PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы

Патент 2394826

Дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы (патент 2394826)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы

Иллюстрации

Дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы (патент 2394826)
Дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы (патент 2394826)
Дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы (патент 2394826)
Дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы (патент 2394826)
Показать все

Описываются новые соединения общей формулы:

где R1-C1-С6алкил, C1-С6алкокси, галоген, CN, C(O)NH2 или OCH2CH2ОСН3;

R2-С1-С6алкил, возможно замещенный галогеном, галоген, C1-С6алкокси, фенил, N(R6)2, (OCH2CH2)nOCH3, O(CH2)mNR7R8, где n означает 1 или 2; m означает 2 или 3; R6-R7-C1-С6алкил, a R8-ОСH2СH2ОСН3; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, дополнительно содержащий один атом кислорода или один атом азота, который в последнем случае замещен C1-С4алкилом;

или R1 и R2 вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую в качестве гетероатомов два атома кислорода;

R3 -водород или C1-С6алкил;

R4 -водород, галоген или C1-С6алкокси; или его фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения. Новые соединения обладают ингибирующей активностью в отношении киназ, в частности, CDK2, или в отношении ангиогенеза и могут быть использованы при лечении злокачественных новообразований, в частности, злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы. 4 н.и 56 з.п. ф-лы, 7 табл.

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы IV: где R1 представляет собой C1-С6алкил, C1-С6алкокси, галоген, CN, C(O)NH2 или ОСН2СН2ОСН3;R2 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном, галоген, C1-С6алкокси, фенил, N(R6)2, (OCH2CH2)nOCH3, O(CH2)mNR7R8, гдеn означает 1 или 2;m означает 2 или 3;R6 представляет собой C1-С6алкил;R7 представляет собой C1-С6алкил, a R8 представляет собойОСН2СН2ОСН3; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, дополнительно содержащий один атом кислорода или один атом азота, который в последнем случае замещен C1-С4алкилом;или R1 и R2 вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему,содержащую в качестве гетероатомов два атома кислорода;R3 представляет собой водород или C1-С6алкил;R4 представляет собой водород, галоген или C1-С6алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой галоген.

3. Соединение по п.1, где R1 представляет собой циано.

4. Соединение по п.1, где R2 представляет собой O(CH2)mNR7R8, а m, R7 и R8 определены в п.1.

5. Соединение по п.4, где R7 и R8 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, дополнительно содержащий один атом кислорода или один атом азота, в последнем случае замещенный C1-С4алкилом;

6. Соединение по п.5, где R1 представляет собой галоген.

7. Соединение по п.6, которое выбирают из следующих соединений: 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-(3-(4-морфолинил)пропокси))-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-(3-(4-морфолинил)пропокси))-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

8. Соединение по п.5, где R1 представляет собой циано.

9. Соединение по п.8, которое выбирают из следующих соединений: 5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(3-(4-морфолинил)пропокси))-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(2-(4-метил-1-пиперазинил)этокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

10. Соединение по п.4, где R7 представляет собой C1-С6алкил, a R8 представляет собой ОСН2СН2ОСН3.

11. Соединение по п.10, где R1 представляет собой галоген.

12. Соединение по п.10, где R1 представляет собой циано.

13. Соединение по п.12, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(2-((2-метоксиэтил)метиламино)-этокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

14. Соединение по п.1, где R2 представляет собой N(R6)2.

15. Соединение по п.14, где R1 представляет собой галоген.

16. Соединение по п.15, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-N,N-диметиламино-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]-бензодиазепин.

17. Соединение по п.14, где R1 представляет собой циано.

18. Соединение по п.1, где R2 представляет собой галоген, C1-С6алкил или C1-С6алкил, замещенный галогеном.

19. Соединение по п.18, где R1 представляет собой C1-С6алкил.

20. Соединение по п.19, выбранное из следующих соединений:8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7-диметилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7,8-триметил-пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

21. Соединение по п.18, где R1 представляет собой галоген.

22. Соединение по п.18, где R1 представляет собой C1-С6алкокси.

23. Соединение по п.22, выбранное из следующих соединений:5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-фтор-7-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-8-трифторметилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

24. Соединение по п.1, где R2 представляет собой гидрокси, C1-С6алкокси.

25. Соединение по п.24, где R1 представляет собой галоген.

