Ингибитор связывания сфингозин-1-фосфата

Ингибитор связывания сфингозин-1-фосфата

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые оказывают ингибирующее воздействие на связывание между сфиногозин-1-фосфатом, обладающим многочисленными физиологическими функциями, и его рецептором Edg-1 (Рецептор гена эндотелиальной дифференциации тип-1, S1P₁). Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения в качестве активных ингредиентов, и синтетическим промежуточным производным для данных соединений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Сфингозин-1-фосфат (далее называемый “S1P”) является физиологически активным липидом, который образуется в процессе метаболизма сфинголипидов (например, сфингомиелина) в клетках. Известно, что S1P обладает широким многообразием функций, таких как индукция клеточной дифференциации, стимуляция роста клеток, ингибирование подвижности клеток и ингибирование апоптоза, и известно также, что он оказывает такие физиологические функции, как ангиогенез, индукция брадикардии, активация воспалительных клеток и активация тромбоцитов (Непатентный документ 1).

В качестве S1P рецепторов известны следующие 5 подтипов: Edg-1(S1P₁), Edg-3(S1P₃), Edg-5(S1P₂), Edg-6(S1P₄) и Edg-8(S1P₅) (Непатентный документ 2).

Среди данных подтипов Edg-1(S1P₁) экспрессируется в высокой степени в иммуноцитах (например, Т клетках, дендритных клетках) и сосудистых эндотелиальных клетках, из чего может следовать, что Edg-1(S1P₁) очень способствует миграции S1P-стимулируемых Т клеток (Непатентный документ 3), миграции тучных клеток (Непатентный документ 4) и выходу Т и В клеток из лимфоидных органов (Непатентный документ 5) и ангиогенезу (Непатентный документ 6) и вовлечен в аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Крона, спастический колит, синдром Сьегрена, рассеянный склероз и системная красная волчанка, также как и в другие заболевания, такие как ревматоидный артрит, астма, атопический дерматит, отторжение после трансплантации органов, рак, ретинопатия, псориаз, остеоартрит, связанная с возрастом макулярная деградация и пр.

Таким образом, лиганды для Edg-1(S1P₁) были бы эффективными для лечения или профилактики данных заболеваний.

Ранее известные Edg-1(S1P₁) лиганды включают некоторые типы тиофеновых производных (Непатентный документ 7), производные фосфорной кислоты (Патентные документы 1 и 2, Непатентные документы 8 и 9) и тиазолидиновые производные (Патентный документ 3), производные карбоновых кислот (Патентные документы 4, 5, 6 и 8, Непатентные документы 10 и 11), производные, содержащие амино группу (Патентный документ 7), и производные пиррола (Патентный документ 9).

Патентный документ 1: WO2002-18395

Патентный документ 2: JP 2003-137894 A

Патентный документ 3: JP 2002-332278 A

Патентный документ 4: WO2002-092068

Патентный документ 5: WO 2003-105771

Патентный документ 6: WO 2004-058149

Патентный документ 7: WO 2004-103279

Патентный документ 8: WO 2005-058848

Патентный документ 9: WO 2005-123677

Непатентный документ 1: J Biol Chem. 2004, 279: 20555, FASEB J 2002, 16: 625, Proceedings of the Japanese Society for Immunology 2003, 33: 2-J-W30-20-P

Непатентный документ 2: Pharmacol Res 2003, 47: 401

Непатентный документ 3: FASEB J 2002, 16:1874

Непатентный документ 4: J Exp Med 2004, 199: 959

Непатентный документ 5: Nature 2004, 427: 355

Непатентный документ 6: J Clin Invest 2000, 106: 951, Biocchim Biophys Acta 2002, 1582: 222

Непатентный документ 7: J Biol Chem 2004, 279: 13839

Непатентный документ 8: Bioorg Med Chem Lett 2003, 13: 3401

Непатентный документ 9: J Biol Chem. 2005; 280: 9833

Непатентный документ 10: J Med Chem. 2004, 47: 6662

Непатентный документ 11: J Med Chem. 2005, 48: 6169

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Целью настоящего изобретения является предоставление соединений, имеющих новый скелет, которые оказывают ингибирующее воздействие на связывание между S1P и его рецептором Edg-1(S1P₁) и которые являются полезными для фармацевтических целей.

СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

В результате обширных и интенсивных усилий, предпринятых в поиске лигандных соединений для Edg-1(S1P₁), авторы настоящего изобретения выяснили, что данная цель достигается соединением следующей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью. Данное открытие привело к созданию настоящего изобретения.

