Производные 6-фенил-1н-имидазо[4,5,-с] пиридин-4-карбонитрила в качестве ингибиторов катепсина к и s

Производные 6-фенил-1н-имидазо[4,5,-с] пиридин-4-карбонитрила в качестве ингибиторов катепсина к и s

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным 6-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные производные, а также к применению таких производных для получения лекарственного средства для лечения связанных с катепсином S и/или катепсином К заболеваний, таких как остеопороз, атеросклероз, воспаление, и иммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит, и хронической боли, такой как невропатическая боль.

Цистеинпротеазы представляют собой класс пептидаз, характеризующихся присутствием остатка цистеина в каталитическом сайте фермента, и эти протеазы связаны с нормальной деградацией и процессингом белков. Многие патологические нарушения или заболевания являются результатом аномальной активности цистеинпротеаз, такой как сверхэкспрессия или повышенная активация. Цистеинкатепсины, например катепсины B, K, L, S, V, F, являются классом липосомальных ферментов, которые участвуют в различных нарушениях, включающих в себя воспаление, ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, опухоли, коронарное заболевание, атеросклероз, аутоиммунные заболевания и инфекционные заболевания.

Катепсин S экспрессируется главным образом в антигенпредставляющих клетках и играет основную роль в представлении антигенов за счет деградации инвариантной цепи, которая ассоциирована с главным комплексом гистосовместимости класса II. Мыши с дефицитом катепсина S обнаруживали заметную резистентность к развитию индуцированного коллагеном артрита и аутоиммунной миастении ((Nakagawa et al., Immunity, 10, 207, 1999; Yang et al., 174, 1729, 2005). Обнаружено, что катепсин S расщепляет все основные компоненты внеклеточной матрицы и принимает участие в патогенной реакции, которая приводит к атеросклерозу, эмфиземе и хроническому обструктивному заболеванию легких ((Shi et al., Immunity, 10, 197, 1999; Zheng et al., J Clin. Invest., 106, 1081, 2000). Катепсин S также служит признаком боли (WO 2003020278).

Катепсин К обладает сильной коллагенолитической, эластазной и желатиназной активностями (Bromme et al., J. Biol. Chem, 271, 2126-2132, 1996) и преимущественно экспрессируется в остеокластах (Bromme and Okamoto, Biol. Chem. Hopp-Seyler, 376, 379-384, 1995). Он расщепляет ключевые белки матрикса костей, в том числе коллаген типа I и II (Kaffienah et al., Biochem. J. 331, 727-732, 1998), желатин, остеопонтин и остеонектин, и как таковой принимает участие в метаболизме внеклеточного матрикса, необходимом для нормального роста и ремоделирования костной ткани (Bossard et al., J. Biol. Chem. 271, 12517-12524, 1996). Ингибирование катепсина К должно привести к уменьшению опосредуемой остеокластами резорбции костей. Ингибиторы катепсина К могут, следовательно, представлять собой новые терапевтические агенты для лечения у человека патологических состояний, таких как остеопороз.

Sukhova et al. (J. Clin. Invest. 102, 576-583, 1998) показали, что клетки (макрофаги), которые мигрируют в развивающиеся атеросклеротические бляшки человека и аккумулируются в них, также синтезируют активные эластазы катепсины К и S. Разрушение матрикса, особенно в волокнистом покрытии таких бляшек, является критическим процессом в дестабилизации атеросклеротического повреждения. Поэтому метаболизм компонентов внеклеточного матрикса, коллагена и эластина, которые придают структурную целостность волокнистому покрытию при повреждении, может критически влиять на клинические проявления атеросклероза, такие как тромбоз коронарной артерии в результате разрыва атеросклеротической бляшки. Ингибирование катепсинов К и/или S у мест бляшек, склонных к разрыву, может поэтому представлять собой эффективный путь предотвращения таких случаев. Производные 4-аминопиримидин-2-карбонитрила были описаны как ингибиторы катепсина К и/или S в международной патентной заявке WO 03/020278 (Novartis Pharma GMBH), в то время как структурно родственные производные 4-аминопиримидин-2-карбонитрила недавно описаны в WO 04/000819 (ASTRAZENECA AB) в качестве ингибиторов катепсина S. Таким же образом пирролопиримидины были описаны в качестве ингибиторов катепсина К и/или S в WO 03/020721 (Novartis Pharma GMBH) и WO 04/000843 (ASTRAZENECA AB). Недавно карбонитрилзамещенные бициклические азотсодержащие ароматические системы описаны в международной патентной заявке WO 05/085210 (Ono Pharmaceutical Co.) в качестве ингибиторов цистеинпротеазы, полезных при лечении остеопороза.

