или в комбинации, означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающую олефиновую связь и до 8, предпочтительно, до 6, особенно предпочтительно, до 4 атомов углерода. Примерами алкенильных групп являются 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и изобутенил. Предпочтительным примером является 2-пропенил.

Термин "низший алкинил" или "С₃-С₈-алкинил", по отдельности или в комбинации, означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающую тройную связь и до 8, предпочтительно до 6, особенно предпочтительно до 4 атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают 2-пропинил (пропаргил), 1-метил-2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-пентин-3-ил.

Термин "алкокси" относится к группе R'-O-, где R' представляет собой алкил. Термин "низший алкокси" относится к группе R'-O-, где R' представляет собой низший алкил, и термин "низший алкил" имеет ранее указанное значение ("C₁-C₈-алкокси"). Примерами низших алкоксигрупп являются, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, предпочтительно, метокси и этокси, и наиболее предпочтительно, метокси.

Термин "низший алкоксиалкил" или "С₁-С₈-алкокси-С₁-С₈-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен алкоксигруппой, как указано выше. К числу предпочтительных низших алкоксиалкильных групп относятся метоксиметил, метоксиэтил и этоксиметил, причем метоксиметил является особенно предпочтительным.

Термин "низший алкоксиалкокси" или "C₁-C₈-алкокси-C₁-C₈-алкокси" относится к низшим алкоксигруппам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен алкоксигруппой, которая определена выше. К числу предпочтительных низших алкоксиалкоксигрупп относятся метоксиэтокси, метоксипропилокси и этоксиэтокси, причем метоксиэтокси является особенно предпочтительным.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и иоду, причем фтор, хлор и бром являются предпочтительными.

Термин "низший галогеналкил" или "галоген-С₁-С₈-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы является замещенным атомом галогена, предпочтительно, фтором или хлором, наиболее предпочтительно, фтором. К числу предпочтительных галогенированных низших алкильных групп относятся трифторметил, дифторметил, фторметил и хлорметил, причем трифторметил является особенно предпочтительным.

Термин "низший гидроксиалкил" или "гидрокси-С₁-С₈-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гидроксигруппой. Примерами низших гидроксиалкильных групп являются гидроксиметил или гидроксиэтил.

Термин "циклоалкил" или "С₃-С₇-циклоалкил" означает циклоалкильную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Циклоалкильная кольцевая система может быть замещенной таким образом, как определено в тексте настоящей заявки. Особенно предпочтительными являются циклопропил или циклопентил.

Термин "низший циклоалкилалкил" или "С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₈-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен циклоалкильной группой, которая указана выше. Примерами предпочтительных низших циклоалкилалкильных групп являются циклопропилметил или циклопропилметил.

Термин "низший фенилалкил" или "фенил-С₁-С₈-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен фенильной группой. Фенильное кольцо может быть замещенным таким образом, как определено в тексте настоящей заявки. Примерами предпочтительных низших фенилалкильных групп являются бензил, 4-метилбензил, 4-фторбензил, 3-метоксибензил и 3,4-диметоксибензил.

Термин "образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную насыщенную гетероциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы" относится к насыщенным N-гетероциклическим кольцевым системам, которые могут необязательно содержать дополнительный атом азота, кислорода или серы, например, к таким системам как азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или азепенил. Гетероциклическая кольцевая система может быть незамещенной или замещенной одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, оксо, галогена и галогеналкила. Гетероциклическая кольцевая система может быть также сопряженной (конденсированной) с С₅-С₆-циклоалкильным кольцом или фенильным кольцом, причем указанное циклоалкильное кольцо или фенильное кольцо могут быть незамещенными или замещенными одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, галогена и галогеналкила. Примерами таких конденсированных гетероциклических кольцевых систем являются 3,4-дигидро-1H-изохинолин, 1,3-дигидроизоиндол и октагидрохинолин.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, и которые не являются нежелательными ни в биологическом, ни в каком-либо другом отношении. Эти соли образованы с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., предпочтительно, с хлороводородной кислотой, и с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота (бутандикислота), фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная (β-фенилакриловая) кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т.п. Дополнительно эти соли могут быть получены при присоединении неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли - производные неорганического основания - включают, но не ограничиваются указанным, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и т.п. Соли - производные органического основания - включают, но не ограничиваются указанным, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные соединения - замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как смолы на основе изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, лизина, аргинина, N-этилпиперидина, пиперидина, полииминовые смолы и т.п. Соединение формулы I также может быть представлено в виде цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I являются соли - гидрохлориды.

