Способ получения сохраняющих форму агрегатов частиц геля и их применение

Способ получения сохраняющих форму агрегатов частиц геля и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к области органической химии, физической химии, химии полимеров, фармацевтической химии, медицины и материаловедения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующее обсуждение представлено, как предпосылки в помощь специалисту в понимании настоящего изобретения и не предусмотрены, и не должны расцениваться как предшествующая область техники изобретения.

Гель представляет собой трехмерную полимерную сетку, которая абсорбирует жидкость с формированием стабильной, обычно мягкой и гибкой композиции, имеющей ненулевую жесткость при сдвиге. Когда жидкостью, поглощаемой гелем, является вода, гель называют гидрогелем. Вода может составлять значительный массовый процент гидрогеля. Это, а также тот факт, что множество полимеров, образующих гидрогель, являются биологически инертными, делает гидрогели особенно применимыми в биомедицине.

Например, гидрогели широко используют в мягких контактных линзах. Их также используют как повязки при ожогах и ранах с или без включения лекарственных средств, которые могут высвобождаться из матрицы геля для помощи процессам заживления (например, см. Патенты США №№ 3063685 и 4272518). Гидрогели используют как оболочки для улучшения смачиваемости поверхностей медицинских устройств, таких как кровяные фильтры (патент № США 5582794). Также они нашли применение как устройства для замедленного высвобождения биологически активных веществ. Например, патент США № 5292515 описывает способ получения устройства для доставки лекарственного средства с гидрофильным резервуаром. Патент № 5292515 описывает, что скорость высвобождения лекарственного средства может регулироваться изменением содержания воды в подкожном имплантате гидрогеля, что непосредственно влияет на его коэффициент проницаемости.

Во всех вышеуказанных заявках гель или гидрогель представлен в объемном виде, то есть это аморфная масса вещества с отсутствием различимой регулярной внутренней структуры. Объемные гидрогели имеют медленную скорость набухания из-за большого внутреннего объема по отношению к площади поверхности, через которую должна абсорбироваться вода. Более того, вещество, растворенное или супендированное в абсорбируемой воде, будет диффундировать из геля со скоростью, которая зависит от расстояния, которое оно должно преодолеть, чтобы достичь поверхности геля. То есть молекулы около поверхности гидрогеля будут выделяться быстро, тогда как молекулам глубже в матрице потребуется гораздо больше времени, чтобы достичь наружной поверхности геля. Такая ситуация может быть облегчена в некоторой степени с использованием геля из частиц, если каждая частица достаточно небольшая, вещества, диспергированные в частицах, будут диффундировать к поверхности и высвобождаться через приблизительно одинаковое время.

Частицы геля могут быть получены рядом методик, таких как прямая или обратная полимеризация эмульсии (Landfester, et al., Macromolecules, 2000, 33:2370) или они могут быть получены из рыхлых гелей сушкой геля и затем измельчением полученного ксерогеля до частиц желаемого размера. Затем частицы могут быть снова растворены для получения геля из частиц. Частицы, имеющие размер в диапазоне диаметра от микро (10^-6 метров (м)) до нано (10^-9 м), могут быть получены такими средствами. Молекулы вещества, поглощенного частицами в таком диапазоне размеров, все будут иметь примерно одинаковое расстояние до достижения наружной поверхности частицы и будут проявлять кинетику высвобождения около нулевого порядка. Однако гели из частиц имеют некоторые проблемы. Например, трудно регулировать распространение частиц и расположение их в выбранном целевом участке. Более того, тогда как рыхлые гидрогели могут казаться удерживающими форму, что делает их применимыми в качестве биоматериалов во множестве медицинских применений, доступными в настоящее время гели из частиц не могут.

Совместно рассматриваемая патентная заявка США серийный № 10/289756 описывает сохраняющий форму агрегат, полученный из частиц гидрогеля, таким образом комбинируя удержание формы рыхлых гидрогелей с регуляцией высвобождения вещества из частиц геля. Заявка № 10/289756 описывает способ получения агрегатов, включающий получение суспензии частиц гидрогеля в воде и концентрирование суспензии до объединения частиц в сохраняющие форму агрегаты, скрепленные физическими силами нековалентных связей, включая, но не ограничиваясь, гидрофобные/гидрофильные взаимодействия и водородные связи.

Будет лучше иметь способ получения сохраняющих форму агрегатов геля in situ так, чтобы форма агрегата определялась формой места нанесения. Это будет особенно применимо, когда место применения находится in vivo, например биомедицинское применение, такое как восстановление суставов, заживление ран, доставка лекарственных средств и косметическая хирургия. Настоящее изобретение обеспечивает такой способ.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следовательно, одним из аспектов настоящего изобретения является способ получения сохраняющих форму агрегатов частиц геля, включающий получение суспензионной системы, включающей множество частиц геля, диспергированных в полярной жидкости или смеси двух или более смешиваемых жидкостей, по меньшей мере одна из которых является полярной, где частицы геля имеют первый абсолютный электрохимический потенциал; и внесение суспензионной системы через воронку с выбранной скоростью внесения в получающую среду, где частицы геля приобретают второй абсолютный электрохимический потенциал, который меньше (близкий к нулю), чем первый абсолютный электрохимический потенциал, вследствие чего частицы геля объединяются в сохраняющие форму агрегаты, скрепляемые физическим силами нековалентных связей, включающих гидрофобные-гидрофильные взаимодействия и водородные связи.

