Производные хинолина

Производные хинолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным хинолина, их получению, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве лекарственных средств. Активные соединения применяются при лечении ожирения и других заболеваний.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

где

R¹ выбирают из группы, включающей водород,

низший алкил, низший алкенил,

циклоалкил или низший циклоалкилалкил, где циклоалкилыюе кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший гидроксиалкил и низший алкоксиалкил,

низший гидроксиалкил,

низший алкоксиалкил и

низший гетероциклилалкил, где гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из низшего алкила и галогена;

R² выбирают из группы, включающей водород,

низший алкил, низший алкенил,

циклоалкил или низший циклоалкилалкил, где циклоалкильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший гидроксиалкил и низший алкоксиалкил,

низший гидроксиалкил,

низший алкоксиалкил и

низший гетероциклилалкил, где гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из низшего алкила и галогена; или

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее, кроме того, гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, при этом указанное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, галоген, галогеналкил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, оксогруппу, фенил, бензил, пиридил и карбамоил;

А выбирают из

или

где

m обозначает 0, 1 или 2;

R³ обозначает низший алкил;

N обозначает 0, 1 или 2;

R⁷ обозначает низший алкил;

р обозначает 0, 1 или 2;

q обозначает 0, 1 или 2;

R⁵ обозначает водород или низший алкил; и

их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения формулы I являются антагонистами и/или инверсионными агонистами гистамин 3 рецептора (Н3 рецептор).

Гистамин (2-(4-имидазолил)этиламин) является одним из аминэргических нейромедиаторов, которые широко распределены в организме, например в желудочно-кишечном тракте (Burks 1994 in Johnson L.R. ed. Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp.211-242). Гистамин регулирует различные патофизиологические проявления типа выделения желудочной кислоты, кишечной моторики (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185), вазомоторных ответов, кишечных воспалительных ответов и аллергических реакций (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). В человеческом мозге гистамин синтезируется в гистаминэргических клетках организма, которые сосредоточены в бугорчато-сосковых ядрах заднего базального гипоталамуса. Отсюда следует, что клеточные тела отражают различные области мозга (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Сотр. Neurol 1988, 273, 283-300).

Согласно современным представлениям, гистамин опосредует все эти воздействия как в центральной нервной системе (ЦНС), так и в периферической, с помощью четырех различных гистаминовых рецепторов, гистамин H1, H2, Н3 и Н4 рецепторов.

Н3 рецепторы предпочтительно локализованы в ЦНС. В качестве ауторецептора Н3 рецепторы существенно ингибируют синтез и секретирование гистамина из гистаминэргических нейронов (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157). В качестве гетерорецепторов Н3 рецепторы модулируют также выделение других нейромедиаторов таких, как ацетилхолин, допамин, серотонин и норадреналин, наряду с другими, как в центральную нервную систему, так и в периферические органы такие, как легкие, сердечно-сосудистая система и желудочно-кишечный тракт (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al. in The Histamine Н3 Receptor (Lews RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, Amcterdam, The Netherlands). Н3 рецепторы проявляют существенную активность, при этом подразумевается, что даже в отсутствие экзогенного гистамина рецептор тонически активирован. В случае ингибирующего рецептора такого, как Н3 рецептор, эта присущая активность вызывает тоническое торможение выделения нейромедиаторов. Вследствие этого существенно, что H3R антагонист может обладать активностью инверсионного агониста как к обоим блокам экзогенного гистаминового воздействия, так и к переходу рецептора из его конститутивной активной (ингибирующей) формы в нейтральное состояние.

Широкое распространение H3 рецепторов в ЦНС млекопитающих указывает на физиологическую роль этого рецептора. Вследствие этого в различных сообщениях H3 рецептор рассматривается в качестве новой лекарственной мишени, имеющей терапевтический потенциал.