Воплощения изобретения будут даны ниже для соединения формулы (I) и его промежуточного соединения формулы (II) (называемые далее, каждое, как “соединение настоящего изобретения”).

1. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

[Формула 1]

{где Ar представляет моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота,

где указанный Ar может быть замещен заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из С₁-С₆ алкильной группы, фенильной группы и атома галогена,

Y¹, Y² и Y³, каждый, представляет атом углерода или атом азота,

А представляет атом кислорода, атом серы, группу, представленную формулой -SO₂-, или группу, представленную формулой -NR⁶- (где R⁶ представляет атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу),

R¹ представляет атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы [где указанная группа состоит из гидроксильной группы, атома галогена, С₁-С₆ алкокси группы (где указанная алкокси группа может быть замещена фенильной группой) и фенильной группы (где указанная фенильная группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома галогена и С₁-С₆ алкильной группы)], С₃-С₈ циклоалкильную группу, С₂-С₈ алкенильную группу, С₂-С₈ алкинильную группу или фенильную группу,

R² представляет атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу или С₃-С₈ циклоалкильную группу,

R³ представляет (i) атом водорода, (ii) С₁-С₁₈ алкильную группу, (iii) С₂-С₈ алкенильную группу, которая может быть замещена фенильной или бензилокси группой, (iv) С₂-С₈ алкинильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, (v) С₃-С₈ циклоалкильную группу, которая может быть сконденсирована с бензольным кольцом, (vi) С₁-С₆ алкильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным из следующей группы [где указанная группа состоит из атома галогена, фенильной группы (где указанная фенильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, циано группы, атома галогена, С₁-С₆ алкильной группы, С₁-С₆ алкокси группы, трифторметильной группы, метоксикарбонильной группы, С₁-С₆ алкилтио группы, диметиламино группы, нитро группы и ацетамидо группы), С₃-С₈ циклоалкильной группы, гидроксильной группы, С₁-С₆ алкилтио группы, С₁-С₆ алкокси группы, бензилокси группы, фенокси группы, трифторметильной группы, дифторметильной группы, бензолсульфонильной группы, нафтильной группы, С₇-С₁₀ трициклоалкильной группы, карбометокси(фенил)метильной группы, дифенилметильной группы, 1-фенилэтильной группы, имидазолильной группы, индолильной группы, пиридильной группы, оксетанильной группы, оксоланильной группы, метилпиперидинильной группы, пиперазино группы, которая может быть замещена С₁-С₆ алкильной группой(ами), бензилпиперидинильной группы, морфолино группы, 2-оксопирролидин-1-ильной группы, 2-оксоимидаозолидин-1-ильной группы, группы, представленной формулой

-CO₂R¹¹

(где R¹¹ представляет атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу), группы, представленной формулой

[Формула 2]

(где R¹² и R¹³, каждый, представляет атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу), группы, представленной формулой

[Формула 3]

(где R¹⁴ и R¹⁵, каждый, представляет атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу, фенильную группу или 4-пиридилкарбонильную группу), и формулы

-COR¹⁶

(где R¹⁶ представляет С₁-С₆ алкильную группу или фенильную группу)], (vii) оксоланильную группу, метилпиперидинильную группу или группу, представленную формулой

[Формула 4]

или (viii) необязательно замещенную арильную группу,

R⁴ представляет атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена карбоксильной группой, и

R⁵ представляет (i) С₁-С₁₀ алкильную группу, (ii) С₁-С₁₀ алкильную группу, которая замещена одним или двумя заместителями, выбранными из следующей группы (где указанная группа состоит из С₃-С₈ циклоалкильной группы, пиридильной группы и фенильной, фенокси или нафтильной группы, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и С₁-С₆ алкокси группы), (iii) С₃-С₈ циклоалкильную группу, (iv) С₂-С₈ алкенильную группу, (v) С₂-С₈ алкенильную группу, замещенную фенильной группой, (vi) С₂-С₈ алкинильную группу, (vii) С₂-С₈ алкинильную группу, замещенную фенильной группой, или (viii) необязательно замещенную арильную группу, при условии, что когда Ar представляет группу, представленную следующей формулой:

[Формула 5]

которая может быть замещена С₁-С₆ алкильной группой, R⁵ не является С₁-С₁₀ алкильной группой.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно воплощению 1, где в формуле (I)

Ar представляет моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота,

А представляет атом кислорода, атом серы или группу, представленную формулой -NR⁶- (где R⁶ представляет атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу),

