Тетрациклические имидазо-бензодиазепины в качестве модуляторов гамк-рецепторов
Патент 2393161
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
Тетрациклические имидазо-бензодиазепины в качестве модуляторов гамк-рецепторов
Иллюстрации
Описываются новые производные имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепина формулы
где R1 - водород, галоген, низший алкил или низший алкокси, возможно замещенные галогеном, нитрогруппа, С3-6циклоалкил, -O(CH2)mO(CH2)mOH или -C≡C-R′; R2 - водород или метил;
R3 - низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, возможно замещенные галогеном, -(СН2)n-С3-6циклоалкил, -(CR′R″)m-CH3, фенил, возможно замещенный галогеном, пиридинил, замещенный низшим алкилом, -(СН2)n-NH-С3-6циклоалкил, низший алкенил-С3-6циклоалкил, низший алкинил-(CR′R″)m-OH, низший алкинил-фенил, где фенильное кольцо возможно замещено галогеном, CF3, низшим алкилом или низшим алкокси;
R′ - водород или низший алкил; R″ - водород, гидрокси- или низший алкил; n - целое число 0, 1 или 2; m - 1, 2 или 3; о - 1 или 2,
их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, лекарственное средство, их содержащее, и применение новых соединений в качестве когнитивного усилителя или для лечения когнитивных расстройств (расстройств познавательных способностей), подобных болезни Альцгеймера. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Замещенные производные имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепина общей формулы I где R1 представляет собой водород, галоген, низший алкил, возможно замещенный галогеном, низший алкокси, возможно замещенный галогеном, нитрогруппу, С3-6циклоалкил, -O(CH2)mO(CH2)mOH или -С≡С-R′;R2 представляет собой водород или метил;R3 представляет собой низший алкил, возможно замещенный галогеном, низший алкенил, возможно замещенный галогеном, низший алкинил, -(СН2)n-С3-6циклоалкил, -(CR′R″)m-CH3, или представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, или представляет собой пиридинил, замещенный низшим алкилом, или представляет собой -(CH2)n-NH-C3-6циклоалкил, низший алкенил-С3-6циклоалкил, низший алкинил-(CR′R″)m-ОН, или представляет собой низший алкинил-фенил, где фенильное кольцо незамещено или замещено галогеном, CF3, низшим алкилом или низшим алкокси;R′ представляет собой водород или низший алкил;R″ представляет собой водород, гидрокси или низший алкил;n представляет собой 0, 1 или 2;m представляет собой 1, 2 или 3;о представляет собой 1 или 2;и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Соединения формулы I по п.1, в которых R3 представляет собой низший алкил.
3. Соединения формулы I по п.2, которые представляют собой10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,3-фтор-10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,3-хлор-10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,10-этил-3-фтор-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][l,4]бензодиазепин,3-хлор-10-этил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,10-этил-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,3-хлор-10-пропил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,3-бром-10-пропил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,3-йод-10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,4-хлор-3-фтор-10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,4-фтор-10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин или4-хлор-10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.
4. Соединения формулы I по п.1, в которых R3 представляет собой -(СН2)n-С3-6циклоалкил.
5. Соединения формулы I по п.4, одно из которых представляет собой 3-хлор-10-циклопропилметил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.
6. Соединения формулы I по п.1, в которых R3 представляет собой низший алкенил.
7. Соединения формулы I по п.6, которые представляют собой10-винил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,3-фтор-10-винил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,3-хлор-10-винил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,3-хлор-10-(Е)-пропенил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин или3-хлор-10-(Z)-пропенил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.
8. Соединения формулы I по п.1, в которых R3 представляет собой низший алкенил-С3-6циклоалкил.
9. Соединения формулы I по п.8, которые представляют собой 3-хлор-10-((Е)-2-циклопропил-винил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин или 3-хлор-10-((Z)-2-циклопропил-винил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.
10. Соединения формулы I по п.1, где R3 представляет собой низший алкинил.
11. Соединения формулы I по п.10, которые представляют собой10-этинил-3-фтор-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,3-хлор-10-этинил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин или3-бром-10-этинил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.
12. Соединения формулы I по п.1, в которых R3 представляет собой возможно замещенный низший алкинил-фенил.
13. Соединения формулы I по п.12, которые представляют собой3-фтор-10-фенилэтинил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,3-хлор-10-фенилэтинил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,3-фтор-10-(3-фтор-фенилэтинил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,3-фтор-10-(3-хлор-фенилэтинил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,3-фтор-10-(3-трифторметил-фенилэтинил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,3-фтор-10-(3-метокси-фенилэтинил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,3-фтор-10-(3-метил-фенилэтинил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4] бензодиазепин или3-фтор-10-(3-изопропил-фенилэтинил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.
14. Соединения формулы I по п.1, в которых R3 представляет собой низший алкинил-(CR′R″)mOH.
15. Соединения формулы I по п.14, одно из которых представляет собой 3-хлор-10-(3-гидрокси-3-метил-бут-1-инил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.
16. Соединения формулы I по п.1, где R3 представляет собой низший алкенил, замещенный галогеном, или представляет собой низший алкил, замещенный галогеном.
17. Соединения формулы I по п.16, которые представляют собой 10-(2,2-дифтор-винил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][l,4]бензодиазепин или 10-(2,2-дифтор-этил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.
18. Лекарственное средство, проявляющее сродство и селективность к участкам связывания ГАМК А α5 рецептора и содержащее одно или более соединений формулы I по п.1 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
19. Лекарственное средство по п.18, являющееся когнитивным усилителем или используемое для лечения болезней, относящихся к ГАМК А α5 субъединице, выбранных из когнитивных расстройств.
20. Лекарственное средство по п.19 для лечения болезни Альцгеймера.
21. Применение соединения формулы I по п.1 для изготовления лекарства, являющегося когнитивным усилителем или используемого для лечения когнитивных расстройств.
22. Применение соединения формулы I по п.1 для изготовления лекарства для лечения болезни Альцгеймера.