В аспекте настоящего изобретения частицы геля находятся в концентрации от около 1 до около 500 мг сырого веса/мл в суспензионной системе.

В аспекте настоящего изобретения частицы геля находятся в концентрации от около 25 до около 250 мг сырого веса/мл в суспензионной системе.

В аспекте настоящего изобретения множество частиц геля имеют один размер, один или более химический состав и узкую полидисперсность.

В аспекте настоящего изобретения множество частиц геля имеют два или более различных размеров, композиция каждого отдельного размера такая же или отличная от композиции каждого из других различных размеров, все размеры имеют узкую полидисперсность.

В аспекте настоящего изобретения множество частиц геля имеет один или более химический состав и широкую полидисперсность.

В аспекте настоящего изобретения множество частиц геля находятся в такой концентрации в суспензионной системе, которая приводит к формированию сгустков.

В аспекте настоящего изобретения концентрация частиц геля в суспензионной системе составляет от около 300 мг сырого веса/мл до около 500 мг сырого веса/мл.

В аспекте настоящего изобретения получение суспензионной системы включает

получение полимеризующей системы, включающей мономер, или два или более различных мономера, где мономер или по меньшей мере один из двух или более мономеров включает(ют) одну или более гидрокси и/или одну или более эфирных групп, в полярной жидкости или смеси полярных жидкостей, где полярная жидкость или, по меньшей мере, одна из двух или более полярных жидкостей включает(ют) одну или более гидроксигрупп;

добавление от 0,01 до 10 моль процентов поверхностно-активного вещества к полимеризующей системе; и,

полимеризацию мономера(ов) с получением множества частиц геля, где каждая частица включает множество цепей полимера.

В аспекте настоящего изобретения получение суспензионной системы включает смешивание заранее полученных сухих частиц геля, жидкости(ей) и поверхностно-активного вещества.

В аспекте настоящего изобретения воронка включает полую иглу.

В аспекте настоящего изобретения полую иглу выбирают из группы, состоящей из игл размера 10-30.

В аспекте настоящего изобретения полую иглу выбирают из игл 15-27 размера.

В аспекте настоящего изобретения выбранная скорость внесения составляет от около 0,05 мл/минуту до около 15 мл/минуту.

В аспекте настоящего изобретения выбранная скорость внесения составляет от около 0,25 мл/минуту до около 10 мл/минуту.

В аспекте настоящего изобретения получающей средой является среда in vivo.

В аспекте настоящего изобретения среда in vivo включает ткань организма.

В аспекте настоящего изобретения ткань организма выбирают из группы, состоящей из эпителия, соединительной ткани, мышц и нервов.

В аспекте настоящего изобретения соединительную ткань выбирают из группы, состоящей из крови, кости и хряща.

В аспекте настоящего изобретения мономер(ы) выбирают из группы, состоящей из 2-алкеновой кислоты, гидрокси(2C-4C)алкил 2-алкеноата, гидрокси(2C-4C)алкокси(2C-4C)алкил 2-алкеноата, (1С-4C)алкокси(2C-4C)алкокси(2C-4C)алкил 2-алкеноата и вицинилэпокси(1С-4C)алкил 2-алкеноата и комбинации двух или более из них.

В аспекте настоящего изобретения мономер(ы) выбирают из группы, состоящей из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, 2-гидроксиэтилакрилата, 2-гидроксиэтилметакрилата, моноакрилата диэтиленгликоля, монометакрилата диэтиленгликоля, 2-гидроксипропилакрилата, 2-гидроксипропилметакрилата, 3-гидроксипропилакрилата, 3-гидроксипропилметакрилата, моноакрилата дипропиленгликоля, монометакрилата дипропиленгликоля, гилцидилметакрилата, 2,3-дигидроксипропилметакрилата, глицидилакрилата и глицидилметакрилата и комбинации двух или более из них.

В аспекте настоящего изобретения мономер(ы) выбирают из группы, включающей 2-гидроксиэтилметакрилат, 2-гидроксипропилметакрилат, 3-гидроксипропилметакрилат и комбинации двух или более из них.

В аспекте настоящего изобретения жидкость(и) выбирают из группы, состоящей из (1С-10C)спирта, (2C-8C)полиола, (1С-4C)алкилового эфира (2C-8C)полиола, эфира (1С-4C)кислоты (2C-8C)полиола; полиэтиленоксида с концевыми гидроксигруппами, полиалкиленгликоля и гидрокси(2C-4C)алкилового эфира моно, ди- или трикарбоновой кислоты.