Введение H3R лигандов - в качестве антагонистов, инверсионных агонистов, агонистов или частичных агонистов - может оказывать влияние на гистаминные уровни или выделение нейромедиаторов в мозге или периферийных органах и вследствие этого может быть использовано при лечении различных заболеваний. Такие заболевания включают ожирение (Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), сердечно-сосудистые заболевания такие, как острый инфаркт миокарда, деменцию и когнитивные расстройства такие, как гиперактивное расстройство, связанное с дефицитом внимания (ADHD), и болезнь Альцгеймера, нейрологические расстройства такие, как шизофрения, депрессия, эпилепсия, болезнь Паркинсона, припадки или конвульсии, расстройства сна, нарколепсию, боль, желудочно-кишечные расстройства, вестибулярную дисфункцию такую, как болезнь Морбус Меньера, лекарственное злоупотребление и болезнь движения (укачивание) (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).

Вследствие этого в качестве объекта настоящего изобретения предлагаются селективные, непосредственно действующие антагонисты H3 рецептора, соответственно инверсионные агонисты. Такие антагонисты / инверсионные агонисты используются в качестве терапевтически активных веществ, в частности, при лечении и/или профилактике болезней, которые связаны с модуляцией H3 рецепторов.

В настоящем изобретении термин "алкил", один или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или прямолинейному, моновалентному, насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно от одного до десяти атомов углерода.

Термин "низший алкил" или "С₁-С₈-алкил", один или в комбинации, означает прямолинейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно прямолинейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и особенно предпочтительно прямолинейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами прямолинейных и разветвленных алкильных групп, содержащих от 1 до 8 атомов углерода, являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, предпочтительно метил и этил, а наиболее предпочтительно метил.

Термин "низший алкенил" или "С₂-С₈-алкенил", один или в комбинации, означает прямолинейную или разветвленную алкильную группу, содержащую алкильную группу, включающую олефиновую связь и до 8, предпочтительно до 6, особенно предпочтительно до 4, атомов углерода. Примерами алкенильных групп являются этинил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и изобутенил. Предпочтительным является 2-пропенил.

Термин "алкоксигруппа" относится к группе R^/-O-, где R^/ обозначает алкил. Термин "низшая алкоксигруппа" относится к группе R^/-O-, где R^/ обозначает низший алкил, а термин "низший алкил" имеет приведенное ранее значение. Примерами низших алкоксигруппа являются, например, метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа и трет-бутокситруппа, предпочтительно метоксигруппа и этоксигруппа и наиболее предпочтительно метоксигруппа.

Термин "низший алкоксиалкил" или "алкокси-С₁-С₈-алкил" относится к низшим алкильным группам, определенным выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен алкоксигруппой, определенной выше. К предпочтительным низши алкоксиалкилгруппам относятся метоксиметил, метоксиэтил и этоксиметил, при этом метоксиметил является наиболее предпочтительным.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду, при этом фтор, хлор и бром являются предпочтительными.

Термин "низший галогеналкил" или "галоген-С₁-С₈-алкил" относится к низшим алкильным группам, определенным выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. К предпочтительным галогенированным низшим алкильным группам относятся трифторметил, дифторметил, фторметил и хлорметил, при этом трифторметил является особенно предпочтительным.

Термин "низшая галогеналкоксигруппа" или "галоген-C₁-C₈-алкоксигруппа" относится к низшим алкоксигруппам, определенным выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. К предпочтительным галогенированным низшим алкоксигруппам относятся трифторметоксигруппа, дифторметоксигруппа, фторметоксигруппа и хлорметоксигруппа, при этом трифторметоксигруппа является особенно предпочтительной.

Термин "низший гидроксиалкил" или "гидрокси-С₁-С₈-алкил" относится к низшим алкильным группам, определенным выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гидроксигруппой. Примерами низших гидроксиалкильных групп являются гидроксиметил или гидроксиэтил.

Термин "циклоалкил" или "С₃-С₇-пиклоалкил" относится к циклоалкильному кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода, такому, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Циклоалкильное кольцо может быть необязательно замещено, как определено в описании. Особенно предпочтительным является циклопирролидин.

