Тиазолинон-2-замещенные хинолины

Тиазолинон-2-замещенные хинолины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение предлагает производные тиазолинонзамещенных хинолинов с замещением хинолинового кольца по 2-му положению, которые проявляют CDK1 (циклинзависимая киназа) антипролиферативную активность и применимы как противораковые агенты.

Циклинзависимые киназы CDK представляют собой серин-треонин протеиновые киназы, которые играют ключевую роль в регуляции переходов между различными фазами клеточного цикла, таких как продвижение от стадии покоя в G₁ (промежуток между митозом и началом ДНК репликации в новом цикле деления клетки) к S (период активного синтеза ДНК) или переход от G₂ к фазе М, при которой происходит активный митоз и деление клетки (см., например, статьи, собранные в Science, 274, 1996, с.1643-1677; Ann.Rev.Cell Dev. Biol., 13, 1997, с.261-291). CDK комплексы формируются путем ассоциации регуляторной циклиновой субъединицы (например, циклин А, В1, В2, D1, D2, D3 и Е) и каталитической субъединицы киназы (например, CDK1, CDK2, CDK4, CDK5 и CDK6). Как предполагает их название, CDK киназы проявляют абсолютную зависимость от субъединицы циклина для фосфорилирования их субстратных мишеней и различную функцию киназ/циклиновых пар для регулирования прохождения через специфические фазы клеточного цикла.

Из вышесказанного следует, что указанные протеинкиназы являются классом белков (ферментов), регулирующих различные клеточные функции. Это достигается за счет фосфорилирования определенных аминокислот в белковых субстратах, приводящего к конформационному изменению в белковом субстрате. Конформационное изменение модулирует активность субстрата или его способность взаимодействовать с другими связывающими партнерами. Ферментная активность протеинкиназы означает скорость, с которой киназа присоединяет фосфатные группы к субстрату. Она может быть измерена, например, путем определения количества субстрата, превращаемого в продукт, как функцию времени. Фосфорилирование субстрата происходит в активном центре протеинкиназы.

Благодаря описанным выше свойствам, эти киназы играют важную роль в прохождении сигнальной трансдукции фактора роста, что ведет к клеточной пролиферации, дифференциации и миграции. Фактор роста фибробластов (ФРФ) и фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) определены как важные медиаторы ангиогенеза, вызванного опухолью. ФРЭС активирует эндотелиальные клетки, проводя сигнал через два высокоаффинных рецептора, один из которых является рецептором с доменом, содержащим киназу в качестве вставки (КДР). (См. Hennequin L.F. и др., J. Med. Chem. 46, N6, 2002, с.1300). ФРФ активирует эндотелиальные клетки, проводя сигнал через ФРФ-рецептор (ФРФР). Твердые опухоли нуждаются в формировании новых кровеносных сосудов (ангиогенез) для роста. Соответственно, ингибиторы рецепторов ФРФР и КДР, препятствующие трансдукции сигнала роста и таким образом замедляющие или предотвращающие ангиогенез, применимы как агенты для предотвращения образования или лечения твердых опухолей.

Поскольку CDK киназы, такие как CDK1, являются основными активаторами клеточного деления, ингибиторы CDK1 могут применяться как антипролиферативные агенты. Эти ингибиторы могут применяться для терапевтического воздействия, приводящего к подавлению нерегулируемого развития клеточного цикла.

Согласно предлагаемому изобретению было показано, что соединение формулы:

в котором

R₁ означает водород, низший алкил, арилоксизамещенный низший алкил, -С(O)₂[CH₂CH₂O]_р-R₉, -[CH₂CH₂O]_V-R₈, или R₂-(X)_n-;

Х означает низший алкилен, гидроксизамещенный низший алкилен, циклозамещенный низший алкилен, арилзамещенный низший алкилен, карбоксизамещенный низший алкилен, амидозамещенный низший алкилен, моно- или дигалоидзамещенный низший алкилен, аминозамещенный низший алкилен, моно- или ди-низший алкиламинозамещенный низший алкилен или имидозамещенный низший алкилен;

R2 означает

означает арильное кольцо; циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода; 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 3-5 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота;