В аспекте настоящего изобретения жидкость (и) выбирают из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, изопропилового спирта, этиленгликоля, диэтиленгликоля, триэтиленгликоля, полиэтиленгликоля 200-600, пропиленгликоля, дипропиленгликоля, 1,4-бутандиола, 2,3-бутандиола, 1,6-гександиола, 2,5-гександиола, монометилового эфира этиленгликоля, моноэтилового эфира этиленгликоля, эфира метилцеллюлозы, моноацетата этиленгликоля, монометилового эфира пропиленгликоля, глицерина, моноацетата глицерина, три(2-гидроксиэтил)цитрата, ди(гидроксипропил)оксалата, глицерина, моноацетата глицерина, диацетата глицерина, монобутирата глицерина и сорбита.

В аспекте настоящего изобретения жидкостью является вода.

В аспекте настоящего изобретения способ, кроме того, включает добавление от около 0,1 до около 15 моль процентов сшивающего агента к полимеризующей системе, что приводит к сшивке цепей полимера.

В аспекте настоящего изобретения сшивающий агент выбирают из группы, состоящей из диакрилата этиленгликоля, диметилакрилата этиленгликоля, диметакрилата 1,4-дигидроксибутана, диметакрилата диэтиленгликоля, диметакрилата пропиленгликоля, диметакрилата диэтилгликоля, диметакрилата дипропиленгликоля, диакрилата диэтиленгликоля, диакрилата дипропиленгликоля, дивинилбензола, дивинилтолуола, диаллаилтартрата, диаллилималата, дивинилтартрата, триаллилмеламина, N,N'-метиленбисакриламида, диаллилмалеата, дивинилового эфира, 1,3-диаллил 2-(2-гидроксиэтил)цитрата, винилаллилцитрата, аллилвинилмалеата, диаллилитаконата, ди(2-гидроксиэтил)итаконата, дивинилсульфона, гексагидро-1,3,5-триаллилтриазина, триаллилфосфита, диаллилбензолфосфоната, триаллилаконитата, дивинилцитраконата, триметакрилата триметилопропана и диаллилфумарата.

В аспекте настоящего изобретения сшивающее вещество выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров α-гидроксикислот.

В аспекте настоящего изобретения сшитые цепи полимера имеют среднюю молекулярную массу от около 3000 до около 2000000.

В аспекте настоящего изобретения способ, кроме того, включает добавление одного или более рабочих веществ(а) к полярной жидкости(ям) полимеризующей системы перед полимеризацией, где после полимеризации часть жидкости, содержащей рабочие веществ(а) поглощается частицами геля для получения частиц геля, содержащих рабочее вещество.

В аспекте настоящего изобретения частицы геля, содержащие рабочее вещество, содержат от около 0,1 до около 90 мас.% жидкости, содержащей рабочее вещество.

В аспекте настоящего изобретения способ, кроме того, включает добавление одного или более рабочих веществ(а) к суспензионной системе.

В аспекте настоящего изобретения после образования сохраняющего форму агрегата от около 0,1 до около 90 мас.% жидкости, содержащей рабочие вещества(о), улавливается сохраняющим форму агрегатом.

В аспекте настоящего изобретения способ, кроме того, включает:

добавление одного или более рабочих веществ(а) к полимеризующей системе для получения первой жидкости, содержащей рабочее вещество, где после полимеризации часть первой жидкости, содержащей рабочее вещество, поглощают частицы геля;

добавление одного или более второго рабочего веществ(а) к суспензионной системе для получения второй жидкости, содержащей рабочее вещество, где после образования сохраняющего форму агрегата часть второй жидкости, содержащей рабочее вещество, улавливается сохраняющим форму агрегатом, где первое рабочее вещество(а) может быть таким же или отличаться от второго рабочего веществ(а) и жидкость, содержащая первое рабочее вещество может быть такой же или отличаться от жидкости, содержащей второе рабочее вещество.

В аспекте настоящего изобретения от 0,1 до 90 мас.% жидкости(ей), содержащей первое рабочее вещество(а), поглощается множеством частиц гидрогеля и от 0,1 до 90 мас.% жидкости(ей), содержащей второй рабочее вещество, улавливается сохраняющим форму агрегатом.

В аспекте настоящего изобретения рабочее вещество(а) включает одно или более биомедицинское средство(а), которое может быть одинаковым или различным.

В аспекте настоящего изобретения одно или более биомедицинское средство(а) включает одно или более фармацевтическое средство(а).

В аспекте настоящего изобретения фармацевтическое средство, кроме того, включает одно или более фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество(а).

В аспекте настоящего изобретения фармацевтический агент включает пептид или белок.

В аспекте настоящего изобретения фармацевтический агент(ы) является(ются) применимым для лечения рака.

В аспекте настоящего изобретения фармацевтический агент(ы) является(ются) применимым для лечения ишемической болезни сердца.