Термин "низший циклоалкилалкил" или "С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₈-алкил" относится к низшим алкильным группам, определенным выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен циклоалкильной группой, определенной выше. Примерами предпочтительных низших циклоалкилалкильных групп являются циклопропилметил или циклоппропилэтил, где циклопропильная группа замещена низшим алкилом, низшим гидроксиалкилом или низшим алкоксиалкилом, предпочтительно метоксиметилом.

Термин "гетероциклил" означает моновалентное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, включающее один, два или три гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы. Гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено, как определено в описании. Примеры гетероциклических фрагментов включают азетидинил, оксетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изооксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, дигидропиридил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, азепинил, дигидропирролил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил или тетрагидропиранил. Особенно предпочтительными являются оксетанил, пиперидинил и морфолинил.

Термин "низший гетероциклилалкил" или "гетероциклил-С₁-С₈-алкил" относится к низшим алкильным группам, определенным выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гетероциклической группой, определенной выше. Примером предпочтительных низших гетероциклических групп является 3-фтороксетан-3-ил.

Термин "4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее, кроме того, гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы", относится к насыщенному или частично ненасыщенному N-гетероциклическому кольцу, которое может необязательно содержать дополнительно атом азота, кислорода или серы, такому, как 2,5-дигидропирролидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изооксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или 3,6-дигидро-2Н-пиридинил. Гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из низшего алкила, низшей алкоксигруппы и галогена.

Термин "карбамоил" относится к группе -CO-NH₂.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к стандартным кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям, которые являются приемлемыми с биологической или другой точек зрения. Соли получают взаимодействием с неорганическими кислотами такими, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота и подобными им, предпочтительно с хлористоводородной кислотой, и органическими кислотами такими, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, N-ацетилцистеин и подобными им. Кроме того, эти соли могут быть получены присоединением неорганического или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганического основания, включают, не лимитируя, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и им подобных. Соли, полученные из органических оснований, включают, не лимитируя, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая замещенные амины природного происхождения, циклических аминов и основных ионообменных смол таких, как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы и подобные им. Соединения формулы I могут присутствовать также в виде цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I являются гидрохлориды.

Соединения формулы (I) могут быть также сольватированы, например гидратированы. Сольватация может осуществляться в процессе получения или может иметь место, например, вследствие гигроскопических свойств изначально безводного соединения формулы (I) (гидратация). Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает также фармацевтически приемлемые сольваты.

«Изомеры» представляют собой соединения, имеющие одинаковые молекулярные формулы, но различающиеся по характеру или последовательности связывания их атомов или расположению их атомов в пространстве. Изомеры, различающиеся расположением атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, не являющиеся зеркальным отображением друг друга, называются «диастереоизомерами», а стереоизомеры, зеркальные отображения которых не совпадают, называются «энантиомерами» или, иногда, «оптическими изомерами». Атом углерода, связанный с четырьмя различными заместителями, называется «хиральным центром».

Конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

где

R¹ выбирают группы, включающей водород,

низший алкил, низший алкенил,

циклоалкил илиr низший циклолалкилалкил, где циклоалкильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший гидроксиалкил и низший алкоксиалкил,

низший гидроксиалкил,

низший алкоксиалкил и

низший гетероциклилалкил, где гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из низшего алкила и галогена;

R² выбирают группы, включающей водород,

низший алкил, низший алкенил,

циклоалкил или низший циклоалкилалкил, где циклоалкильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группам, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший гидроксиалкил и низший алкоксиалкил,

низший гидроксиалкил,

низший алкоксиалкил и

низший гетероциклилалкил, где гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из низшего алкила и галогена; или

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее, кроме того, гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, при этом указанное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, галоген, галогеналкил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, оксогруппу, фенил, бензил, пиридил и карбамоил;

А выбирают из

или

где

m обозначает 0, 1 или 2;

R³ обозначает низший алкил;

n обозначает 0, 1 или 2;

R⁷ обозначает низший алкил;

р обозначает 0, 1 илиr 2;

q обозначает 0, 1 или 2;

R⁵ обозначает водород или низший алкил;

и их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительными соединениями формулы I по настоящему изобретению являются такие соединения, где R¹ выбирают группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, циклолалкил, низший циклолкилалкил, где циклоалкильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из низшего алкила, низшего гидроксиалкила или низшего алкоксиалкила, и низшего гетероциклилалкила, где гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из низшего алкила или галогена, и R² обозначает водород иди низший алкил.