R₅, R₆ и R₇ независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси, низшего алкилсульфона, гидроксизамещенного низшего алкила, водорода, низшего алкила, галоида, перфторзамещенного низшего алкила, низшей алкокси, амино, моно- или ди-низшей алкиламино, или когда два из заместителей R₅, R₆ и R₇ присоединены к смежным атомам углерода кольца , эти два заместителя могут вместе со смежными присоединенными атомами углерода образовывать арильное кольцо; 3-6-членный циклоалкил; 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; 4-6-членное гетероароматическое кольцо; указанное гетероциклоалкильное кольцо и указанное гетероароматическое кольцо, содержащие 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота или серы;

R₄ означает водород, -(O)_k(CH₂CH₂O)_у-R₁₀,

или -O-(СН₂)_nR₁₄

R₁₉ означает водород;

R₂₀ означает водород, низший алкил или -С(O)-R₁₁;

означает арильное кольцо; циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода; 4-6-членное гетероциклическое алкильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота; или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота;

R₈ и R₉ независимо означают водород или низший алкил;

R₁₀ и R₁₁ означают низший алкил;

R₁₄ означает перфторзамещенный низший алкил;

R₁₇ и R₁₈ независимо означают водород, низший алкил или -(СН₂)_z-C(O)OR₁₁;

n и k означают целые числа от 0 до 1;

w, у и z означают целые числа от 0 до 3;

р означает целое число от 0 до 6; и

v и m означают целые числа от 1 до 6;

или N-окиси соединений, где R₂ содержит азот в гетероароматическом кольце, сульфоны, где R₂ содержит серу в гетероциклоалкильном кольце или гетероароматическом кольце;

или их фармацевтически приемлемые соли, которые ингибируют активность киназ CDK, особенно CDK1.

Эти агенты изобретения и фармацевтические композиции, содержащие такие агенты, применимы при лечении различных заболеваний или болезненных состояний, связанных с неконтролируемой или нежелательной клеточной пролиферацией, таких как рак, аутоиммунные заболевания, вирусные заболевания, грибковые заболевания, нейродегенеративные заболевания и кардиоваскулярные заболевания.

Ингибирование и/или модулирование активности киназ CDK, в частности, CDK1, соединениями этой формулы и композициями, содержащими эти соединения, делает их полезными при лечении заболеваний, опосредованных активностью киназы, в частности, в качестве противоопухолевых агентов при лечении различных видов рака.

Как здесь указано, соединения формулы I являются потенциальными антипролиферативными агентами и потому применимы для опосредования и/или ингибирования активности киназ CDK, в частности CDK1, представляя, таким образом, противоопухолевые агенты для лечения рака или других заболеваний, связанных с неконтролируемой или анормальной клеточной пролиферацией.

Одними из предпочтительных соединений формулы I являются соединения, соответствующие формуле

в которых R₁' означает водород или низший алкил или низший алкоксиалкил, а R₄, R₁₉ и R₂₀ имеют значения, указанные выше, или

их фармацевтически приемлемые соли и соединения формулы

в которых R₁'' означает R₂'-(X')_n-;

n, R₄, R₁₉ и R₂₀ имеют значения, указанные выше, и

Х означает низший алкилен, гидроксизамещенный низший алкилен, циклозамещенный низший алкилен или моно- или дигалоидзамещенный низший алкилен;

R₂' означает

означает арильное кольцо, циклоалкильное кольцо, содержащее 3-6 атомов углерода, 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 3-5 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота или серы, и 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы или азота,

R₅' и R₆' независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси, низшего алкилсульфона, гидроксизамещенного низшего алкила, водорода, низшего алкила, галоида, перфторированного низшего алкила, низшей алкокси, амино, моно- или ди замещенной низшим алкилом аминогруппы;

или N-окиси соединений, в которых R₂' содержит азот в гетероароматическом кольце, сульфоны, в которых R₂' содержит серу в гетероциклоалкильном кольце или в гетероароматическом кольце;

или их фармацевтически приемлемые соли.

В соединениях I и I-B, где R₁, R₁'', R₂ и Х содержат арильный радикал, предпочтительным арилом является фенил. Как используется здесь, понятие галоид включает все четыре галоида, таких как хлор, фтор, бром и йод.

Как используется в спецификации, термин «низший алкил», один или в комбинации, означает моновалентную прямоцепную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую один-шесть атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобные.

Термин «циклоалкил» означает циклический низший алкил, который образует 3-6-членное моновалентное незамещенное насыщенное углеводородное кольцо. Предпочтительными циклоалкильными заместителями являются циклопропил, циклобутил, циклогексил и т.д.