В аспекте настоящего изобретения фармацевтический агент(ы) является(ются) применимым для лечения респираторных заболеваний.

В аспекте настоящего изобретения фармацевтический агент(ы) является(ются) применимым для лечения инфекционных заболеваний.

В аспекте настоящего изобретения фармацевтический агент(ы) является(ются) применимым для лечения заболеваний глаз.

В аспекте настоящего изобретения фармацевтический агент(ы) являются факторами роста.

В аспекте настоящего изобретения биомедицинский агент(ы) включает одно или более веществ, поддерживающих рост тканей.

В аспекте настоящего изобретения биомедицинский агент(ы) включает косметические вещества, усиливающие ткани.

В аспекте настоящего изобретения размер множества частиц геля составляет от около 10 до около 75000 нанометров в диаметре.

В аспекте настоящего изобретения размер множества частиц геля составляет от около 10 до около 800 нанометров в диаметре.

В аспекте настоящего изобретения частицы геля являются разлагаемыми.

В аспекте настоящего изобретения сохраняющий форму агрегат является разлагаемым.

В аспекте настоящего изобретения частицы геля являются разлагаемыми, и сохраняющий форму агрегат является разлагаемым.

В аспекте настоящего изобретения сохраняющий форму агрегат является эластичным.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Краткое описание таблиц

Табл.1 показывает эффект концентрации реагента на размер и полидисперсность частиц.

Табл.2 показывает эффект скорости внесения, размера воронки и концентрации частиц на образование агрегата.

Табл.3 показывает эффект размера частиц на агрегацию с использованием суспензий частиц pHEMA, варьирующихся размером в диапазоне от 45 мкм до 150 мкм.

Табл.4 показывает эффект типа полимера на скорость разложения агрегатов, состоящих из частиц гидрогеля, образованных при различном соотношении HEMA к MAA.

Табл.5 показывает эффект концентрации частиц на образование сгустков частиц.

Табл.6 показывает электрохимический потенциал на частицах геля различного размера.

Табл.7 показывает эффект ионной силы на электрохимический потенциал и на размер с абсорбированной водой частиц гидрогеля pHEMA.

Табл.8 показывает эффект добавления ацетона к водной дисперсии частиц pHEMA на размер частиц.

Табл.9 показывает эффект добавления этанола к водной дисперсии частиц pHEMA на размер частиц.

Табл.10 показывает эффект концентрации частиц на электрохимический потенциал и размер частиц в водной дисперсии частиц pHEMA.

Табл.11 показывает эффективность нагрузки и пиковое высвобождение FITC-BSA и FITC-декстрана из агрегатов, полученных из дисперсий частиц различных размеров, когда суспензирующая система включает воду отдельно и воду плюс 5% желатина.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой график, показывающий взаимоотношения диаметра частиц в дисперсии к максимальной концентрации сырого веса частиц в суспензии до начала образования агрегата. Подписи к чертежу: SDS частицы показаны как -■-. DDS частицы показаны как -•-.

Фиг. 2 представляет собой фотографию агрегата частиц pHEMA, образованного in vivo с использованием способа настоящего изобретения. Агрегат частиц pHEMA показан через семь (7) дней после инъекции. Имплантат на фотографии представляет собой белый диск в форме полумесяца вверху в центре открытой ткани мыши.

Фиг. 3-9 показывают графики первых производных, рассчитанных из угла наклона в различные временные точки кривой, образованной измерением потери воды в увеличивающееся время агрегатами частиц геля при их преобразовании от исходного соединения до конечной формы, сохраняющей форму. Первая производная обеспечивает скорость потери воды в единицу времени в точках измерений.

Фиг. 3 показывает вышеуказанный график для агрегатов, состоящих из частиц различного размера, введенных в фосфатный буферный раствор при комнатной температуре. Она показывает графически первую производную потери воды из вводимых агрегатов; Tween (80) в PBS при комнатной температуре. Подписи к чертежу: -•- показывает 735 нм частицы %/время; -■- показывает 600 нм частицы %/время; и -♦- показывает 480 нм частицы %/время.

Фиг. 4 показывает вышеуказанный график для агрегатов, состоящих из частиц различного размера, вводимых в фосфатный буферный раствор при комнатной температуре и 37°C. Она показывает графически первую производную потери воды из вводимых агрегатов; Tween (80) в PBS при 37°C или и при комнатной температуре. Подписи к чертежу: -•- показывает 735 нм при 37°C PBS; -■- показывает 600 нм при 37°C PBS; -o- показывает 735 нм при 25°C PBS; и -□- показывает 600 нм при 25°C PBS.

Фиг. 5 показывает вышеуказанный график для агрегатов, состоящих из частиц различного размера, вводимых в бычью сыворотку при комнатной температуре. Она показывает графически первую производную потери воды из вводимых агрегатов; Tween (80) в бычьей сыворотке при комнатной температуре. Подписи к чертежу: -•- показывает 735 нм частицы; -■- показывает 600 нм частицы; и -♦- показывает 480 нм частицы.

