1,5,6-замещенные 2-оксо-3-циано-1,6а-диазатетрагидрофлуорантены

1,5,6-замещенные 2-оксо-3-циано-1,6а-диазатетрагидрофлуорантены

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным 2-оксо-3-циано-1,6а-диазатетрагидрофлуорантенам, их применению в качестве противоинфекционных средств и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.

Этиологическим возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита является вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), идентифицировано которого два типа, а именно ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Далее в описании термин ВИЧ используется для обозначения обоих этих типов. Лечение пациентов со СПИДом в настоящее время осуществляется с использованием различных лекарственных средств, таких как ингибиторы обратной транскриптазы (reverse transcriptase inhibitor - RTI) ВИЧ, ингибиторы ВИЧ протеазы (protease inhibitor - PI) и ингибиторы внедрения инфекции. Существует несколько классов RTI, а именно нуклеозидные ингибиторы обратной тракскриптазы (nucleoside reverse transcriptase inhibitors - NRTI), такие как зидовудин, диданозин, залцибатин (zalcibatine), ставудин, абакавир и ламивудин, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors - NNRTI), такие как невирапин, делавирдин и эфавиренз, и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (nucleotide reverse transcriptase inhibitors-NtRTI), такие как тенофовир.

ВИЧ-ингибиторы обычно вводятся в составе комбинаций, включающих два или несколько соединений перечисленных выше классов лекарственных средств. Несмотря на широкое использование упомянутых противовирусных лекарственных средств они имеют некоторые недостатки: дело в том, что целевые ферменты в ВИЧ-вирусах способны мутировать таким образом, что любое из известных лекарственных средств становится менее эффективным или даже неэффективным в отношении таких мутантных ВИЧ-вирусов. Другими словами, ВИЧ вырабатывает постоянно возрастающую резистентность в отношении любых располагаемых на сегодняшний день лекарственных средств, и появление такой резистентности является основной причиной несостоятельности терапевтического лечения.

Кроме того, было показано, что резистентный вирус переносится к вновь инфицированным субъектам, что приводит к значительному ограничению вариантов терапевтических средств лечения таких пациентов, не восприимчивых к действию лекарственных средств. Кроме того, появление резистентности вынуждает лечащего врача назначать более высокие дозы и/или более частое введение лекарственного средства для повышения его содержания в плазме крови и восстановления эффективности. Это приводит к развитию так называемого «лекарственного отягощения» («pill burden»), которое является главной причиной несоблюдения назначенного курса терапевтического лечения.

Все представители группы RTI приводят к возрастанию появления резистентности, и особенно чувствительны к этому явлению применяемые в настоящее время NNRTI вследствие мутаций аминокислот, которые окружают сайт связывания NNRTI. Поэтому на сегодняшний день сохраняется потребность в новых типах ингибиторов ВИЧ, целевым сайтом которых является обратная транскриптаза ВИЧ и которые способны задерживать появление резистентности и эффективны в отношении широкого спектра мутантов ВИЧ.

В публикациях WO-02/055520 и WO-02/059123 описываются производные бензоилалкилиндолпиридиния в качестве противовирусных соединений. В ряде публикаций Рябовой с соавторами (Ryabova et al.: Russian Chem. Bull. 2001, 50(8), 1449-1456; Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Translat.) 36; 3; 2000; 301-306; Khim. Geterotsikl. Soedin.; RU; 3; 2000; 362-367) описывается синтез некоторых производных бензоилалкилиндолпиридиния. В публикации WO-04/046143 описываются некоторые замещенные 1-фенил-1,5-дигидропиридо[3,2-b]индол-2-оны в качестве соединений, обладающих противовирусной активностью в отношении ВИЧ.

Настоящее изобретение предоставляет новую группу соединений, которые структурно отличаются от соединений предшествующего уровня и проявляют активность не только в отношении ВИЧ дикого типа, но и в отношении различных мутантов ВИЧ, включая мутантные вирусы, проявляющие резистентность к доступным в настоящее время ингибиторам обратной транскриптазы ВИЧ.