26. Соединение по п.25, выбранное из следующих соединений:7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3-метилпиразоло [3,4-b][1,4]бензодиазепин;5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-этокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-(1-метилэтокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

27. Соединение по п.26, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

28. Соединение по п.24, где R1 представляет собой C1-С6алкокси.

29. Соединение по п.24, выбранное из следующих соединений:5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7,8-диметокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;1,2-дигидро-3,7-диметил-8-метокси-5-фенилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;1,2-дигидро-7,8-диметокси-5-(2-метоксифенил)-3-метилпиразоло[3,4-b]-[1,4]бензодиазепин;5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-(1-метилэтокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-(1-метилэтокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

30. Соединение по п.24, где R1 представляет собой C1-С6алкил.

31. Соединение по п.30, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7-диметил-8-метоксипиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

32. Соединение по п.24, где R1 представляет собой ОСН2СН2ОСН3.

33. Соединение по п.32, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

34. Соединение по п.24, где R1 представляет собой циано.

35. Соединение по п.34, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

36. Соединение по п.24, где R1 представляет собой NH2C(O).

37. Соединение по п.1, где R2 представляет собой фенил.

38. Соединение по п.37, где R1 представляет собой C1-С6алкокси.

39. Соединение по п.38, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-8-фенилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

40. Соединение по п.1, где R2 представляет собой (ОСН2СН2)nОСН3, где n определен в п.1.

41. Соединение по п.40, где R1 представляет собой галоген.

42. Соединение по п.41, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

43. Соединение по п.40, где R1 представляет собой C1-С6алкокси.

44. Соединение по п.43, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

45. Соединение по п.40, где R1 представляет собой циано.

46. Соединение по п.45, которое выбирают из следующих соединений: 5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

47. Соединение по п.1, где R1 и R2 вместе образуют диоксолановую кольцевую систему.

48. Соединение по п.47, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-8,10-дигидро-7-метил-1,3-диоксоло[4,5-h]пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

49. Соединение по п.1, где R представляет собой водород.

50. Соединение по п.49, которое выбирают из следующих соединений: 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метоксипиразоло[3,4-b][1,4] бензодиазепин;5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-циано-8-метокси-пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

51. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ангиогенеза и/или ингибирующим действием в отношении CDK2, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы IV: в которой значения R1, R2, R3, и R4 определены в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного компонента, и фармацевтически приемлемый носитель.

52. Соединение формулы XIV: где R1 представляет собой C1-С6алкил, C1-С6алкокси, галоген, CN, C(O)NH2 или ОСН2СН2ОСН3;R2 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном, галоген, C1-С6алкокси, фенил, N(R6)2, (OCH2CH2)nOCH3, O(CH2)mNR7R8, гдеn означает 1 или 2;m означает 2 или 3;R6 представляет собой C1-С6алкил;R7 представляет собой C1-С6алкил, a R8 представляет собойОСН2СН2ОСН3; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, дополнительно содержащий один атом кислорода или один атом азота, который в последнем случае замещен C1-С4алкилом;или R1 и R2 вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую в качестве гетероатомов два атома кислорода;R3 представляет собой водород или C1-С6алкил;R4 представляет собой водород, галоген или C1-С6алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль.

53. Соединение по п.52, которое выбирают из следующих соединений:5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7,8-триметил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7,8-диметокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3,7-диметил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;1,2-дигидро-7,8-диметокси-5-(2-метоксифенил)-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

54. Соединение по п.52, которое выбирают из следующих соединений:5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-фтор-7-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)-8-трифторметилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-8-фенил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-метоксиэтокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7-диметил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-(1-метилэтокси)-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-(1-метилэтокси)-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-метоксиэтокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

55. Соединение формулы IV по п.1, гдеR4 представляет собой орто-хлор; иR1, R2 и R3 имеют значения, приведенные в п.1.

56. Соединение формулы IV по п.1, гдеR3 представляет собой метил;R4 представляет собой орто-хлор; иR1 и R2 имеют значения, приведенные в п.1.

57. Соединение формулы IV по п.1, гдеR1 представляет собой галоген или -CN;R3 представляет собой метил;R4 представляет собой орто-хлор; иR2 имеет значения, приведенные в п.1.

58. Соединение формулы IV по п.1, обладающее ингибирующей активностью в отношении ангиогенеза и/или активностью в отношении CDK2.

59. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении злокачественной опухоли, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы IV по п.1 в качестве активного агента, вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

60. Фармацевтическая композиция по п.59, где злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, рак предстательной железы, рак толстого кишечника или рак легкого.