Фиг. 6 показывает вышеуказанный график для агрегатов, состоящих из частиц, вводимых в гипертонический солевой раствор и PBS при комнатной температуре. Она показывает графически первую производную потери воды из вводимых агрегатов; Tween (80) в PBS или гипертоническом солевом растворе. Подписи к чертежу: -•- показывает 735 нм частицы в PBS; и -■- показывает 735 нм частицы в гипертоническом солевом растворе.

Фиг. 7 показывает вышеуказанный график для агрегатов, состоящих из частиц, вводимых в PBS при комнатной температуре. Она показывает графически первую производную потери воды из вводимых агрегатов; pHEMA по сравнению с pHPMA в PBS при комнатной температуре. Подписи к чертежу: -•- показывает 465 нм наночастицы pHPMA; и -■- показывает 480 нм наночастицы pHEMA.

Фиг. 8 показывает вышеуказанный график для агрегатов pHEMA с поверхностно-активным веществом или SDS или DSS при комнатной температуре и 37°C. Она показывает графически первую производную потери воды из вводимых агрегатов; эффект поверхностно-активного вещества. Подписи к чертежу: -•- показывает DSS при 25°C; -■- показывает DSS при 37°C; -o- показывает SDS при 25°C; и -□- показывает SDS при 37°C.

Фиг. 9 представляет собой график, показывающий взаимоотношения между образованием сгустков частиц и сыром весом полимера в суспензии. Он графически показывает распределение размера наночастиц pHEMA определяемое LLS в течение TFF концентрирования частиц из сырого веса [36 мг/мл]_i до [424 мг/мл]_f. Подписи к чертежу: -♦- показывает концентрацию сырого веса 36 мг/мл; -о- показывает концентрацию сырого веса 241 мг/мл; и -■- показывает концентрацию сырого веса 424 мг/мл.

Фиг. 10 представляет собой график, показывающий эффект ионной силы на электрохимический потенциал частиц pHEMA, стабилизированных SDS. Он графически показывает эффект ионной силы на электрохимический потенциал наночастиц pHEMA, стабилизированных SDS. Подписи к чертежу: -■- показывает электрохимический потенциал наночастиц pHEMA.

Фиг. 11 представляет собой график, показывающий высвобождение бромокрезолового зеленого красителя из агрегатов, составленных из частиц pHEMA узкой полидисперсности, вводимых в PBS при комнатной температуре. Он графически показывает бромокрезоловый зеленый, высвобождаемый из наночастиц, стабилизированных Tween (80). Подписи к чертежу: -•- показывает 725 нм; -■- показывает 600 нм; и -о- показывает 480 нм.

Фиг. 12 представляет собой график, показывающий высвобождение бромокрезолового зеленого красителя из агрегатов, состоящих из частиц pHEMA широкой полидисперсности, вводимых в PBS при комнатной температуре. Он графически показывает бромокрезоловый зеленый, высвобождаемый из наночастиц, стабилизированных Tween (80). Подписи к чертежу: -•- показывает смесь 50:50 при 725 нм: 600 нм; -■- показывает 50:50 смесь при 725 нм: 480 нм; и -о- показывает 50:50 смесь при 600 нм: 480 нм.

Фиг.13 представляет собой график, показывающий высвобождение 10 мг FITC-BSA (72 кДа) из ряда 500 мг агрегатов, полученных из частиц pHEMA различного диаметра. Он графически показывает профили высвобождения для 10 мг FITC-BSA (72 кДа) из 500 мг депо агрегатов наночастиц pHEMA, образованных при введении в PBS при температуре 37°C. Подписи к чертежу: -♦- показывает 10 мг FITC-BSA_475 нм pHEMA; -▲- показывает 10 мг FITC-BSA_300 нм pHEMA; -*- показывает 10 мг FITC-BSA_200 нм pHEMA; и -|- показывает 10 мг FITC-BSA_175 нм pHEMA.

Фиг. 14 представляет собой график, показывающий высвобождение 5 мг FITC-BSA (72 кДа) из ряда 500 мг агрегатов, состоящих из частиц pHEMA различного диаметра, вводимых в PBS при комнатной температуре. Он графически показывает профили высвобождения для 5 мг FITC-BSA (72 кДа) из 500 мг депо агрегатов наночастиц pHEMA, полученные при инъекции в PBS при температуре 37°C. Подписи к чертежу: -■- показывает 5 мг FITC-BSA_475 нм pHEMA; -о- показывает 5 мг FITC-BSA_300 нм pHEMA; -•- показывает 5 мг FITC-BSA_200 нм pHEMA; и -o- показывает 5 мг FITC-BSA_175 нм pHEMA.