R¹ представляет атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу или С₁-С₆ алкильную группу, замещенную фенильной группой,

R² представляет С₁-С₆ алкильную группу или С₃-С₈ циклоалкильную группу,

R³ представляет С₁-С₆ алкильную группу или необязательно замещенную арильную группу,

R⁴ представляет атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу, и

R⁵ представляет (i) С₁-С₁₀ алкильную группу, (ii) С₁-С₁₀ алкильную группу, которая замещена одним или двумя заместителями, выбранными из следующей группы (где указанная группа состоит из С₃-С₈ циклоалкильной группы, фенильной группы, нафтильной группы, пиридильной группы и фенильной группы, замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и С₁-С₆ алкокси группы), (iii) С₃-С₈ циклоалкильную группу, (iv) С₂-С₈ алкенильную группу, (v) С₂-С₈ алкенильную группу, замещенную фенильной группой, (vi) С₂-С₈ алкинильную группу, (vii) С₂-С₈ алкинильную группу, замещенную фенильной группой, или (viii) необязательно замещенную арильную группу.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно воплощению 1, где Ar представляет заместитель, представленный следующей формулой:

[Формула 6]

которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из С₁-С₆ алкильной группы, фенильной группы и атома галогена.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно воплощению 1, где Ar представляет заместитель, представленный следующей формулой:

[Формула 7]

которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из С₁-С₆ алкильной группы, фенильной группы и атома галогена.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно воплощению 1, где Ar представляет заместитель, представленный следующей формулой:

[Формула 8]

которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из С₁-С₆ алкильной группы, фенильной группы и атома галогена.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-5, где A представляет атом кислорода.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1 и 3-6, где R¹ представляет С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, или бензильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома галогена и С₁-С₆ алкильной группы.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1 и 3-6, где R¹ представляет метильную группу, этильную группу или бензильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-6, где R¹ представляет метильную группу или этильную группу.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-9, где R⁴ представляет атом водорода.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-10, где R² представляет С₁-С₆ алкильную группу или С₃-С₆ циклоалкильную группу.

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-10, где R² представляет этильную группу или циклопропильную группу.

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1 и 3-12, где R⁵ представляет (i) С₁-С₁₀ алкильную группу, (ii) С₁-С₁₀ алкильную группу, которая замещена одним или двумя заместителями, выбранными из следующей группы (где указанная группа состоит из С₃-С₈ циклоалкильной группы, пиридильной группы и фенильной, фенокси или нафтильной группы, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и С₁-С₆ алкокси группы), (iii) С₂-С₈ алкенильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, или (iv) фенильную группу, нафтильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, фуранильную группу, бензотиенильную группу, изохинолинильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, бензоксадиазолильную группу, фенильную группу, сконденсированную с 5- - 7-членным насыщенным углеводородным кольцом, которое может содержать в качестве членов кольца один или два атома кислорода, урацильную группу, кумарильную, дигидроиндолильную или тетрагидроизохинолинильную группу, где каждая из указанных групп может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы

[где указанная группа состоит из С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, С₂-С₈ алкенильной группы, атома галогена, С₁-С₆ алкокси группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, пиразолильной, оксазолильной, изоксазолильной, тиадиазолильной или пиримидинильной группы, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы Y (где группа Y состоит из метильной группы, трифторметильной группы, атома галогена и метилсульфанильной группы), С₁-С₆ алкилтио группы, С₁-С₆ алкилсульфонильной группы, бензолсульфонильной группы, морфолиносульфонильной группы, морфолинокарбониламино группы, аминосульфонильной группы, С₂-С₁₀ алкоксикарбонильной группы, морфолино группы, которая может быть замещена С₁-С₆ алкильной группой(ами), фенильной группы, которая может быть замещена С₁-С₆ алкокси группой(ами), фенокси группы, пиридинкарбонильной группы, пиридинокси группы, циано группы, С₂-С₇ алканоильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, и С₂-С₇ алканоиламино группы].