В данной области сохраняется потребность в дополнительных ингибиторах катепсина, особенно потребность в соединениях, обладающих предпочтительной ингибирующей активностью в отношении катепсина S по сравнению с катепсином К.

С этой целью настоящее изобретение предлагает производные 6-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила, имеющие формулу I

где R представляет собой необязательный орто- или мета-заместитель, выбранный из галогена и (С_1-4)алкилокси;

R₁ представляет собой (C_1-4)алкил, (C_1-4)алкилокси, галоген или CF₃;

R₂ представляет собой H, (C_1-4)алкил, (C_1-4)алкилокси или галоген;

R₃ представляет собой H или (CH₂)_n-NR₅R₆;

R₄ представляет собой H или (C_1-6)алкил, необязательно замещенный COOR₇ или NR₈R₉;

R₅ и R₆ независимо представляют собой H, (C_3-8)циклоалкил, хинуклидин-3-ил, (C_2-6)алкенил или (C_1-6)алкил, необязательно замещенный галогеном, CF₃, (C_3-8)циклоалкилом, (C_6-10)арилом, 5- или 6-членной гетероарильной группой, OH, (C_1-6)алкилокси, (C_6-10)арилокси, COOR₁₀, CONR₁₁R₁₂, NR₁₃R₁₄ или NR₁₃SO₂(C_1-4)алкилом; или

R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно дополнительно содержащее 1 или несколько гетероатомов, выбранных из O, S, SO₂ и NR₁₅, причем кольцо необязательно замещено оксо, (C_1-4)алкилом, (C_3-8)циклоалкилом, NR₁₆R₁₇ или CONR₁₈R₁₉;

R₇ представляет собой H или (C_1-4)алкил;

R₈ и R₉ представляют собой независимо Н, (C_1-4)алкил (необязательно замещенный ди(C_1-4)алкиламино) или (C_3-8)циклоалкил; или

R₈ и R₉ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно дополнительно содержащее гетероатом, выбранный из O и S;

R₁₀ представляет собой H или (C_1-4)алкил;

R₁₁ и R₁₂ представляют собой независимо H или (C_1-4)алкил; или

R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно дополнительно содержащее гетероатом, выбранный из O и S;

R₁₃ и R₁₄ представляют собой независимо H или (C_1-4)алкил; или

R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно дополнительно содержащее гетероатом, выбранный из O и S;

R₁₅ представляет собой H, (C_1-4)алкил (необязательно замещенный OH, (C_1-4)алкилокси, ди(C_1-4)алкиламино или CONR₂₁R₂₂), фенил, пиридил, COR₂₀ или CONR₂₁R₂₂;

R₁₆ и R₁₇ представляют собой независимо H или (C_1-4)алкил; или

R₁₆ и R₁₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно дополнительно содержащее гетероатом, выбранный из О и S;

R₁₈ и R₁₉ представляют собой независимо H или (C_1-4)алкил;

R₂₀ представляет собой H, (C_1-4)алкил, (C_3-8)циклоалкил, (C_1-4)алкилокси или фурил;

R₂₁ и R₂₂ представляют собой независимо H или (C_1-4)алкил; или

R₂₁ и R₂₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно дополнительно содержащее гетероатом, выбранный из O и S;

n равно 0 или 1;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения являются ингибиторами катепсина S и катепсина K и поэтому их можно применять для получения лекарственного средства для лечения остеопороза, атеросклероза, воспаления и иммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит, и хронической боли, такой как невропатическая боль.