Таким образом, в соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к замещенным 2-оксо-3-циано-1,6а-диазатетрагидрофлуорантенам формулы (I):

их солям и стереоизомерным формам;

где R¹ и R² - каждый, независимо представляет собой водород или C_1-10алкил, который может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидроксильную группу, циано, NR⁴R⁵, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, 4-(C_1-4алкил)пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1-оксотиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, арил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, гидроксикарбонил, C_1-4алкилкарбонил, (R⁴)(R⁵)N-карбонил, C_1-4алкилоксикарбонил, пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, гомопиперидин-1-илкарбонил, пиперазин-1-илкарбонил, 4-(C_1-4алкил)пиперазин-1-илкарбонил, морфолин-1-илкарбонил, тиоморфолин-1-илкарбонил, 1-оксотиоморфолин-1-илкарбонил и 1,1-диоксотиоморфолин-1-илкарбонил;

R³ представляет собой радикал формулы

где n равно 1, 2 или 3;

R^3a представляет собой нитро, циано, амино, галоген, гидроксильную группу, C_1-4алкилокси, гидроксикарбонил, аминокарбонил, C_1-4алкилоксикарбонил, моно- или ди(C_1-4алкил)аминокарбонил, C_1-4алкилкарбонил, метанимидамидил, моно- или ди(C_1-4алкил)метанимидамидил, N-гидроксиметанимидамидил или Het; или

R³ представляет собой моноциклическую или бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, в которой один, два, три или четыре атома цикла представляют собой гетероатомы, каждый из которых независимо выбран из атомов азота, кислорода и серы, и остальные атомы цикла представляют собой атомы углерода; и каждая из указанных гетероциклических кольцевых систем необязательно может быть замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, C_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, C_1-4aлкоксиC_1-6алкила, (R^5a)(R^5b)N-C_1-4алкила, полигалогенC_1-6алкила, C_3-7циклоалкила, арилC_1-6алкила, формила, C_1-6алкилкарбонила, радикала -COOR⁶, (R^5a)(R^5b)N-карбонила, (R^5a)(R^5b)N-сульфонила, гидроксильной группы, C_1-6алкилокси, арилC_1-6алкилокси, полигалоген-C_1-6алкилокси, формилокси, C_1-6алкилкарбонилокси, арилокси, радикала (R^5a)(R^5b)N-, формиламино, C_1-6алкилкарбониламино, C_1-6алкилоксикарбониламино, C_1-6алкилсульфониламино, меркапто, C_1-6алкилтио, арилтио, арилC_1-6алкилтио, C_1-6алкилсульфинила, C_1-6алкилсульфонила, арила, -CH(=N-O-R^5a) и -C(=NH)-NH- R^5a;

X представляет собой-NR⁷-, -O- или -S-;

R⁴ и R⁵ - каждый, независимо представляет собой водород, C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный заместителем, выбранным из амино, моно- или ди(C_1-4алкил)амино, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, 4-(C_1-4алкил)пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила и 1,1-диоксотиоморфолинила;

каждый R^5a, R^5b независимо представляет собой водород, C_1-4алкил или арилC_1-4алкил;

R⁶ представляет собой водород, C_1-4алкил или арилC_1-4алкил;

R⁷ представляет собой водород, C_1-6алкил, необязательно замещенный арилом, (R⁴)(R⁵)N-, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, пиперазинилом, 4-(C_1-4алкил)пиперазинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, 1-оксотиоморфолинилом или 1,1-диоксотиоморфолинилом;

каждый арил независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C_1-6алкила, C_1-4aлкокси, галогена, гидроксильной группы, амино, трифторметила, циано, нитро, гидроксиC_1-6алкила, цианоC_1-6алкила, моно- или ди(C_1-4алкил)амино, аминоC_1-4алкила, моно- или ди(C_1-4алкил)аминоC_1-4алкила;

Het представляет собой 5- или 6-членную кольцевую систему, в которой один, два, три или четыре атома в кольце представляют собой гетероатомы, каждый из которых отдельно и независимо выбран из атомов азота, кислорода и серы, и остальные атомы цикла представляют собой атомы углерода; и в которой любой атом азота в кольце может быть необязательно замещен C_1-4алкилом; и любой атом углерода в кольце необязательно и независимо может быть замещен заместителем, выбранным из C_1-4алкила, C_2-6алкенила, C_3-7циклоалкила, гидроксильной группы, C_1-4aлкокси, галогена, амино, циано, трифторметила, гидроксиC_1-4алкила, цианоC_1-4алкила, моно- или ди(C_1-4алкил)амино, аминоC_1-4алкила, моно- или ди(C_1-4алкил)аминоC_1-4алкила, арилC_1-4алкила, аминоC_3-6алкенила, моно- или ди(C_1-4алкил)аминоC_3-6алкенила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, арила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, C_1-4алкилоксикарбонила, моно- или ди(C_1-4алкил)аминокарбонила, C_1-4алкилкарбонила, оксо и тио; где любой из указанных выше фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила и триазолила может быть необязательно замещен C_1-4алкилом.