14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-12, где R⁵ представляет С₁-С₁₀ алкильную группу, замещенную С₃-С₈ циклоалкильной группой, С₁-С₁₀ алкильную группу, замещенную нафтильной группой, С₂-С₈ алкенильную группу, замещенную фенильной группой, фенильную или нафтильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы (где указанная группа состоит из С₁-С₆ алкильной группы, атома галогена, С₁-С₆ алкокси группы, трифторметокси группы, дифторметокси группы, трифторметильной группы, С₁-С₆ алкенильной группы, С₁-С₆ алкилсульфонильной группы, С₂-С₇ алканоильной группы, С₂-С₇ алкоксикарбонильной группы и циано группы), пирролильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из С₁-С₆ алкильной группы и метоксикарбонильной группы, фуранильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из С₁-С₆ алкильной группы, трифторметильной группы и атома галогена), тиенильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из С₁-С₆ алкильной группы, трифторметильной группы, тиадиазолильной группы, оксазолильной группы и атома галогена), или бензотиенильную, дигидробензодиоксепинильную, бензодиоксолильную, дигидробензодиоксинильную, дигидробензофуранильную, тетрагидронафтильную, инданильную, тиадиазолильную, бензоксадиазолильную или бензотиадиазолильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из С₁-С₆ алкильной группы и атома галогена.

15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-12, где R⁵ представляет С₁-С₆ алкильную группу, замещенную нафтильной группой, С₂-С₆ алкенильную группу, замещенную фенильной группой, незамещенную фенильную группу, фенильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы (где указанная группа состоит из метильной группы, метокси группы и атома галогена), фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы, и, по крайней мере, одно из ее 3- и 4-положений является замещенным (где указанная группа состоит из С₁-С₆ алкильной группы, атома галогена, метокси группы, трифторметокси группы, дифторметокси группы, трифторметильной группы, С₁-С₆ алкенильной группы, метилсульфонильной группы, ацетильной группы, метоксикарбонильной группы и циано группы), нафтильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из атома галогена, С₁-С₆ алкильной группы, циано группы и С₁-С₆ алкилсульфонильной группы), фуранильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из трифторметильной группы и атома галогена, или бензотиенильную, бензоксадиазолильную, бензодиоксолильную, дигидробензодиоксинильную, дигидробензофуранильную, инданильную или бензотиадиазолильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из С₁-С₆ алкильной группы и атома галогена.

16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-12, где R⁵ представляет фенильную группу, 3- и 4-положения которой замещены атомом галогена, или нафтильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома галогена, С₁-С₆ алкильной группы и циано группы.

17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-16, где R³ представляет фенильную группу, нафтильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, индолильную группу, бензотиазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, пиразолопиримидинильную группу, хинолинильную группу, изохинолинильную группу, бензотиенильную группу или дигидрохинолинонильную группу, где каждая из указанных групп может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы [где указанная группа состоит из заместителей, перечисленных ниже: С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, С₃-С₈ циклоалкильной группы, атома галогена, С₁-С₆ алкокси группы (где указанная алкокси группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома фтора, фенильной группы, амино группы, замещенной двумя С₁-С₄ алкильными группами, и морфолино группы), фенокси группы, фенильной группы, карбоксильной группы, С₂-С₁₀ алкоксикарбонильной группы, гидроксильной группы, С₂-С₇ моноциклической насыщенной углеводородной группы, содержащей атом(ы) азота в качестве членов кольца (где указанная насыщенная углеводородная группа может быть замещена С₁-С₆ алкильной группой(ами)), азотсодержащей моноциклической ненасыщенной углеводородной группы, морфолинильной группы, которая может быть замещена С₁-С₆ алкильной группой(ами), пиперазино группы, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из С₁-С₆ алкильной группы (где указанная алкильная группа может быть замещена амино группой, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₆ алкильными группами, морфолино группой, гидроксильной группой или С₁-С₆ алкокси группой), формильной группы, С₂-С₇ алканоильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₄ алкильными группами, аминосульфонильной группы, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₆ алкильными группами, и С₁-С₆ алкилсульфонильной группы), и формулы

-NR⁷R⁸

где R⁷ и R⁸, каждый, представляет атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу (где указанная алкильная группа может быть замещена амино группой, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₆ алкильными группами, гидроксильной группой или С₁-С₆ алкокси группой), С₁-С₆ алканоильную группу, карбамоильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₄ алкильными группами, морфолинокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₆ алкильными группами, или С₁-С₆ алкилсульфонильную группу, или, альтернативно, R⁷ и R⁸ необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены R⁷ и R⁸, 3- - 8-членное насыщенное углеводородное кольцо, где указанное кольцо может быть замещено заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из диметилендиокси группы, оксо группы и гидроксильной группы].