Соединения формулы I также могут быть сольватированными, например гидратированными. Сольватация может осуществляться в процессе получения соединения или может происходить, например, вследствие гигроскопичности первоначально безводного соединения формулы I (гидратация). Термин фармацевтически приемлемые соли также включает физиологически приемлемые сольваты.

"Изомеры" представляют собой соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по природе и порядку присоединения входящих в них атомов или по последовательности присоединения атомов, или по расположению атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются по расположению атомов в пространстве, называют "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называют "диастереоизомерами", и стереоизомеры, которые не являются накладываемыми зеркальными отображениями, обозначают как "энантиомеры", или иногда как оптические изомеры. Атом углерода, у которого имеется четыре различных заместителя, называют "хиральным центром".

Более подробно, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы:

где

R¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, С₃-С₇-алкенила,

С₃-С₇-алкинила, низшего галогеналкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкоксиалкила, С₃-С₇-циклоалкила и низшего С₃-С₇-циклоалкилалкила;

Х представляет собой С(O) или SO₂;

m означает 0 или 1;

R² выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, С₃-С₇-алкенила, С₃-С₇-алкинила,

низшего галогеналкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкоксиалкила,

незамещенного С₃-С₇-циклоалкила или С₃-С₇-циклоалкила, замещенного фенилом,

низшего С₃-С₇-циклоалкилалкила,

низшего фенилалкила, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом,

незамещенного пиридила или пиридила, моно- или дизамещенного низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом и

-NR³R⁴,

или в том случае, когда Х представляет собой С(O), R² также может представлять собой низший алкокси или низший алкоксиалкокси,

или в том случае, когда m означает 1, R² также может означать незамещенный фенил или фенил, моно- или дизамещенный низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом,

R³ представляет собой водород или низший алкил;

R⁴ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, С₃-С₇-алкенила, С₃-С₇-алкинила,

низшего алкоксиалкила,

С₃-С₇-циклоалкила,

С₃-С₇-циклоалкила, замещенного фенилом,

низшего С₃-С₇-циклоалкилалкила,

незамещенного фенила или фенила, моно- или дизамещенного низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом, и

низшего фенилалкила, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом; или

R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образует 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую еще один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанная гетероциклическая кольцевая система является незамещенной или замещенной одной, двумя или тремя группами независимо выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, оксо, галогена и галогеналкила, или является конденсированной (сопряженной) с С₅-С₆-циклоалкильным кольцом или фенильным кольцом, причем указанное циклоалкильное кольцо или фенильное кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, галогена и галогеналкила;

и к фармацевтически приемлемым солям этих соединений;

за исключением 2,2-диметил-N-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]пропионамида.

Таким образом, заместитель R¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, С₃-С₇-алкенила, С₃-С₇-алкинила, низшего галогеналкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкоксиалкила, С₃-С₇-циклоалкила и низшего С₃-С₇-циклоалкилалкила. Предпочтительными соединениями формулы I согласно настоящему изобретению являются такие соединения, где R¹ представляет собой низший алкил или С₃-С₇-циклоалкил, причем предпочтительными являются такие соединения, где R¹ представляет собой С₃-С₇-циклоалкил, а соединения, где R¹ представляет собой циклопентил, являются наиболее предпочтительными. Соединения формулы I, где R¹ представляет собой этил или изопропил, также весьма предпочтительны.

Показатель m означает целое число, равное 0 или 1. Особенно предпочтительными являются такие соединения формулы I, где m означает 1. Однако соединения формулы I, где m означает 0, также представляют предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы I согласно настоящему изобретению, где R² выбирают из группы, состоящей из следующих заместителей:

низший алкил, С₃-С₇-алкенил, С₃-С₇-алкинил,

низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксиалкил,

незамещенный С₃-С₇-циклоалкил или С₃-С₇-циклоалкил, замещенный фенилом,

низший С₃-С₇-циклоалкилалкил,

низший фенилалкил, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом,

незамещенный пиридил или пиридил, моно- или дизамещенный низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом и

-NR³R⁴,

или в том случае, когда Х представляет собой С(O), R² также может представлять собой низший алкокси или низший алкоксиалкокси.