Термин «С_1-4алкил», относящийся к группе или части группы, означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 2-метилпропил и т.п. Термин «C_1-6алкил», относящийся к группе или части группы, означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, группы, перечисленные в определении C_1-4алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и т.п. Особый интерес среди C_1-6алкилов представляют C_1-4алкильные радикалы. Термин «C_1-10алкил», относящийся к группе или части группы, означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, такие как, например, группы, перечисленные в определении C_1-6алкила, и гептил, октил, нонил, децил и т.п. Особый интерес среди C_1-10алкилов представляют C_1-6алкильные радикалы.

Термин «C_2-6алкенил», относящийся к группе или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, включающие в себя насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну двойную связь и содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил (или винил), 1-пропенил, 2-пропенил (или аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-2-пентенил и т.п. Предпочтительными являются C_2-6алкенилы, содержащие одну двойную связь. Особый интерес среди C_2-6алкенильных радикалов представляют C_2-4алкильные радикалы. Термин «C₃-₆алкенил» означает C_2-6алкенил, но ограничен ненасыщенными углеводородными радикалами, содержащими от 3 до 6 атомов углерода. В случаях, когда C_3-6алкенил соединен с гетероатомом, атом углерода, соединенный с гетероатомом, предпочтительно является насыщенным.

Термин «C_3-7циклоалкил» представляет собой общее название циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин «полигалогенC_1-6алкил», относящийся к группе или части группы, например в «полигалогенC_1-6aлкокси», означает моно- или полигалоген-замещенный C_1-6алкил, в частности C_1-6алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или большим количеством атомов галогенов, таких как метил или этил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, например дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Термин также включает перфторC_1-6алкильные группы, которые представляют собой C_1-6алкильные группы, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора, например пентафторэтил. В случае, когда к алкильной группе, определенной термином «полигалогенC_1-6алкил», присоединено несколько атомов галогенов, атомы галогенов могут быть одинаковыми или разными.

Термин «метанимидамидил» означает название радикала H₂N-C(=NH) в соответствии с номенклатурой Chemical Abstracts Nomenclature (CAS), который также может называться «амидином». Аналогично, N-гидроксиметанимидамидил представляет название в соответствии с CAS радикала H₂N-C(=N-OH)- или его таутомера HN=C(-NH-OH)-, который также может называться «гидроксиамидином».

Более точно, Het представляет собой 5-членную кольцевую систему, которая описана выше, точнее Het представляет собой 5-членную кольцевую систему, которая включает в себя один атом кислорода, серы или азота и, необязательно, один, два или три дополнительных атома азота, в которой остальные атомы цикла представляют собой атомы углерода; указанная кольцевая система является необязательно замещенной Het-заместителями, перечисленными выше в определении соединений формулы (I) или любой из их подгрупп.

Примерами Het кольцевых систем являются фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил и тетразолил.

R³ представляет собой моноциклическую или бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, которые описаны выше. В частности, R³ может представлять собой моноциклическую или бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, которые описаны выше, где кольцевая система включает в себя один атом кислорода, серы или азота и, необязательно, один, два или три дополнительных атома азота, и остальные атомы цикла представляют собой атомы углерода; указанная система является необязательно замещенной заместителями, описанными выше в определении соединений формулы (I) или любой из их подгрупп.

Примерами R³ кольцевых систем являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил; необязательно замещенные заместителями, описанными в определении соединений формулы (I) или любой их подгруппы.

Особыми примерами R³ кольцевых систем являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, карбазолил, акридинил, фенотиазинил и феноксазинил; все - необязательно замещенные заместителями, описанными выше в определении соединений формулы (I) или любой их подгруппы.

Представляющими особый интерес R³ кольцевыми системами являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил и хиназолинил; необязательно замещенные заместителями, описанными выше в определении соединений формулы (I) или любой их подгруппы.

Следует отметить, что определения, используемые в данном описании и формуле изобретения, включают в себя различные изомеры различных гетероциклов. Например, оксадиазолил может представлять собой 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил или 1,2,3-оксадиазолил; аналогично, тиадиазолил может представлять собой 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил или 1,2,3-тиадиазолил; и пирролил может представлять собой 1H-пирролил или 2H-пирролил.