Более предпочтительными являются соединения формулы I по настоящему изобретению, где R¹ выбирают группы, включающей низший алкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, где циклоалкильное кольцо может быть незамещенным или замещенным низшим алкоксиалкилом, низший алкоксиалкил и низший гетероциклилалкил, где гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из низшего алкила или галогена, и R² обозначает водород или низший алкил.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где R¹ и R² представляют собой низший алкил.

Другая группа предпочтительных соединения формулы I по настоящему изобретению представляет соединения, где R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее, кроме того, гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, при этом указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, галоген, галогеналкил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, оксогруппу, фенил, бензил, пиридил и карбамоил.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6-или 7-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее, кроме того, гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, при этом указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, галоген, галогеналкил, цианогруппу, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, оксогруппу, фенил, бензил, пиридил и карбамоил.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее, кроме того, гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, при этом указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, галоген, галогеналкил, цианогруппу, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу и оксогруппу.

Еще более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолин, пиперидин, 2,5-дигидропиррол, пирролидин, азепан, пиперазин, азетидин, тиоморфолин и 3,6-дигидро-2Н-пиридин, при этом указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, галоген, галогеналкил, цианогруппу, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу и оксогруппу.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из морфолинила, тиоморфонилинила, 1,1-диоксотиоморфолинила, 3,6-дигидро-2Н-пиридинила, пиперидинила, 2-метилпиперидинила, 3-метилпиперидинила, 4-гидроксипиперидинила, 4,4-дифторпиперидинила, 2,5-дигидропирролила, 4-метилпиперидинила, пирролидинила, 2-метилпирролидинила, 2-трифторметилпирролидинила, 2-цианопирролидинила, 3-гидроксипирролидинила и азетидинила.

Кроме того, соединения формулы I по настоящему изобретению, где А обозначает

и где m обозначает 0, 1 или 2 и R³ обозначает низший алкил, являются предпочтительными.

Внутри этой группы такие соединения формулы I являются предпочтительными, где m=0, и вследствие этого пирролидиновые группы являются предпочтительными.

Другая предпочтительная группа включает такие соединения формулы I, где m=1, и вследствие этого пиперидиновые группы также являются предпочтительными.

Также предпочтительными являются соединения формулы I по настоящему изобретению, где А обозначает

и где n обозначает 0, 1 или 2 и R⁴ обозначает низший алкил, наряду с такими соединениями, где n=0, обозначающими пирролидиновые производные, являющиеся более предпочтительными.

Далее, предпочтительными соединениями формулы I по настоящему изобретению являются такие соединения, где А обозначает

где р обозначает 0, 1 или 2, q обозначает 0, 1 или 2 и R⁵ обозначает водород или низший алкил.

Внутри этой группы такие соединения формулы I являются предпочтительными, где р=1, и вследствие этого пиперидиновые группы являются предпочтительными. Особенно предпочтительными являются такие соединения формулы I, где р=1 и q=1.

Кроме того, соединения, где R⁵ обозначает водород, являются предпочтительными.