18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-16, где R³ представляет 2-нафтильную группу (где указанная нафтильная группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома галогена и С₁-С₆ алкильной группы), 3-пиразолильную группу (где указанная пиразолильная группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из С₁-С₆ алкильной группы, трифторметильной группы и атома галогена), или 5-бензотиазолильную, 5-бензотиадиазолильную, 7-дигидрохинолинонильную, 7-изохинолинильную, 7-хинолинильную, 3-пиридильную или индолильную группу, которая может быть замещена С₁-С₆ алкильной группой(ами), незамещенную фенильную группу или замещенную фенильную группу, показанную ниже в (А)-(С):

(А) фенильную группу, 4-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из С₁-С₆ алкильной группы, С₃-С₈ циклоалкильной группы, С₁-С₆ алкокси группы (где указанная алкокси группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из амино группы, замещенной двумя С₁-С₄ алкильными группами, морфолино группы и фенильной группы), атома галогена, трифторметокси группы, фенокси группы, фенильной группы, 1-пирролильной группы и -NR^AR^B (где R^A и R^B, каждый, представляют С₁-С₆ алкильную группу, или R^A и R^B необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены R^A и R^B, 3- - 5-членное насыщенное углеводородное кольцо), и далее 3-положение которой может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из С₁-С₆ алкильной группы, атома галогена и С₁-С₆ алкокси группы,

(В) фенильную группу, 3-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксильной группы, С₁-С₆ алкильной группы и С₁-С₆ алкокси группы (где указанная алкокси группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из амино группы, замещенной двумя С₁-С₄ алкильными группами, морфолино группы и фенильной группы), и далее которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₆ алкильными группами, или 4-положение которой может быть замещено атомом галогена,

и

(С) фенильную группу, 3-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп, показанных ниже в (i)-(v), и, дополнительно, 4-положение которой может быть замещено атомом галогена:

(i) С₂-С₇ моноциклической насыщенной углеводородной группы, содержащей в качестве члена(ов) кольца атом(ы) азота (где указанная насыщенная углеводородная группа может быть замещена С₁-С₆ алкильной группой(ами)),

(ii) азотсодержащей моноциклической ненасыщенной углеводородной группы,

(iii) морфолинильной группы, которая может быть замещена С₁-С₆ алкильной группой(ами),

(iv) пиперазино группы [где указанная пиперазино группа может быть замещена С₁-С₆ алкильной группой, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из амино группы, замещенной двумя С₁-С₄ алкильными группами, и морфолино группы), или С₂-С₇ алканоильной группой], и

(v) формула -NR⁷R⁸

где R⁷ и R⁸, каждый, представляет атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу (где указанная алкильная группа может быть замещена амино группой, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₆ алкильными группами, гидроксильной группой или С₁-С₆ алкокси группой), С₁-С₆ алканоильную группу, карбамоильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₄ алкильными группами, морфолинокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₆ алкильными группами, или С₁-С₆ алкилсульфонильную группу, или, альтернативно, R⁷ и R⁸ необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены R⁷ и R⁸, 3- - 8-членное насыщенное углеводородное кольцо, где указанное кольцо может быть замещено заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из диметилендиокси группы, оксо группы и гидроксильной группы.

19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-16, где R³ представляет фенильную группу, 3-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп, показанных ниже в (i)-(v), и, дополнительно, 4-положение которой может быть замещено атомом галогена:

(i) С₂-С₇ моноциклической насыщенной углеводородной группы, содержащей в качестве члена(ов) кольца атом(ы) азота (где указанная насыщенная углеводородная группа может быть замещена С₁-С₆ алкильной группой(ами)),

(ii) азотсодержащей моноциклической ненасыщенной углеводородной группы,

(iii) морфолинильной группы, которая может быть замещена С₁-С₆ алкильной группой(ами),

(iv) пиперазино группы [где указанная пиперазино группа может быть замещена С₁-С₆ алкильной группой, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из амино группы, замещенной двумя С₁-С₄ алкильными группами, и морфолино группы), или С₂-С₇ алканоильной группой], и

(v) формула -NR⁷R⁸

где R⁷ и R⁸, каждый, представляет атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу (где указанная алкильная группа может быть замещена амино группой, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₆ алкильными группами, гидроксильной группой или С₁-С₆ алкокси группой), С₁-С₆ алканоильную группу, карбамоильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₄ алкильными группами, морфолинокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₆ алкильными группами, или С₁-С₆ алкилсульфонильную группу, или, альтернативно, R⁷ и R⁸ необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены R⁷ и R⁸, 3- - 8-членное насыщенное углеводородной кольцо, где указанное кольцо может быть замещено заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из диметилендиокси группы, оксо группы и гидроксильной группы.

20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-16, где R³ представляет фенильную группу, 4-положение которой замещено атомом фтора или хлора.