Фиг. 15 представляет собой график, показывающий профили высвобождения 10 мг FITC-декстрана (2000 кДа) из ряда 500 мг депо агрегатов наночастиц pHEMA, полученные при введении в PBS при 37°C. Подписи к чертежу: -♦- показывает 10 мг FITC-Dex_475 нм pHEMA; -Δ- показывает 10 мг FITC-Dex_300 нм pHEMA; -*- показывает 10 мг FITC-Dex_200 нм pHEMA; и -о- показывает 10 мг FITC-Dex_175 нм pHEMA.

Фиг. 16 представляет собой график, показывающий профили высвобождения 20 мг FITC-Dextran (2000 кДа) из ряда 500 мг депо агрегатов наночастиц pHEMA, полученные при введении в PBS при 37°C. Подписи к чертежу: -о- показывает 20 мг FITC-Dex_475 нм pHEMA; -■- показывает 20 мг FITC-Dex_300 нм pHEMA; -о- показывает 20 мг FITC-Dex_200 нм pHEMA; и -•- показывает 20 мг FITC-Dex_175 нм pHEMA.

Фиг. 17 представляет собой график, показывающий высвобождение FITC-BSA (72 кДа) из 500 мг агрегатов наночастиц pHEMA, полученных из дисперсий частиц, стабилизированных SDS различного размера, вводимых в PBS при 23°C. Подписи к чертежу: -▲- показывает 175 нм pHEMA нч; и -♦- показывает 475 нм pHEMA нч.

Фиг. 18 представляет собой график, показывающий высвобождение FITC-декстрана (2000 кДа) из 500 мг агрегатов наночастиц pHEMA, полученных из частиц, стабилизированных SDS, различного размера, вводимых в PBS при 23°C. Подписи к чертежу: -■- показывает 175 нм pHEMA нч; и -♦- показывает 475 нм pHEMA нч.

Фиг. 19 представляет собой график, показывающий высвобождение FITC-BSA (72 кДа) из 500 мг агрегатов наночастиц pHEMA, полученных из дисперсий частиц, стабилизированных DSS, различных размеров, вводимых в PBS при 23°C. Подписи к чертежу: -■- показывает 265 нм pHEMA нч; и -♦- показывает 500 нм pHEMA нч.

Фиг. 20 представляет собой график, показывающий высвобождение FITC-декстрана (2000 кДа) из 500 мг агрегатов наночастиц pHEMA полученных из дисперсий частиц, стабилизированных DSS различных размеров, вводимых в PBS при 23°C. Подписи к чертежу: -■-_: показывает 265 нм pHEMA нч; и -♦- показывает 500 нм pHEMA нч.

Фиг. 21 представляет собой график, показывающий высвобождение FITC-BSA (72 кДа) из 500 мг (смешанного размера частиц) агрегатов наночастиц pHEMA полученных из дисперсий частиц pHEMA, стабилизированных SDS различных размеров, вводимых в PBS при 23°C. Подписи к чертежу: -▲- показывает 20/80: 475 нм/175 нм pHEMA нч; -♦- показывает 40/60:475 нм/175 нм pHEMA нч; и -■- показывает 60/40:475 нм/175 нм pHEMA нч.

Фиг. 22 представляет собой график, показывающий высвобождение FITC-декстрана (2000 кДа) из 500 мг (смешанного размера частиц) агрегатов наночастиц pHEMA, полученных из дисперсий частиц pHEMA, стабилизированных SDS различных размеров, вводимых в PBS при 23°C. Подписи к чертежу: -▲- показывает 20/80:475 нм/175 нм pHEMA нч; -♦- показывает 40/60:475 нм/175 нм pHEMA нч; и -■- показывает 60/40:475 нм/175 нм pHEMA нч.

Фиг. 23 представляет собой график, показывающий высвобождение FITC-BSA (72 кДа) из 500 мг агрегатов наночастиц pHEMA (смешанного размера частиц), полученных из дисперсий частиц pHEMA, стабилизированных DSS различных размеров, вводимых в PBS при 23°C. Подписи к чертежу: -▲- показывает 20/80:500 нм/265 нм pHEMA нч; -♦- показывает 40/60:500 нм/265 нм pHEMA нч; и - ■- показывает 60/40:500 нм/265 нм pHEMA нч.

Фиг. 24 представляет собой график, показывающий высвобождение FITC-декстрана (2000 кДа) из 500 мг агрегатов наночастиц pHEMA (смешанного размера частиц), полученных из дисперсий частиц pHEMA, стабилизированных DSS, различных размеров, вводимых в PBS при 23°C. Подписи к чертежу: -■- показывает 20/80:500 нм/265 нм pHEMA нч; -♦- показывает 40/60:500 нм/265 нм pHEMA нч; и -▲- показывает 60/40:500 нм/265 нм pHEMA нч.

Фиг. 25 представляет собой график, показывающий высвобождение FITC-BSA (72 кДа) из 500 мг агрегатов наночастиц pHEMA (смешанного размера частиц), полученных из дисперсий частиц pHEMA, стабилизированных SDS различных размеров, вводимых в PBS при 23°C. Подписи к чертежу: -■- показывает 20/80:170 нм/75 нм pHEMA нч; -♦- показывает 40/60:170 нм/75 нм pHEMA нч; и -▲- показывает 60/40:170 нм/75 нм pHEMA нч.