В этой группе предпочтительными являются соединения формулы I, где R² выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, С₃-С₇-циклоалкила и С₃-С₇-циклоалкила, замещенного фенилом.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы I, где R² представляет собой низший фенилалкил, причем фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом.

Также предпочтительными являются соединения формулы I согласно настоящему изобретению, где R² представляет собой группу -NR³R⁴.

Более предпочтительными являются такие соединения формулы I, где R² представляет собой группу-NR³R⁴ и R³ представляет собой водород или низший алкил;

R⁴ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, С₃-С₇-алкенил, С₃-С₇-алкинила,

С₃-С₇-циклоалкила,

С₃-С₇-циклоалкила, замещенного фенилом,

низшего С₃-С₇-циклоалкилалкила,

незамещенного фенила или фенила, моно- или дизамещенного низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом, и

низшего фенилалкила, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом; или

R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образует 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую еще один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанная гетероциклическая кольцевая система является незамещенной или замещенной одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, оксо, галогена и галогеналкила, или является конденсированной (сопряженной) с фенильным кольцом, указанное фенильное кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, галогена и галогеналкила.

Наиболее предпочтительными являются такие соединения формулы I, где R³ и R⁴ представляют собой низший алкил.

Другую группу предпочтительных соединений формулы I представляют такие соединения, где R² представляет собой группу -NR³R⁴, R³ представляет собой водород, и R⁴ выбирают из группы, состоящей из

низшего алкила, С₃-С₇-алкенила, С₃-С₇-алкинила,

С₃-С₇-циклоалкила, С₃-С₇-циклоалкила, замещенного фенилом,

низшего С₃-С₇-циклоалкилалкила,

незамещенного фенила или фенила, моно- или дизамещенного низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом, и

низшего фенилалкила, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом.

Указанные соединения, где R³ представляет собой водород и R⁴ представляет собой низший фенилалкил, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом, являются особенно предпочтительными.

Кроме того, являются предпочтительными соединения формулы I согласно настоящему изобретению, где m означает 1, и R² представляет собой незамещенный фенил или фенил, моно- или дизамещенный низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом.

Предпочтительную группу соединений формулы I представляют такие соединения, где Х представляет собой SO₂. Эти соединения соответствуют формуле:

где R¹, R² и m являются такими, как указано выше в тексте настоящей заявки.

Кроме того, являются предпочтительными соединения формулы I, где Х представляет собой С(O). Эти соединения соответствуют формуле:

где R¹, R² и m являются такими, как указано выше в тексте настоящей заявки.

В этой группе особенно предпочтительными являются такие соединения, где Х представляет собой С(O) и R² представляет собой -NR³R⁴, т.е. соединения формулы:

где R¹, R³, R⁴ и m являются такими, как указано выше в тексте настоящей заявки.

Примерами предпочтительных соединений формулы I являются следующие соединения:

1-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-пропилмочевина,

1-циклогексил-3-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]мочевина,

1-бензил-3-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]мочевина,

1-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-п-толилмочевина,

1-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-((1R,2S)-2-фенил-циклопропил)мочевина,

1-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(3-метоксифенил)мочевина,

1-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(4-фторфенил)мочевина,

1-циклогексил-3-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]мочевина,

1-бензил-3-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]мочевина,

1-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(4-метилбензил)-мочевина,

1-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-((1R,2S)-2-фенил-циклопропил)мочевина,

1-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(4-фторфенил)-мочевина,

1-циклогексил-3-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]мочевина,

1-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-фенилмочевина,

1-бензил-3-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]мочевина,

1-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-о-толилмочевина,

1-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-м-толилмочевина,

1-(2-хлорфенил)-3-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]мочевина,

1-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(4-метилбензил)-мочевина,

1-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-((1R,2S)-2-фенил-циклопропил)мочевина,

1-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(3-метокси-фенил)мочевина,

1-(4-фторфенил)-3-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]мочевина,

1-[6-(4-изобутилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-пропилмочевина,

1-циклогексил-3-[6-(4-изобутилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]мочевина,

1-бензил-3-[6-(4-изобутилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]мочевина,

1-[6-(4-изобутилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-м-толилмочевина,

1-[6-(4-изобутилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-п-толилмочевина,

1-(2-хлорфенил)-3-[6-(4-изобутилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]мочевина,

1-[6-(4-изобутилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(4-метилбензил)мочевина,