Термин «(C_1-6)алкил», применяемый в определении формулы I, означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, такую как гексил, пентил, 3-метилбутил, бутил, изобутил, третичный бутил, пропил, изопропил, этил и метил.

Термин «(C_1-4)алкил» означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода, такую как бутил, изобутил, третичный бутил, пропил, этил и метил.

В термине «(C_1-6)алкилокси» «(C_1-6)алкил» имеет ранее указанные значения.

Термин «(C_2-6)алкенил», применяемый в определении формулы I, означает разветвленную или неразветвленную алкенильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, такую как 2-гексенил, 2-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 2-пропенил (аллил), 1-метилэтенил (β-аллил) или этенил.

Термин «(C_3-8)циклоалкил» означает циклоалкильную группу, имеющую 3-8 атомов углерода, такую как циклооктил, циклогептил, циклогексил, циклопентил, циклобутил и циклопропил.

Термин «хинуклидин-3-ил» означает 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил.

Термин «(C_6-10)арил» означает радикал, полученный из ароматической группы, имеющей 6-10 атомов углерода, такой как, например, фенил и нафтил.

Термин «5- или 6-членная гетероарильная группа», применяемая в определении R₅ и R₆, означает ароматическое 5- или 6-членное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранные из атомов азота, кислорода и серы. Примерами таких гетероарильных групп являются пиридил, имидазолил, пиразолил, пиримидинил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, оксадиазолил и тому подобное. Предпочтительными гетероарильными группами являются 2-пиридил, 3-пиридил, 1,3-тиазол-2-ил, 1,2-оксазол-3-ил и 5-метилизоксазол-3-ил.

В определении формулы I R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, такое как кольцо азетидина, пирролидина, пиперидина или 1Н-азепина. Такие кольца могут содержать 1 или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из О, S, SO₂ или NR₁₅, с образованием таких колец, как кольцо морфолина, тиоморфолина, 4-диоксо-4-тиоморфолина, гексагидро-1,4-оксазепина, пиперазина, гомопиперазина, имидазолидина или тетрагидротиазола.

В определении формулы I R₈ и R₉ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, такое как кольцо азетидина, пирролидина, пиперидина или 1Н-азепина. Такие кольца могут дополнительно содержать гетероатом, выбранный из О и S, с образованием таких колец, как кольцо морфолина, тиоморфолина, гексагидро-1,4-оксазепина или тетрагидротиазола.

В определении формулы I R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, такое как кольцо азетидина, пирролидина, пиперидина или 1Н-азепина. Такие кольца могут дополнительно содержать гетероатом, выбранный из О и S, с образованием таких колец, как кольцо морфолина, тиоморфолина, гексагидро-1,4-оксазепина или тетрагидротиазола.

В определении формулы I R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, такое как кольцо азетидина, пирролидина, пиперидина или 1Н-азепина. Такие кольца могут дополнительно содержать гетероатом, выбранный из О и S, с образованием таких колец, как кольцо морфолина, тиоморфолина, гексагидро-1,4-оксазепина или тетрагидротиазола.

В определении формулы I R₁₆ и R₁₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, такое как кольцо азетидина, пирролидина, пиперидина или 1Н-азепина. Такие кольца могут дополнительно содержать гетероатом, выбранный из О и S, с образованием таких колец, как кольцо морфолина, тиоморфолина, гексагидро-1,4-оксазепина или тетрагидротиазола.

В определении формулы I R₂₁ и R₂₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, такое как кольцо азетидина, пирролидина, пиперидина или 1Н-азепина. Такие кольца могут дополнительно содержать гетероатом, выбранный из О и S, с образованием таких колец, как кольцо морфолина, тиоморфолина, гексагидро-1,4-оксазепина или тетрагидротиазола.

Термин «галоген» означает F, Cl, Br или I. Когда атом галогена является заместителем у алкильной группы, F является предпочтительным. Предпочтительной галогензамещенной алкильной группой является трифторметил.