Необходимо подчеркнуть, что определения, используемые в данном описании и формуле изобретения, включают в себя любые положения упомянутых радикалов на любом фрагменте молекулы, при которых молекула является химически стабильной. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Когда любая переменная (например, галоген или C_1-4алкил) встречается более одного раза в любом структурном фрагменте, каждое определение является независимым.

Подразумевается, что термин «соединения формулы (I)» или любые аналогичные термины, такие как «соединения согласно настоящему изобретению» и т.п., включают любые пролекарства, которые могут образовывать соединения формулы (I). Термин «пролекарства», когда используется в данном описании, включает в себя любые фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, биотрансформация которых in vivo приводит к получению продукта, представляющего собой активное лекарственное средство, указанное в определении соединений формулы (I). Обзор свойств пролекарств приводится в публикации Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", рp.13-15), которая введена в данное описание в виде ссылки. Пролекарства предпочтительно характеризуются прекрасной растворимостью в воде, повышенной биодоступностью и легко метаболизируются in vivo в активные ингибиторы. Пролекарства соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены модификацией функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, что полученные таким образом модифицированные производные расщепляются в процессе стандартной манипуляции или in vivo с получением исходного соединения.

Предпочтительными пролекарствами являются фармацевтически приемлемые сложные эфиры, способные гидролизоваться in vivo, которые получают из соединений формулы (I), содержащих гидроксильную или карбоксильную группы. Способный гидролизоваться in vivo сложный эфир представляет собой сложный эфир, который подвергается гидролизу в организме человека или животного с получением исходной кислоты или исходного спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси-соединений включают сложные C_1-6aлкоксиметиловые эфиры, например метоксиметиловый эфир, C_1-6алканоилоксиметиловый эфиры, например пивалоилоксиметиловый, фталидиловый эфиры, C_3-8циклоaлкоксикарбонилоксиC_1-6алкиловые эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый эфир; 1,3-диоксолен-2-онилметиловый эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый эфир; и C_1-6aлкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтиловый эфир, которые могут быть получены на любой карбоксильной группе в соединениях согласно настоящему изобретению.

Способный подвергаться гидролизу in vivo сложный эфир соединения формулы (I), содержащего гидроксильную группу, включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные сложные эфиры и простые α-ацилоксиалкиловые эфиры и родственные соединения, которые после гидролиза сложного эфира in vivo приводят к получению исходной гидроксильной группы. Примеры простых α-ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетоксиметокси- и 2,2-диметилпропионилоксиметокси-эфиры. Перечень групп, образующих с гидроксильной группой способный разлагаться in vivo сложный эфир, включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (для получения алкилкарбонатных сложных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-н-алкилкарбамоил (для получения карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей на бензоиле включают морфолино- и пиперазино, соединенные от атома азота цикла через метиленовую группу к бензоильному циклу в положении 3 или 4. Сложные алканоиловые эфиры, например, представляют собой любые сложные C_1-30aлканоиловые эфиры, в частности C_8-30aлканоиловые эфиры, точнее C_10-24aлканоиловые эфиры, более точно - C_16-20aлканоиловые эфиры, где алкильная часть может содержать одну или несколько двойных связей. Примерами алканоиловых эфиров являются деканоат, пальмитат и стеарат.

Подразумевается, что термин «соединение формулы (I)» или любые аналогичные термины, такие как «соединения согласно изобретению» и т.п., включают также любые метаболиты, которые образуются in vivo при введении лекарственного средства. Некоторые примеры метаболитов согласно изобретению включают, но без ограничения: (а) когда соединение формулы (I) содержит метильную группу, его гидроксиметиловое производное; (b) когда соединение формулы (I) содержит алкокси-группу, его гидрокси-производное; (с) когда соединение формулы (I) содержит третичную аминогруппу, его производное, содержащее вторичную аминогруппу; (d) когда соединение формулы (I) содержит вторичную аминогруппу, его производное, содержащее первичную аминогруппу; (е) когда соединение формулы (I) содержит фенильный фрагмент, его фенольное производное; (f) когда соединение формулы (I) содержит амидную группу, его производное, содержащее группу карбоновой кислоты.

Подразумевается, что термин «соединения формулы (I)» или любые аналогичные термины, такие как «соединения согласно изобретению» и т.п., также включают N-оксидные формы соединений формулы (I), т.е. соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до N-оксидной формы.