Термин «низшая алкокси группа» означает прямоцепную или разветвленную алкоксигруппу, сформированную из низшего алкила, содержащего один-шесть углеродных атомов, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси и тому подобные.

Термин «арил» означает моновалентное моно- или бициклическое незамещенное ароматическое углеводородное кольцо, такое как фенильное или нафтильное, причем фенильное является предпочтительным.

Термин «гетероциклоалкил» означает 4-6-членное моноциклическое насыщенное кольцо, содержащее 3-4 атома углерода и один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота или серы. Предпочтительные гетероциклические алкильные группы включают морфолинил, тетрагидротиопиранил или тетрагидропиранил.

Термин «гетероароматическое кольцо» относится к моновалентному 5- или 6-членному моноциклическому ароматическому кольцу, содержащему 4-5 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота или серы. Предпочтительными гетероароматическими группами являются тиофенил, тиазол, пиридинил, фуранил и т.д.

Термин «циклический низший алкилен» означает бивалентную циклоалкильную группу, как она определена выше.

Термин «низший алкилен» означает дивалентный насыщенный прямоцепной или разветвленный углеводородный заместитель, содержащий один-шесть атомов углерода.

Термин «арилзамещенный низший алкилен» означает низшую алкиленовую группу, как она определена выше, замещенную, предпочтительно однозамещенную арильной группой, как она определена выше. Примерами являются бензил, 1-фенилэтил или 2-фенилэтил.

Термин «карбоксизамещенный низший алкилен» относится к низшему алкиленовому заместителю с карбоксирадикалом.

Термин «гидроксизамещенный низший алкилен» относится к низшей алкиленовой группе, замещенной, предпочтительно однозамещенной, гидроксигруппой, а там, где описывается амидозамещенный низший алкилен, это подразумевает низшую алкиленовую группу, как она определена здесь выше, замещенную амидным заместителем.

Термин «моно- или дигалоидзамещенный низший алкилен» относится к низшему алкиленовому заместителю, как он описан выше, монозамещенному или дизамещенному по одному или двум атомам углеродной цепи низшего алкилена, где указанным заместителем является галоид.

Термин «галоид» означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин «моно- или дизамещенный низшим алкиламино-заместителем низший алкилен» относится к низшему алкилену, как он описан выше, который моно- или дизамещен по одному или двум атомам углеродной цепи низшего алкилена моно- или ди- низшей алкиламино-группой.

Термин «аминозамещенный низший алкилен» описывает низший алкиленовый заместитель, как он определен выше, замещенный, предпочтительно монозамещенный, аминогруппой.

Термин «амидозамещенный низший алкилен» относится к низшему алкиленовому заместителю, как он определен выше, замещенному по одному положению амидогруппой.

Термин «имидозамещенный низший алкилен» относится к низшему алкиленовому заместителю, как он определен выше, замещенному по одному положению имидогруппой.

Термин «арилокси» относится к арилоксизаместителю, где арил определен выше. Предпочтительной арильной группой является фенил и предпочтительной арилоксигруппой является феноксигруппа.

Термин «перфторированный низший алкил» означает любую низшую алкильную группу, в которой все атомы водорода в низшей алкильной группе замещены или заменены фтором. К предпочтительным перфторированным низшим алкилам относятся такие группы, как перфторметил, пентафторэтил, гептафторпропил и т.д., причем трифторметильная группа наиболее предпочтительна.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к обычным кислотно-аддитивным солям или основно-аддитивным солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формул I, II, III, IV и V и которые сформированы из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры кислотно-аддитивных солей включают производные неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и производные органических кислот, таких как п-толуенсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и тому подобные. Примеры основно-аддитивных солей включают производные гидроксидов аммония, калия, натрия и четвертичного аммония, такого, например, как тетраметиламмоний гидроксид. Химическое превращение фармацевтического соединения (т.е. лекарства) в соль хорошо известно специалистам в области фармацевтической химии и проводится с целью получения улучшенной физической и химической стабильности, гигроскопичности, текучести и растворимости соединений. См., например, Н. Ansel и др., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6-е изд., 1995), ее. 196 и 1456-1457.

Согласно предлагаемому изобретению соединения формулы I могут быть получены в соответствии со схемой реакции 1, в которой, если только специально не оговорено другое, R₁, R₄, R₁₉ и R₂₀ имеют значения, приведенные здесь выше.