В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединения согласно формуле I

где R отсутствует;

R₁ представляет собой (C_1-4)алкил, (C_1-4)алкилокси или CF₃;

R₂ представляет собой H, (C_1-4)алкил, (C_1-4)алкилокси;

R₃ представляет собой H или (CH₂)_n-NR₅R₆;

R₄ представляет собой H или (C_1-6)алкил, необязательно замещенный COOR₇ или NR₈R₉;

R₅ и R₆ независимо представляют собой H, (C_3-8)циклоалкил, (C_2-6)алкенил или (C_1-6)алкил, необязательно замещенный галогеном, CF₃, (C_3-8)циклоалкилом, (C_6-10)арилом, 5- или 6-членной гетероарильной группой, OH, (C_1-6)алкилокси, (C_6-10)арилокси, COOR₁₀, CONR₁₁R₁₂ или NR₁₃R₁₄; или

R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно дополнительно содержащее 1 или несколько гетероатомов, выбранных из O, S, SO₂ и NR₁₅, причем кольцо необязательно замещено оксо, (C_1-4)алкилом, NR₁₆R₁₇ или CONR₁₈R₁₉;

R₇ представляет собой H или (C_1-4)алкил;

R₈ и R₉ представляют собой независимо Н, (C_1-4)алкил или (С_3-8)циклоалкил; или

R₈ и R₉ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно дополнительно содержащее гетероатом, выбранный из O и S;

R₁₀ представляет собой H или (C_1-4)алкил;

R₁₁ и R₁₂ представляют собой независимо H или (C_1-4)алкил; или

R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно дополнительно содержащее гетероатом, выбранный из O и S;

R₁₃ и R₁₄ представляют собой независимо H или (C_1-4)алкил; или

R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно дополнительно содержащее гетероатом, выбранный из O и S;

R₁₅ представляет собой H, фенил, пиридил, COR₂₀ или CONR₂₁R₂₂;

R₁₆ и R₁₇ представляют собой независимо H или (C_1-4)алкил; или

R₁₆ и R₁₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно дополнительно содержащее гетероатом, выбранный из О и S;

R₁₈ и R₁₉ представляют собой независимо H или (C_1-4)алкил;

R₂₀ представляет собой H, (C_1-4)алкил или фурил;

R₂₁ и R₂₂ представляют собой независимо H или (C_1-4)алкил; или

R₂₁ и R₂₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно дополнительно содержащее гетероатом, выбранный из O и S, и

n равно 0 или 1;

с условием, что один из R₃ и R₄ представляет собой H;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными в изобретении являются те соединения согласно формуле I, у которых R₁ представляет собой CF₃. Затем предпочтительными являются соединения формулы I, у которых R₂ представляет собой (С_1-4)алкилокси. Особенно предпочтительными являются соединения по изобретению, у которых R₁ представляет собой CF₃ и R₂ представляет собой этокси.

Особенно предпочтительными производными 6-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила по изобретению являются

- 6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- [4-циано-6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]уксусная кислота;

- [4-циано-6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]масляная кислота;

- 6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)-2-(3-оксопиперазин-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 2-(1,1-диоксотиазолидин-3-илметил)метил]-6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)-1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 1-(2-диметиламиноэтил)-6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)-1-(3-морфолин-4-илпропил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 1-(3-диметиламинопропил)-6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил и

- 6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)-2-[(2-гидроксиэтиламино)метил]-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 1-этил-2-(пиридин-4-иламинометил)-6-(3-трифторметилфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)-3-оксопиперазин-1-илметил]-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)-2-(4-оксоимидазолидин-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.

В следующем аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим производное 6-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила, имеющее общую формулу I, или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами.