Фиг. 26 представляет собой график, показывающий высвобождение FITC-Dextran (2000 кДа) из 500 мг агрегатов наночастиц pHEMA (смешанного размера частиц), полученных из дисперсий частиц pHEMA, стабилизированных SDS различных размеров, вводимых в PBS при 23°C. Подписи к чертежу: -■- показывает 20/80:170 нм/75 нм pHEMA нч; - ♦- показывает 40/60:170 нм/75 нм pHEMA нч; и -■- показывает 60/40:170 нм/75 нм pHEMA нч.

Фиг. 27 представляет собой график, показывающий высвобождение FITC-BSA (72 кДа) из 500 мг агрегатов наночастиц pHEMA (смешанного размера частиц), полученных из дисперсий частиц pHEMA, стабилизированных SDS, различных размеров, содержащих 20 мас.% полиэтиленгликоля 400, вводимых в PBS при 23°C. Подписи к чертежу: -■- показывает 20/80:170 нм/75 нм pHEMA нч; -♦- показывает 40/60:170 нм/75 нм pHEMA нч; и -■- показывает 60/40:170 нм/75 нм pHEMA нч.

Фиг. 28 представляет собой график, показывающий высвобождение FITC-декстрана (2000 кДа) из 500 мг агрегатов наночастиц pHEMA (смешанного размера частиц), полученных из дисперсий частиц pHEMA, стабилизированных SDS различных размеров, содержащих 20 мас.% полиэтиленгликоля 400, вводимых в PBS при 23°C. Подписи к чертежу: -■- показывает 20/80:170 нм/75 нм pHEMA нч; -♦- показывает 40/60:170 нм/75 нм pHEMA нч; и -■- показывает 60/40:170 нм/75 нм pHEMA нч.

Фиг. 29 представляет собой график, показывающий высвобождение FITC-BSA (72 кДа) из 500 мг агрегатов наночастиц pHEMA полученных из дисперсий частиц pHEMA, стабилизированных SDS различных размеров, содержащих 5 мас.% желатина, вводимых в PBS при 23°C. Подписи к чертежу: -■- показывает 95% 175 нм pHEMA нч:5% желатина; и -♦- показывает 95% 475 нм pHEMA нч:5% желатина.

Фиг. 30 представляет собой график, показывающий высвобождение FITC-декстрана (2000 кДа) из 500 мг агрегатов наночастиц pHEMA, содержащих 5 мас.% желатина, вводимых в PBS при 23°C. Подписи к чертежу: - ♦- показывает 95% 175 нм pHEMA нч:5% желатина; и - ■- показывает 95% 60/40:475 нм /175 нм pHEMA нч:5% желатина.

Фиг. 31 представляет собой график, показывающий высвобождение FITC-BSA (72 кДа) из 500 мг разлагаемых агрегатов наночастиц pHEMA, вводимых в PBS при 23°C. Подписи к чертежу: -▲- показывает 95% 175 нм pHEMA:5% 100 нм (95:5) pHEMA:pMAA; -♦- показывает 95% 475 нм pHEMA:5% 100 нм (95:5) pHEMA:pMAA; и -■- показывает 95% 60/40 475 нм/175 нм pHEMA:5% 100 нм (95:5) pHEMA:pMAA.

Фиг. 32 представляет собой график, показывающий высвобождение FITC-декстрана (2000 кДа) из 500 мг разлагаемых агрегатов наночастиц pHEMA, вводимых в PBS при 23°C. Подписи к чертежу: -♦- показывает 95% 175 нм pHEMA:5% 100 нм (95:5) pHEMA:pMAA; -■- показывает 95% 475 нм pHEMA:5% 100 нм (95:5) pHEMA:pMAA; и -▲- показывает 95% 60/40 475 нм/175 нм pHEMA:5% 100 нм (95:5) pHEMA:pMAA.

Фиг. 33 представляет собой схему, показывающую образование агрегата частиц гидрогеля.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

В настоящем описании термин "гель" относится к трехмерной полимерной структуре, которая сама по себе является нерастворимой в определенной жидкости, но которая способна абсорбировать и удерживать большие количества жидкости с образованием стабильной, часто мягкой и гибкой, но всегда, в одной или другой степени сохраняющей форму, структуры. Когда жидкостью является вода, гель называют гидрогель. Если широко не указано иначе, термин "гель" будет использоваться на всем протяжении настоящей заявки для обозначения и полимерных структур, которые абсорбировали жидкость, иную, чем вода и к полимерным структурам, которые абсорбировали воду, специалисту в области техники из контекста очевидно, где полимерная структура является просто "гелем" или "гидрогелем".