Схема 1

В соответствии с предлагаемым изобретением соединение формулы II вводят в реакцию Кновенагеля с соединением формулы III-A (роданин (2-тиоксотиазолин-4-он)) с получением соединения формулы IV. Любые условия, традиционно применяемые в реакции Кновенагеля, могут быть применены для проведения этой конденсации. Обычно эту реакцию проводят при температуре кипения в присутствии ацетата щелочного металла и уксусной кислоты.

На следующей стадии синтеза полученный замещенный тиазолидин формулы IV обрабатывают метилирующим агентом для метилирования тиогруппы в соединении формулы IV с получением соединения формулы V. Предпочтительным метилирующим агентом является йодистый метил. Реакцию проводят в среде органического амина, такого как диизопропилэтиламин (ДИЭА). Температура реакции и давление несущественны при проведении данной реакции, и она может быть осуществлена при комнатной температуре и атмосферном давлении. Фактически, любые условия, используемые обычно для метилирования тиогруппы, могут быть применены.

На следующей стадии синтеза соединение формулы V вводят в реакцию с соединением формулы VI, получая соединение формулы I. Соединение формулы VI является амином, и при проведении этой реакции могут быть применены любые способы, традиционно используемые для замены тиогруппы на аминогруппу. В соответствии с одним из разделов это замещение проводят реакцией соединения формулы VI с соединением формулы V в присутствии традиционного растворителя, такого как ацетонитрил. В общем случае эту реакцию проводят в присутствии аминного основания, такого как диизопропилэтиламин.

С другой стороны, соединения формулы I могут быть получены реакцией соединения формулы II с соединением формулы:

в котором R₁ имеет значение, приведенное выше.

Для получения соединения формулы I реакцию соединения формулы VII с соединением формулы II проводят в высококипящем органическом растворителе, таком как бензол или толуол, при высоких температурах от 150°С до 250°С в закрытой системе. Таким образом, эту реакцию проводят при высоких температурах и давлении. Эта реакция особенно выгодна тогда, когда желательно получить соединения формулы I, в которых группа R содержит галоиды в цепи Х или в кольце Р. Соединение формулы VII можно прямо получить путем непосредственного замещения по реакции соединения формулы VI , где R₁ имеет значение, приведенное выше, с соединением формулы III-A. Реакцию замещения обычно проводят в присутствии активатора тиенильной группы в тиенильном соединении формулы IX и в присутствии аминного основания. Одним из предпочтительных активаторов является двухлористая ртуть. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе. Может быть применен любой обычный инертный органический растворитель, такой как ацетонитрил, хлористый метилен и т.д. с использованием такого аминного основания, как диизопропилэтиламин. Температура и давление не являются существенными для данной реакции, и она может быть проведена при комнатной температуре и атмосферном давлении. Для проведения данной реакции может быть использован любой традиционный метод замещения тиенильной группы амином.

Соединения формулы VI, в которых R₁ означает Х и Х означает гидроксизамещенный низший алкилен, могут быть получены из соответствующих аминокислот или эфиров аминокислот восстановлением борогидридом щелочного металла. С другой стороны, эти гидроксизамещенные низшие алкиленовые соединения могут быть получены из соответствующих эфиров цианокарбоновых кислот восстановлением алюмогидридом лития. Восстановление превращает цианогруппу в аминогруппу и эфирную группу в гидроксильную группу. Это восстановление должно иметь место перед реакцией соединения формулы VI с соединением формулы V.

С другой стороны, соединения формулы VI, в которых R₁ означает R₂X и Х означает карбоксизамещенный низший алкилен, амидозамещенный низший алкилен или имидозамещенный низший алкилен, могут быть прямо превращены в соединения формулы I реакцией соответствующего соединения формулы VI с соединением формулы V или с соединением формулы III-A, как описано выше.

Там, где кольца или означают N-окись в азотсодержащем цикле, который образует кольца или , эти N-окиси могут быть образованы из четвертичного кольцевого атома азота окислением. Может быть применен любой традиционный метод окисления четвертичного кольцевого атома азота в N-окись. Предпочтительным окислительным агентом является мета-хлорнадбензойная кислота (МХНБК).