Для терапевтического применения приемлемы соли соединений формулы (I), в которых противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако могут найти применения и соли, содержащие фармацевтически неприемлемый противоион, например, для получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения формулы (I). Все указанные соли, независимо от того, являются они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в область настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые или физиологически приемлемые аддитивные солевые формы, которые способны образовывать соединения согласно настоящему изобретению, могут быть получены стандартными способами с использованием подходящих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, в частности соляная или бромисто-водородная кислота, серная, гемисерная, азотная, фосфорная и т.п. кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, аспаргиновая кислота, додецилсерная, гептановая, гексановая, никотиновая, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пирувиновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памоиновая и т.п. кислоты.

Указанные кислотно-аддитивные солевые формы могут быть превращены в форму свободного основания обработкой подходящим основанием.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также могут превращаться в форму нетоксичных основно-аддитивных солей металлов или форму аминных солей обработкой подходящими органическими или неорганическими основаниями. Подходящие основно-аддитивные солевые формы включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например бензатин, N-метил-D-глюкамином, гидрабаминовые соли и соли с аминокислотами, например аргинином, лизином и т.п.

Указанные основно-аддитивные солевые формы могут превращаться в свободную кислотную форму обработкой подходящей кислотой.

Термин «соли» включает также гидраты и сольватные формы, которые могут образовывать соединения согласно настоящему изобретению. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Соединения согласно настоящему изобретению могут также существовать в таутомерных формах. Подразумевается, что такие формы, хотя точно и не указаны в формулах в данном описании и формуле изобретения, включены в область настоящего изобретения. Например, 1,2,4-оксадиазол в определении Het может быть замещен гидроксильной или меркапто-группой в 5 положении, существует в равновесии с таутомерной формой, как показано ниже.

Термин «стереохимически изомерные формы», когда используется в описании, определяет все возможные соединения, состоящие из таких же атомов, соединенных в такой же последовательности, но имеющие различные трехмерные структуры, которыми могут обладать соединения согласно изобретению и которые не являются взаимозаменяемыми. За исключением особо оговоренных случаев, химическое определение соединения включает смесь все возможных стереохимических изомерных форм, которыми могут обладать указанные соединения. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимические изомерные формы соединений согласно настоящему изобретению, как в чистой форме, так и в форме смеси с каждой другой формой, включены в область настоящего изобретения, включая любые рацемические смеси или рацематы.

Термин «чистые стереоизомерные формы» соединений и промежуточных продуктов, который встречается в описании, означает изомеры, по существу свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм такой же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных продуктов. В частности, термин «стереоизомерно чистое» относится к соединениям или промежуточным продуктам, содержащим, по меньшей мере, 80% избыток (т.е. с минимальным содержанием 90% одного возможного изомера и максимальным содержанием 10% другого возможного изомера) и до 100% избыток (т.е. 100% с содержанием одного изомера и отсутствием другого), точнее к соединениям или промежуточным продуктам со стереоизомерным избытком в интервале от 90% до 100%, даже более предпочтительно - со стереоизомерным избытком в интервале от 94% до 100% и наиболее предпочтительно со стереоизомерным избытком в интервале от 97% до 100%. Термин «энантиомерно чистая» и «диастереомерно чистая» имеют аналогичное значение, но в отношении энантиомерного избытка и диастереомерного избытка рассматриваемой смеси, соответственно.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов настоящего изобретения могут быть получены с помощью методик, известных в данной области техники. Например, энантиомеры могут быть разделяны селективной кристаллизацией диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Примерами таких кислот являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуолвинная кислота и камфосульфоновая кислота. Альтернативно, энантиомеры могут разделяться хроматографическими методами с использованием хиральных неподвижных фаз. Указанные стереохимически чистые изомерные формы могут быть получены из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если необходимо получить стереоспецифический изомер, указанное соединение синтезируется стереоспецифическими способами. В таких способах будут преимущественно применяться энантиомерно чистые исходные вещества.

Диастереомерные рацематы формулы (I) могут быть получены отдельно стандартными способами. Подходящие методы физического разделения, которые полезно применять, включают, например, селективную кристаллизацию и хроматографию, например колоночную хроматографию.

Подразумевается, что настоящее изобретение включает любые изотопы атомов, присутствующих в соединениях согласно изобретению. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, и изотопы углерода включают С-13 и С-14.