Производные 6-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила общей формулы I можно получить, как показано на схеме 1, селективным цианированием 4-амино-2,6-дихлор-3-нитропиридина (II) цианидом меди с получением 4-амино-6-хлор-2-циано-3-нитропиридина (III). Катализируемое палладием сочетание промежуточного соединения (III) с арилбороновыми кислотами или соединениями арилолова, где арильные группы замещены R, R₁ и R₂, причем каждый имеет ранее указанные значения, дает в качестве продукта производные 4-амино-2-циано-3-нитро-6-фенилпиридина формулы (IV). Восстановление нитрогруппы промежуточного соединения (IV) порошком Fe или SnCl₂ в кислотных условиях или катализируемым палладием гидрированием дает производное 2-циано-3,4-диамино-6-фенилпиридина формулы (V) в качестве продукта. Обработка соединения (V) триэтилортоформиатом в присутствии в качестве катализатора кислоты Льюиса, например трифлата (трифторметансульфоната)иттербия, дает производное 6-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила формулы (VI). Дальнейшее превращение N¹-положения соединений формулы (VI) можно осуществить прямым алкилированием в основных условиях соединением формулы R₄X, где R₄ имеет значения, указанные ранее, и где Х представляет собой уходящую группу, такую как Br, Cl, OMs или OTf, или алкилированием в условиях Мицунобу соединением формулы R₄X, где Х представляет собой ОН.

Схема 1

Производные 6-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила общей формулы I, где R₄ представляет собой (С_1-6)алкильную группу, замещенную NR₈R₉, можно преимущественно получить из соответствующего бромидного производного формулы VIII (схема 2), где R, R₁ и R₂ имеют значения, указанные ранее, и где m равно 1-5. Прямое замещение бромида соединения (VIII) либо первичным либо вторичным амином в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид, диметилформамид, метанол или тетрагидрофуран, при подходящей температуре дает соединение общей формулы (IX) в качестве продукта.

Схема 2

Производные 6-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила общей формулы I, где R₄ представляет собой (С_1-6)алкильную группу, замещенную функциональной группой карбоновой кислоты, можно преимущественно получить из соответствующего сложноэфирного производного гидролизом, промотированным гидроксидом лития или гидроксидом натрия, как показано на схеме 3.

Схема 3

В альтернативном способе для введения аминогруппы в 2-положение 1Н-имидазо[4,5-c]пиридиновой части соединение, имеющее формулу (XII), можно синтезировать путем, указанным на схеме 4. Восстановление нитрогруппы 4-амино-6-хлор-2-циано-3-нитропиридина (III) либо Fe, либо SnCl₂ в кислотных условиях или катализируемое палладием гидрирование дает в качестве продукта 6-хлор-2-циано-3,4-диаминопиридин (Х). Обработка соединения (Х) хлоридом дихлорметилен-N,N'-R₅R₆-замещенного аммония, где R₅ и R₆ имеют значения, указанные ранее, в смеси хлороформ/ацетонитрил при температуре кипения дает производное 2-амино-6-хлор-4-циано-1Н-имидазо[4,5-c]пиридина формулы (XI). Катализируемое палладием или другим переходным металлом сочетание соединения формулы (XI) либо с арилбороновой кислотой, либо арилоловом, где арильные группы замещены R, R₁ и R₂, имеющими значения, указанные ранее, дает производное 2-амино-6-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила формулы (XII) в качестве требуемого продукта.

Схема 4

Еще в одном способе введения группы R₃ в 2-положение 1Н-имидазо[4,5-c]пиридиновой части соединение, имеющее формулу (XIII), можно синтезировать конденсацией производного 2-циано-3,4-диамино-6-фенилпиридина формулы (V), где R, R₁ и R₂ имеют значения, указанные ранее, с подходящей кислотой, ацилхлоридом, ортоформиатом или альдегидом при различных условиях, как показано на схеме 5.

Схема 5

Производные 6-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила общей формулы I, где R₃ представляет собой (С_1-6)алкильную группу, замещенную NR₅R₆, можно преимущественно получить из соответствующего хлорзамещенного алкилпроизводного формулы XIII, как показано на схеме 6. Замещение хлорида соединений (XIII) различными первичными или вторичными аминами дает требуемый продукт (XIV).