Соединение формулы I, в котором R₁ означает водород, может быть получено реакцией Кновенагеля соединения формулы II с соединением формулы VII с получением соединения формулы IV. Данная конденсация может быть проведена в любых условиях, обычных для реакции Кновенагеля. Обычно эту реакцию проводят при температуре кипения в присутствии ацетата щелочного металла и уксусной кислоты. При реакции Кновенагеля соединения формулы VII с соединением формулы II, в котором R₂₀ означает -С(=O)-R₁₁, R₂₀ образует амид. Этот амид гидролизуют с получением амина во 2-м положении соединения формулы I, в котором R₂₀ означает водород. Основание, используемое в реакции Кновенагеля, гидролизует амидную группу до соответствующей аминной.

В соответствии с предлагаемым изобретением, соединение формулы II, в котором R₄ означает водород, т.е. соединение формулы

где R₁₉ и R₂₀ имеют значения, указанные выше,

может быть получено из соединения формулы

по реакции, приведенной ниже на схеме 2, где R₁₉ и R₂₀ имеют значения, указанные выше.

Схема 2

Соединение формулы X, которое может быть получено из 4-йоданилина с 3-этоксиакролоилхлоридом, циклизуют в соединение формулы XI действием серной кислоты. Обычно эту реакцию проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан. Циклизация осуществляется по альфа, бета-ненасыщенной двойной связи в эфирной группе соединения формулы Х при использовании серной кислоты При проведении данной циклизации температура и давление несущественны, и реакция циклизации может быть проведена при комнатной температуре и атмосферном давлении.

Циклизованное соединение формулы XI, содержащее оксозаместитель, может быть переведено в хлорированное соединение формулы XII обработкой хлорирующим агентом, таким как хлорокись фосфора. Обычно применение такого высококипящего жидкого хлорирующего агента, как хлорокись фосфора, предпочтительно. При кипячении реакционной смеси происходит превращение оксогруппы в хлор с высокими выходами. Любые условия, обычно используемые для превращения оксогруппы в хлор, могут применяться при проведении данной реакции. На следующей стадии этой реакции соединение формулы XII вводят в реакцию с гидроксидом аммония с получением соединения формулы XIII. Реакцию с гидроксидом аммония проводят под давлением при температуре 100-200°С, предпочтительно при температуре 150°С в течение 1-4 ч. Если это желательно, вторичный амин с заместителями R₁₉ и R₂₀ может быть получен реакцией соединения формулы XII с замещенным амином или любыми обычными методами превращения первичного амина во вторичный амин с низшим алкилом. 2-Амидозамещенное соединение формулы II-A с заместителем -C(=P)R₁₁ может быть получено реакцией соединения с первичной аминной группой с ацилхлоридом. На следующей стадии этого синтеза соединение формулы XIII превращали в соединение формулы II-A, используя реакцию формилирования для превращения йодида в заместитель СНО в фенильном кольце. Реакцию проводят взаимодействием соединения формулы XIII с монооксидом углерода в присутствии дифенилпропилфосфина (dpp) и основания, используя ацетат палладия в качестве катализатора. При проведении реакции монооксид углерода добавляют к реакционной смеси под давлением при температуре 60-100°С. Используют, как правило, давление 70-80 psi. Для проведения этого превращения может быть применен любой обычный способ превращения галоида в альдегидную группу в фенильном кольце с использованием реакции с монооксидом углерода.

Синтез 2,4-дизамещенного соединения формулы I, интермедиат формулы

где R₂₀' означает -C(=O)-R₁₁, a R₄ и R₁₁ имеют значения, приведенные выше,

может быть осуществлен в соответствии с приведенной далее схемой реакции 3, где R₂₀' и R₄ имеют значения, указанные выше.

Схема 3

Соединение формулы XVII может быть получено из соединения формулы XVI (получение соединения XVI описано в примере 2) реакцией соединения формулы XVI с реакционно-способным производным карбоновой кислоты формулы R₁₁-C(=O)-OH, где R₁₁ имеет значение, указанное выше.