Подразумевается также, что термины «соединения формулы (I)», «представленные соединения», «соединения согласно настоящему изобретению» или любые эквивалентные термины и, аналогично, термины «подгруппы соединений формулы (I)», «подгруппы представленных соединений», «подгруппы соединений согласно настоящему изобретению» или любые эквивалентные термины включают соединения общей формулы (I) или подгруппы соединений общей формулы (I), а также их N-оксиды, соли, стереоизомеры, пролекарства, сложные эфиры и метаболиты, в особенности их соли и стереоизомеры.

Примерами вариантов осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), где

(1) n в R^3a равно 1 или 2; или

(1-a) n в R^3aравно 1.

Другими вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любая подгруппа соединений формулы (I), где

(2) R¹ представляет собой водород или C_1-10алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, циано, -NR⁴R⁵, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, пиперазинилом, 4-(C_1-4алкил)пиперазинилом, морфолинилом; тиоморфолинилом, 1-оксотиоморфолинилом, 1,1-диоксо-тиоморфолинилом, арилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, изоксазолилом, изотиазолилом, пиразолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, пиридазинилом, триазинилом, гидроксикарбонилом, C_1-4алкилкарбонилом, (R⁴)(R⁵)N-карбонилом, C_1-4алкилоксикарбонилом;

(2-a) R¹ представляет собой водород или C_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, циано, -NR⁴R⁵, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, пиперазинилом, 4-(C_1-4алкил)пиперазинилом, морфолинилом; тиоморфолинилом, 1-оксотиоморфолинилом, 1,1-диоксо-тиоморфолинилом, арилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, гидроксикарбонилом, C_1-4алкилкарбонилом, (R⁴)(R⁵)N-карбонилом, C_1-4алкилоксикарбонилом;

(2-b) R¹ представляет собой водород или C_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, циано, -NR⁴R⁵, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, пиперазинилом, 4-(C_1-4алкил)пиперазинилом, морфолинилом; тиоморфолинилом, 1-оксотиоморфолинилом, 1,1-диоксотиоморфолинилом, гидроксикарбонилом, (R⁴)(R⁵)N-карбонилом;

(2-c) R¹ представляет собой водород или C_1-6алкил, замещенный гидроксильной группой, циано, -NR⁴R⁵, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, пиперазинилом, 4-(C_1-4алкил)пиперазинилом, морфолинилом; тиоморфолинилом;

(2-d) R¹ представляет собой водород или C_1-6алкил, замещенный гидроксильной группой, -NR⁴R⁵, пирролидинилом, пиперидинилом;

(2-e) R¹ представляет собой водород.

Другими вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любая подгруппа соединений формулы (I), где

(3) R² представляет собой водород или C_1-10алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, циано, -NR⁴R⁵, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, пиперазинилом, 4-(C_1-4алкил)пиперазинилом, морфолинилом; тиоморфолинилом, 1- оксотиоморфолинилом, 1,1-диоксо-тиоморфолинилом, арилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, изоксазолилом, изотиазолилом, пиразолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, пиридазинилом, триазинилом, гидроксикарбонилом, C_1-4алкилкарбонилом, (R⁴)(R⁵)N-карбонилом, C_1-4алкилоксикарбонилом;

(3-a) R² представляет собой водород или C_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, циано, -NR⁴R⁵, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, пиперазинилом, 4-(C_1-4алкил)пиперазинилом, морфолинилом; тиоморфолинилом, 1-оксотиоморфолинилом, 1,1-диоксотиоморфолинилом, арилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, гидроксикарбонилом, C_1-4алкилкарбонилом, (R⁴)(R⁵)N-карбонилом, C_1-4алкилоксикарбонилом;

(3-b) R² представляет собой водород или C_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, циано, -NR⁴R⁵, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, пиперазинилом, 4-(C_1-4алкил)пиперазинилом, морфолинилом; тиоморфолинилом, 1-оксотиоморфолинилом, 1,1-диоксотиоморфолинилом, гидроксикарбонилом, (R⁴)(R⁵)N-карбонилом;

(3-c) R² представляет собой водород или C_1-6алкил, замещенный гидроксильной группой, циано, -NR⁴R⁵, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, пиперазинилом, 4-(C_1-4алкил)пиперазинилом, морфолинилом или тиоморфолинилом;

(3-d) R² представляет собой водород или C_1-6алкил, замещенный гидроксильной группой, -NR⁴R⁵, пирролидинилом, пиперидинилом или морфолинилом;

(3-e) R² представляет собой водород, C_1-6алкил, замещенный гидроксильной группой, ди-C_1-4алкиламино или пирролидинилом;

(3-f) R² представляет собой водород.

Другими вариантами осуществления настоящего изобретения являются соеди