21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-16, где R³ представляет 6-индолильную группу.

22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1 и 3-16, где R³ представляет С₁-С₁₈ алкильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из атома галогена, амино группы, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₆ алкильными группами, С₁-С₆ алкокси группы, пиперазино группы, которая может быть замещена С₁-С₆ алкильной группой(ами), фенильной группы и морфолино группы), С₂-С₈ алкенильную группу, С₂-С₈ алкинильную группу или С₃-С₈ циклоалкильную группу.

23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1 и 3-16, где R³ представляет С₁-С₆ алкильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из амино группы, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₆ алкильными группами, и С₁-С₆ алкокси группы), или С₃-С₅ циклоалкильную группу.

24. Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из воплощений 1-23.

25. Фармацевтическая композиция согласно воплощению 24, которая является терапевтическим агентом от аутоиммунного заболевания, такого как болезнь Крона, спастический колит, синдром Сьегрена, рассеянный склероз или системная красная волчанка, ревматоидного артрита, астмы, атопического дерматита, отторжения после трансплантации органов, рака, ретинопатии, псориаза, остеоартрита или связанной с возрастом макулярной деградации.

26. Соединение, представленное формулой (II), или его соль:

[Формула 9]

(где R¹, R² и R³ имеют значения, определенные выше в воплощении 1, и Y⁴ и Y⁵, каждый, представляет атом азота или формулу СR¹⁷ (где R¹⁷ представляет атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу, фенильную группу или атом галогена), при условии, что один из Y⁴ и Y⁵ представляет атом азота).

27. Соединение или его соль согласно воплощению 26, где в формуле (II) Y⁴ представляет СН и Y⁵ представляет атом азота.

28. Соединение или его соль согласно воплощению 26 или 27, где R¹ представляет С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, или бензильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома галогена и С₁-С₆ алкильной группы.

29. Соединение или его соль согласно воплощению 26 или 27, где R¹ представляет метильную группу, этильную группу или бензильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена.

30. Соединение или его соль согласно воплощению 26 или 27, где R¹ представляет метильную группу или этильную группу.

31. Соединение или его соль согласно любому из воплощений 26-30, где R² представляет С₁-С₆ алкильную группу или С₃-С₈ циклоалкильную группу.

32. Соединение или его соль согласно любому из воплощений 26-30, где R² представляет этильную группу или циклопропильную группу.

33. Соединение или его соль согласно любому из воплощений 26-32, где R³ представляет фенильную группу, нафтильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, индолильную группу, бензотиазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, пиразолопиримидинильную группу, хинолинильную группу, изохинолинильную группу, бензотиенильную группу или дигидрохинолинонильную группу, где каждая из указанных групп может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы [где указанная группа состоит из заместителей, перечисленных ниже: С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, С₃-С₈ циклоалкильной группы, атома галогена, С₁-С₆ алкокси группы (где указанная алкокси группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома фтора, фенильной группы, амино группы, замещенной двумя С₁-С₄ алкильными группами, и морфолино группы), фенокси группы, фенильной группы, карбоксильной группы, С₂-С₁₀ алкоксикарбонильной группы, гидроксильной группы, С₂-С₇ моноциклической насыщенной углеводородной группы, содержащей атом(ы) азота в качестве члена(ов) кольца(ец) (где указанная насыщенная углеводородная группа может быть замещена С₁-С₆ алкильной группой(ами)), азотсодержащей моноциклической ненасыщенной углеводородной группы, морфолинильной группы, которая может быть замещена С₁-С₆ алкильной группой(ами), пиперазино группы, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы [где указанная группа состоит из С₁-С₆ алкильной группы (где указанная алкильная группа может быть замещена амино группой, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₆ алкильными группами, морфолино группой, гидроксильной группой или С₁-С₆ алкокси группой), формильной группы, С₂-С₇ алканоильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₄ алкильными группами, аминосульфонильной группы, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₆ алкильными группами, и С₁-С₆ алкилсульфонильной группы], и формулы

-NR⁷R⁸

где R⁷ и R⁸, каждый, представляет атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу (где указанная алкильная группа может быть замещена амино группой, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₆ алкильными группами, гидроксильной группой или С₁-С₆ алкокси группой), С₁-С₆ алканоильную группу, карбамоильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₄ алкильными группами, морфолинокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₆ алкильными группами, или С₁-С₆ алкилсульфонильную группу, или, альтернативно, R⁷ и R⁸ необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены R⁷ и R⁸, 3- - 8-членное насыщенное угле