Любые обычные способы превращения аминов в амиды реакцией с активными производными карбоновой кислоты, такими как галоидангидриды или ангидриды, могут применяться для проведения данной реакции. Соединение формулы XVII, содержащее гидроксигруппу, может быть превращено в соединение формулы XVIII реакцией гидроксигруппы соединения формулы XVII с галоидом заместителя R₄, если желательно ввести этот заместитель в положение 4 соединения формулы I. Эту реакцию проводят, вводя соответствующий галогенид во взаимодействие с соединением формулы XVII при температуре кипения инертного органического растворителя, используемого в качестве среды. В проведении этой реакции может быть применен любой обычный метод взаимодействия гидроксигруппы с галогенидом. На последней стадии данного синтеза соединение формулы XVIII превращают в соединение формулы II-B, применяя реакцию формилирования для превращения йодгруппы в заместитель СНО в фенильном кольце. Эту реакцию можно проводить, как описано здесь ранее, взаимодействием соединения формулы XVIII с монооксидом углерода в присутствии основания и с использованием тетракис(трифенилфосфин)палладиевого катализатора при температуре 60-140°С. При проведении реакции монооксид углерода добавляют к реакционной среде под давлением. Обычно используют давление 40-80 psi. Любой обычный метод формилирования галоидной группы в альдегидную в фенильном кольце с использованием реакции с монооксидом углерода может быть применен для превращения соединения формулы XVIII в соединение формулы II-B.

Среди соединений формулы I и тех ее частей, которые включают соединения формулы I-A и формулы I-B, предпочтительными являются те соединения, в которых арильные группы во всех арильных заместителях означают предпочтительно фенил.

Предпочтительными среди представителей класса соединений формулы I-A являются те соединения формулы I-A, в которых R₁ означает водород. Особенно предпочтительными представителями этого класса соединений являются те соединения, в которых R₄ означает -(O)_k(CH₂CH₂O)_у-R₁₀.

В этом случае соединения, в которых R₂₀ означает -С(=O)-R₁₁, особенно предпочтительны.

Предпочтительным представителем соединений формулы I-B является класс тех соединений, в которых n означает 0 и R₂' означает циклоалкильное кольцо низшего алкила, особенно циклопропил. Среди этого класса соединений предпочтительными являются те соединения, в которых R₄ означает -(O)_k(CH₂CH₂O)_у-R₁₀.

В этом классе соединения, в которых R₂₀ означает -С(=O)-R₁₁, особенно предпочтительны.

Другая часть предлагаемого изобретения представляет те соединения формулы I-B, в которых n означает 1 и Х означает низший алкилен, гидроксизамещенный низший алкилен, циклический низший алкилен или моно- или дигалоидзамещенный низший алкилен. В этом случае R₄ предпочтительно означает -(O)_k(CH₂CH₂O)_у-R₁₀.

В этой предпочтительной части особенно предпочтительными являются соединения, в которых R₂₀ означает -С(=O)-R₁₁.

Фармацевтические композиции предлагаемого изобретения могут, альтернативно или в дополнение к соединению формулы I, включать в качестве активного ингредиента фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые соли таких соединений и метаболитов. Такие соединения, пролекарства, мультимеры, соли и метаболиты иногда обозначаются здесь как «активные агенты» или «агенты».

В случае твердых агентов специалистам понятно, что предлагаемые соединения и соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, которые все предполагаются в тексте предлагаемого изобретения и в форме изобретения.

Терапевтически эффективные количества активных агентов предлагаемого изобретения могут применяться для лечения заболеваний, опосредованных модуляцией или регуляцией протеиновых киназ CDK1. «Эффективное количество» предполагает количество агента, которое существенно ингибирует пролиферацию и/или препятствует де-дифференциации эукариотической клетки, например клеток людей, насекомых, растений, грибов, и которое эффективно для указанного применения, например, для специального терапевтического лечения.

Количество данного агента, соответствующего такому количеству, будет варьироваться в зависимости от некоторых факторов, таких как конкретное соединение, болезненное состояние и его острота, идентичность (например, вес) субъекта или «хозяина», нуждающегося в лечении, но может быть определено обычным способом, известным специалистам, в соответствии с конкретными обстоятельствами данного случая, включая, например, конкретный назначаемый агент, тип введения, состояние, подвергающееся лечению, и субъект или «хозяин», которого лечат. «Лечение» подразумевает, по крайней мере, уменьшение степени заболевания у субъекта, такого как млекопитающее (например, человек), вызванного, по крайней мере частично, активностью CDK1 протеинкиназы; предотвращение болезненного состояния у млекопитающего, в частности, в тех случаях, когда млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но оно еще не диагностировано как наличествующее; изменение или ингибирование болезненного состояния и/или облегчение болезненного состояния.