Примерами предпочтительных соединений формулы I являются следующие:

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]-(4-метоксипиперидин-1-ил)метанон,

(2,5-дигидропиррол-1-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]метанон,

этилметиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]-(2-метилпирролидин-1-ил)метанон,

трет-бутиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

циклопропилметилпропиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]-(2-метилпиперидин-1-ил)метанон,

(4-гидроксипиперидин-1-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]метанон,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]-(3-метилпиперидин-1-ил)метанон,

гидрохлорид(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)нафталин-2-ил]метанона (1:1),

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]тиоморфолин-4-илметанон,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)метанон,

этил(2-метоксиэтил)амид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

азетидин-1-ил-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]метанон,

(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]метанон,

(3-фтороксетан-3-илметил)амид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

(1-метоксиметилциклопропилметил)амид 6-(1-изопропилпирролидин-4-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

[2-(тетрагидропиран-4-ил)этил]амид{6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]морфолин-4-илметанон,

циклогексилметиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]метанон,

(3-гидроксипирролидин-1-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]метанон,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]пирролидин-1-илметанон,

(R)-1-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-карбонил]пирролидин-2-карбонитрил,

(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]метанон,

диметиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

(2,5-дигидропиррол-1-ил)-[6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)хинолин-2-ил]метанон,

([6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)хинолин-2-ил]-(4-метоксипиперидин-1-ил)метанон,

этилметиламид 6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

([6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)хинолин-2-ил]-(4-метилпиперидин-1-ил)-метанон,

[6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)хинолин-2-ил]-(2-метилпирролидин-1-ил)-метанон,

трет-бутиламид 6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

циклопропилметилпропиламид 6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

{[6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)хинолин-2-ил]-(2-метилпиперидин-1-ил)метанон,

[6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)хинолин-2-ил]-(3-метилпиперидин-1-ил)метанон,

изопропилметиламид 6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

[6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)хинолин-2-ил]тиоморфолин-4-илметанон,

[6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)хинолин-2-ил]-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)метанон,

этил(2-метоксиэтил)амид 6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

азетидин-1-ил-[6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)хинолин-2-ил]метанон,

(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)-[6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)хинолин-2-ил]метанон,

(3-фтороксетан-3-илметил)амид 6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

(1-метоксиметилциклопропилметил)амид 6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

[2-(тетрагидропиран-4-ил)этил]амид 6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[6-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)хинолин-2-ил]метанон,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]морфолин-4-илметанон,

(4-метоксипиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-ил]метанон,

(4-метилпиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-ил]метанон,

морфолин-4-ил-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-ил]метанон,

(2-метилпирролидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-ил]метанон,

циклопропилметилпропиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-ил]-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)метанон,

(2,5-дигидропиррол-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-ил]метанон,

этил(2-метоксиэтил)амид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

азетидин-1-ил-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-ил]метанон,

(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-ил]-метанон,

(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-ил]метанон,

циклогексилметиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

(1-метоксиметилциклопропилметил)амид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

(3-фтороксетан-3-илметил)амид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

[2-(тетрагидропиран-4-ил)этил]амид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

(тетрагидропиран-4-ил)амид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

(2-метилпиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-ил]метанон,

[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-ил]пирролидин-1-илметанон,

(R)-1-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-карбонил]пирролидин-2-карбонитрил,

(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-[6-(3-пиперидин-1-ил-пропокси)хинолин-2-ил]метанон,

(4-метилпиперидин-1-ил)-{6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]хинолин-2-ил}метанон,

{6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]хинолин-2-ил}пирролидин-1-илметанон,

(R)-1-{6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]хинолин-2-карбонил}пирролидин-2-карбонитрил,

(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-{6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]хинолин-2-ил}метанон,

(4-метоксипиперидин-1-ил)-{6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]хинолин-2-ил}метанон,

{6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]хинолин-2-ил}морфолин-4-илметанон,

азетидин-1-ил-{6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]хинолин-2-ил}метанон,

[2-(тетрагидропиран-4-ил)этил]амид 6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]хинолин-2-карбоновой кислоты,

(3-фтороксетан-3-илметил)амид 6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]хинолин-2-карбоновой кислоты,

(2-метилпирролидин-1-ил)-{6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]хинолин-2-ил}метанон,

(S)-1-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-карбонил]пирролидин-2-карбонитрил,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]-(4-метилпиперидин-1-ил)метанон,