1-[6-(4-изобутилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-((1R,2S)-2-фенил-циклопропил)мочевина,

1-[6-(4-изобутилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(3-метокси-фенил)мочевина,

1-(4-фторфенил)-3-[6-(4-изобутилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]мочевина,

N-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-диметиламиносульфонамид,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-диметиламиносульфонамид,

N-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-диметиламиносульфонамид,

[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид циклогексанкарбоновой кислоты,

N-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-2-фенилацетамид,

N-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-2-(4-фторфенил)ацетамид,

N-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-2-(3-метоксифенил)ацетамид,

2-(3,4-диметокси-фенил)-N-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]ацетамид,

2-метоксиэтиловый эфир [6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты,

изобутиловый эфир [6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]карбаминовой кислоты,

[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бутирамид,

[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид циклобутанкарбоновой кислоты,

[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид циклопентанкарбоновой кислоты,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-2-этилбутирамид,

[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид циклогексанкарбоновой кислоты,

2-хлор-N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]никотинамид,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-2-фенилацетамид,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-2-(4-фторфенил)-ацетамид,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-2-(3-метоксифенил)-ацетамид,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-2-(3,4-диметокси-фенил)ацетамид,

этиловый эфир [6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты,

2-метоксиэтиловый эфир [6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты,

изобутиловый эфир [6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты,

[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид циклогексанкарбоновой кислоты,

2-(3,4-диметокси-фенил)-N-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]ацетамид,

этиловый эфир [6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты,

изобутиловый эфир [6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]бутирамид,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-3-метокси-бензамид,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-2-фенилацетамид,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-2-(4-фторфенил)-ацетамид,

[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]амид этансульфоновой кислоты,

[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]диметил-аминосульфонамид,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-бензолсульфонамид,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-С-фенил-метансульфонамид,

С-(4-хлорфенил)-N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-2-фтор-бензолсульфонамид,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-3-фтор-бензолсульфонамид,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-4-фтор-бензолсульфонамид,

2-хлор-N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]бензолсульфонамид,

4-хлор-N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]бензолсульфонамид,

1-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-3-(4-фтор-бензил)мочевина,

N-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-3-метоксибензамид,

N-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-2-фенилацетамид,

N-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-2-(4-фторфенил)ацетамид,

[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]амид этансульфоновой кислоты,

[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты,

N-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-диметил-аминосульфонамид,

N-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]бензолсульфонамид,

N-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-С-фенил-метансульфонамид,

С-(4-хлорфенил)-N-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-метансульфонамид,

N-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-2-фтор-бензол-сульфонамид,

N-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-3-фтор-бензолсульфонамид,

N-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-4-фтор-бензол-сульфонамид,

2-хлор-N-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-бензолсульфонамид,

4-хлор-N-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-бензолсульфонамид,

[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты,

[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 2,6-диметил-пиперидин-1-карбоновой кислоты,

[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4-трифтор-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 1-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илкарбамоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты,

[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид октагидрохинолин-1-карбоновой кислоты,

[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид октагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты,

[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 2-трифторметилпирролидин-1-карбоновой кислоты,

[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 2-изопропилпирролидин-1-карбоновой кислоты,

[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,

3-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-1-изопропил-1-(2-метоксиэтил)мочевина,

[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид азепан-1-карбоновой кислоты,

3-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-1-этил-1-фенилмочевина,

3-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-1-(4-метокси-фенил)-1-метилмочевина,

3,4-дигидро-2N-хинолин-1-карбоновой кислоты [6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид,

3,4-дигидро-2N-хинолин-1-карбоновой кислоты [6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид,

и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I согласно настоящему изобретению являются следующие соединения:

1-бензил-3-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]мочевина,

1-бензил-3-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]мочевина,

1-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(4-метилбензил)мочевина,

1-бензил-3-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]мочевина,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]диметиламино-сульфонамид,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-2-(3,4-диметокси-фенил)ацетамид,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-3-метокси-бензамид,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-2-фенилацетамид,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-

диметиламиносульфонамид,

N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-С-фенил-

метансульфонамид,

С-(4-хлорфенил)-N-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]

метансульфонамид,

2,6-диметилпиперидин-1-карбоновой кислоты [6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид,

и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I и фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединения формулы I по отдельности являются предпочтительными вариантами осуществления наст