Предлагаемое изобретение, кроме того, направлено на разработку методов модуляции или ингибирования активности протеинкиназы CDK1, например, в ткани млекопитающего, путем введения ему агента изобретения. Антипролиферативная активность агентов легко измеряется различными известными методами, например, используя культуры цельных клеток в МТТ (МТТ -время прохождения) анализе. Активность агентов предлагаемого изобретения как модуляторов активности протеинкиназы CDK1 может быть измерена любыми методами, доступными специалистам, включая анализы in vivo и/или in vitro. Примеры подходящих анализов для измерений активности включают описанные в International Publication № WO 99/21845; Parast и др., Biochemistry, 37, 1998, с.16788-16801; Connell-Crowley и Harpes, Cell Cycle: Materials and Methods (Michele Pagano, ред., Springer, Берлин, Германия), 1995: International Publication № WO 97/34876 и International Publication № WO 96/14843. Эти свойства можно оценить, например, используя одну или более биологических процедур, приведенных в нижеизложенных примерах.

Активные агенты предлагаемого изобретения могут быть скомпонованы в фармацевтические композиции, описанные ниже. Фармацевтические композиции предлагаемого изобретения включают эффективно модулирующее, регулирующее или ингибирующее количество соединения формулы I и инертный фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В одном разделе фармацевтических композиций эффективные уровни агентов изобретения подбирают так, чтобы эффективные уровни обеспечивали терапевтический эффект, заключающийся в антипролиферативной способности. Термин «эффективные уровни» означает такие уровни, при которых пролиферация ингибируется или ограничивается. Эти композиции готовят в форме единичной дозы, подходящей для способа введения, например, парентерального или орального введения.

Агент изобретения может вводиться в традиционной дозовой форме, полученной комбинацией терапевтически эффективного количества агента (например, соединения формулы I) в качестве активного ингредиента с подходящими фармацевтическими носителями или разбавителями по обычным процедурам. Эти процедуры могут включать смешивание, гранулирование и спрессовывание или растворение ингредиентов, что более подходит для желаемого препарата.

Применяемый фармацевтический носитель может быть как твердым, так и жидким. Примерами твердых носителей являются лактоза, сукроза, тальк, желатина, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобное. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, вода и тому подобное. Носитель или разбавитель может также включать материал продленного или постепенного высвобождения, известный специалистам, такой как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, один или с воском, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилметакрилат и тому подобное.

Различные фармацевтические формы могут быть использованы. Так, если применяется твердый носитель, препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или таблетки или в быть в форме таблетки или лепешки. Количество твердого носителя может варьироваться. Если используется жидкий носитель, препарат может быть в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильного раствора для инъекции или суспензии в ампуле или флаконе или неводной жидкой суспензии.

Для получения стабильной водорастворимой дозовой формы фармацевтически приемлемая соль заявляемого в изобретении агента может быть растворена в водном растворе органической или неорганической кислоты. Если растворимая солевая форма недоступна, агент может быть растворен в подходящем со-растворителе или комбинациях со-растворителей.

Следует понимать, что актуальные дозы агентов, используемых в композициях предлагаемого изобретения, будут различаться согласно использованию индивидуального комплекса, применяемой индивидуальной композиции, способу введения и месту, организму "хозяина" и заболеванию, требующему лечения. Оптимальные дозы для данного набора условий могут быть установлены специалистами в этой области с использованием обычных тестов, применяемых для определения доз на основании экспериментальных данных для агента.

Композиции предлагаемого изобретения могут быть получены известными способами получения фармацевтических композиций, например, используя обычную технику приготовления, такую как смешивание, растворение, гранулирование, изготовление драже, растирание, эмульгирование, энкапсулирование, связывание и лиофилизацию. Фармацевтические композиции могут быть включены в лекарственную форму традиционным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, которые могут быть отобраны из наполнителей и дополнительных веществ, облегчающих процесс перевода активных соединений в лекарственные препараты, применимые фармацевтически.

Для орального введения соединения могут быть легко превращены в лекарственную форму комбинацией соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, известными специалистам. Такие носители способны формировать соединения предлагаемого изобретения в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, густых смесей, суспензий и тому подобное, для орального проглатывания больным, подвергающимся лечению. Фармацевтические препараты для орального употребления могут быть получены с использованием твердого наполнителя в смеси с активным ингредиентом (агентом), необязательным размельчением полученной смеси и получением смеси гранул после добавления подходящих дополнительных материалов, если требуется, для получения таблеток или внутреннего содержимого драже.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется далее следующими сопровождающими рабочими примерами, которые ни в коей мере не ограничивают объем изобретения.

Примеры

Пример 1

5-[1-(2-Аминохинолин-6-ил)мет-(Z)-илиден]-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он; соедине