(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]метанон,

изобутиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

циклогексилметиламид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты

и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I по настоящему изобретению являются следующие:

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]-(4-метоксипиперидин-1-ил)метанон,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]-(2-метилпирролидин-1-ил)метанон,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]-(2-трифторметил-пирролидин-1-ил)метанон,

азетидин-1-ил-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]метанон,

(3-фтороксетан-3-илметил)амид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

(1-метоксиметилциклопропилметил)амид 6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-карбоновой кислоты,

[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]пирролидин-1-илметанон,

(R)-1-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-карбонил]пирролидин-2-карбонитрил,

азетидин-1-ил-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-ил]метанон,

(R)-1-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хинолин-2-карбонил]пирролидин-2-карбонитрил,

(S)-1-[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)хинолин-2-карбонил]пирролидин-2-карбонитрил

и их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I и фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений формулы I самостоятельно представляются в качестве предпочтительных объектов настоящего изобретения.

Соединения формулы I могут образовать кислотно-аддитивные соли со стандартными фармацевтически приемлемыми кислотами, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, салицилат, сульфат, пируват, цитрат, лактат, манделат, тартрат и метансульфонат. Предпочтительными солями являются гидрохлориды. Сольваты и гидраты соединений формулы I и их соли составляют часть настоящего изобретения.

Соединения формулы I могут иметь один или более ассиметрических углеродных атомов и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистые диастереоизомеры, смеси диастереоизомеров, диастереоизомерные рацематы или смеси диастереоизомерных рацематов. Оптически активные формы могут быть получены, например, разделением рацематов посредством ассиметрического синтеза или ассиметрической хроматографии (хроматография с хиральным адсорбентом или элюэнтом). Изобретение включает также эти формы.

Следует отметить, что соединения общей формулы I по этому изобретению могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превращаться в исходные соединения в условиях in vivo. Физиологически приемлемые и метаболически лабильные производные, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы I в условиях in vivo, также включены в объем настоящего изобретения.

Следующим аспектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы I, определенных выше, который включает

взаимодействие соединения формулы II

где R обозначает низший алкил, со спиртом формулы III

где А определено выше, в присутствии триалкилфосфина или трифенилфосфина и диазосоединения с получением соединения формулы IV

и превращение сложного эфира формулы IV в кислоту формулы V

в кислых или щелочных условиях,

и конденсацию соединения формулы V с амином формулы VI

где R¹ и R² определены выше, с помощью конденсирующего агента в щелочных условиях с получением соединения формулы I

где А, R¹ и R² определены выше, и, если необходимо, превращение

полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль.

Конденсирующими агентами для реакции соединений формулы V с аминами формулы VI являются, например, N,N'-карбонилдиимидазол (КДИ), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI), гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида (HATU), тетрафторборат 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазола (НОВТ) или тетрафторборат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (ТБТУ).

Более детально, соединения формулы I могут быть получены методами, приведенными ниже, методами, приведенными в примерах, или аналогичными методами. Соответствующие реакционные условия для отдельных реакционных стадий известны специалистам в данной области техники. Исходные соединения либо коммерчески доступны, либо могут быть получены методами, аналогичными методам, приведенным ниже, методами, описанными в цитируемых в тексте публикациях, или методами, известными из уровня техники.

Схема 1

Соединения формулы II могут быть получены, исходя из коммерчески доступного 6-метоксихинолина (1), который может быть превращен в N-оксид (2) реакцией с пероксидом водорода в растворителе типа уксусной кислоты в условиях нагревания с обратным холодильником. 6-Метоксихинолин-1-оксид вводят в реакцию с цианидом серебра и бензоилхлоридом, получая 6-метоксихинолин-2-карбонитрил (3) посредством реакции Райссерта (Ber., 38, 1610 (1905). Гидролиз цианогруппы проводят с использованием кислой или щелочной среды. Нами было найдено, что подходящим для исполь