Термин "полярная жидкость" в настоящем описании имеет значение, обычно понимаемое специалистом в области техники химии. Вкратце, полярной жидкостью является жидкость, в которой электроны неравномерно распределены среди атомов ее молекул и, следовательно, создает электрический диполь. Чтобы быть полярной молекула должна содержать по меньшей мере один атом, который является более электроотрицательным, чем другие атомы в молекуле. Примеры полярных жидкостей включают, без ограничения, воду, где атом кислорода несет частичный отрицательный заряд и атомы водорода частичный положительный заряд, и спирты, где O-H компонент подобным образом поляризован.

В настоящем описании "частицы геля" относится к микроскопическому или суб-микроскопическому количеству геля дискретной формы, обычно, но необязательно, сферической или практически такой. В настоящем описании "частица геля” включает небольшие сгустки отдельных частиц, собранных вместе физическими силами нековалентных связей, таких как гидрофильные/гидрофобные взаимодействия и водородные связи, где сгустки не влияют отрицательно на стабильность суспензии частиц геля (суспензионной системы), содержащей их или введение суспензионной системы в способах по настоящему изобретению. Сгустки возникают в результате изменений концентрации частиц геля в суспензии. То есть в более высоких концентрациях, более вероятно, что отдельные частицы сблизятся друг с другом достаточно для сил нековалентных связей, которые в конечном счете держат вместе сохраняющий форму агрегат по настоящему изобретению, чтобы вызвать их слияние.

В настоящем описании "суспензия" относится к равномерно распределенной стабильной дисперсии твердого вещества в жидкости, в которой твердое вещество нерастворимо. Поверхностно-активное вещество может быть добавлено к жидкости для стабилизации дисперсии. В настоящем описании "суспензионная система" относится к суспензии, где частицы геля по настоящему изобретению представляют собой диспергированное твердое вещество. "Стабильный" обозначает, что твердое вещество остается равномерно распределенным в течение по меньшей мере 24 часов, если не подвергается разрушению внешними силами, такими как, без ограничения, центрифугирование или фильтрация.

В настоящем описании "поверхностно-активное вещество" имеет значение, обычно понимаемое специалистом в области техники химии. То есть поверхностно-активное вещество представляет собой растворимое соединение, которое может быть анионным, катионным, цвиттерионным, амфотерным или нейтральным по заряду и которое уменьшает поверхностное натяжение жидкости, в которой оно растворено, или которое уменьшает натяжение на границе фаз между двумя жидкостями или жидкостью и твердым веществом.

В настоящем описании термин " сохраняющий форму агрегат" относится к структуре, состоящей из большого количества частиц геля, удерживаемых вместе силами между частицами и частицами-жидкостью, такими как, без ограничения, гидрофильные/гидрофобные взаимодействия и водородные связи, где структура сохраняется бесконечно долго, она может быть порезана, отлита или, в предпочтительном в настоящее время варианте осуществления настоящего изобретения, приспособлена при введении in vivo, если только агрегат или частицы, составляющие его, специально не созданы как разлагаемые.

В настоящем описании "разлагаемый" сохраняющий форму агрегат относится к агрегату, который разлагается на отдельные частицы геля (или сгустки частиц) при контакте с выбранным физическим или химическим условием, таким как, без ограничения, температура, трение, pH, ионная сила, электрическое напряжение и/или ток, кислотность, основность, эффекты растворителей и подобные.

В настоящем описании "разлагаемые" частицы геля относятся к частицам геля, которые разлагаются на отдельные цепи полимеров или даже частичные цепи и которые теряют сферическую или другую определенную форму при контакте с выбранным физическим или химическим условием, таким как, без ограничения, температура, трение, pH, ионная сила, электрическое напряжение и/или ток, кислотность, основность, эффекты растворителей и подобные.

В настоящем описании термин "получающая среда" относится к любой среде, в которую вводят суспензионную систему по настоящему изобретению и в которой образуется сохраняющий форму агрегат по изобретению. Для целей настоящего изобретения, получающей средой является среда, в которой абсолютный электрохимический потенциал отдельных частиц геля снижен до уровня, который приводит к слиянию частиц и в конечном счете образованию сохраняющего форму агрегата по настоящему изобретению.

В настоящем описании термины "эластомерный," "эластичность" и "эластичный" относятся к сохраняющему форму агрегату, который может быть растянут внешними силами до, по меньшей мере, 150% его исходного размера в любом направлении и при устранении силы немедленно возвращается к своему приблизительному исходному размеру.

В настоящем описании термин "мономер" имеет значение, понимаемое специалистом в области техники химии. То есть мономер представляет собой небольшое химическое соединение, которое способно образовывать макромолекулу из своих повторяющихся единиц, т.е. полимер. Два или более различных мономера могут реагировать с образованием полимера, в котором каждый из мономеров повторяется несколько раз, полимер называют как сополимер для отражения факта, что он состоит из более чем одного мономера.

В настоящем описании "размер", когда используется для описания частиц геля