Схема 6

Еще в одном способе соединения общей структуры XIV, где n равно 3, можно преимущественно получить из соединения XIII, где n равно 1, способом, указанным на схеме 7. Реакция XIII с трифенилфосфином в подходящем растворителе, например ацетонитриле, дает реагент Виттига XV. Реакция реагента Виттига XV с хлорацетальдегидом в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) в качестве основания дает замещенный аллилхлорид XVI в качестве продукта. Замещение хлорида дает соединения XVII и гидрирование XVII с применением палладия на угле в качестве катализатора дает соединения XIV, у которых n равно 3.

Схема 7

Производные 6-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила общей формулы I, где оба из R₃ и R₄ не являются водородом, можно получить согласно схеме 8. Алкилирование соединения III с применением алкилиодида или -бромида и карбоната калия в качестве основания в подходящем растворителе, например ацетонитриле или ДМФА, дает соединение XIX в качестве продукта. Сочетание по реакции Сузуки XIX с арилбороновой кислотой с применением производных палладия в качестве катализатора дает соединение ХХ в качестве продукта. Восстановление нитро в NH₂ соединения ХХ с применением способа, описываемого на схеме 1, дает соединение XXI. Циклизация с применением способа, описываемого на схеме 5, дает продукт XXII и замещение хлорида амином способом, показываемым на схеме 6, дает требуемые соединения XXIII.

Схема 8

Еще в одном способе соединения с различными значениями R, R₁ и R₂ общей формулы I можно получить синтетическим путем, указанным на схеме 9. Восстановление соединения XIX с применением способа, описанного на схеме 1, дает соединение XXIV. Образование кольца имидазола способом схемы 5 дает соединение XXV. Сочетание по способу Сузуки XXV с различными арилбороновыми кислотами дает требуемый продукт, описываемый общей формулой I.

Схема 9

При получении производного 6-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила общей формулы I, в которой группа R₃ или R₄ содержит атом азота основной аминогруппы (либо в форме NR₅R₆, либо NR₇R₈), такой атом азота должен быть временно защищен, например, лабильной под действием кислоты трет-бутилоксикарбонильной (Вос) защитной группой. Другие подходящие защитные группы для функциональных групп, которые должны быть временно защищены во время синтеза, известны в данной области, например, из публикации Wuts, P.G.M. and Greene, T.W.: Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999.

Производные 6-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила по изобретению, которые могут быть в форме свободного основания, можно выделить из реакционной смеси в форме фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли, такие как кислотно-аддитивные соли, можно далее получить обработкой свободного основания формулы I органической или неорганической кислотой, такой как, но без ограничения перечисленным, хлорид водорода, бромид водорода, иодид водорода, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и аскорбиновая кислота.

Подходящими солями производных 6-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила формулы I, у которых присутствует карбоксилатная группа, могут быть соли щелочных металлов, такие как соль натрия, калия или лития, или может быть соль, полученная из комбинации с органическим основанием, таким как триметиламин, триэтиламин и тому подобное.

Соединения по изобретению могут существовать в сольватированных, а также в несольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем, сольватированные формы являются эквивалентными несольватированным формам и предполагается, что они включены в объем настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в аморфных формах, но могут быть также возможны многочисленные кристаллические формы. В общем, все кристаллические формы являются эквивалентными для применений, рассматриваемых настоящим изобретением, и, как предполагается, находятся в объеме данного изобретения.

Производные 6-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила по изобретению и их соли могут содержать центр хиральности в одной или нескольких боковых цепях R₁, R₂, R₄-R₁₄, R₂₀-R₂₂ и их, следовательно, можно получить в виде чистого энантиомера или в виде смеси энантиомеров или в виде смеси, содержащей диастереомеры. Методы асимметричного синтеза, при помощи которых получают чистые стереоизомеры, хорошо известны в данной области, например синтез с хиральной индукцией или синтез из хиральных промежуточных соединений, энантиоселективные ферментативные превращения, разделение стереоизомеров или энантиомеров с применением хроматографии на хиральных средах. Такие методы описаны, например, в Chirality in Industry (edited by A.N.Collins, G.N.Sheldrake and J. Crosby, 1992; John Wiley).

Обнаружено, что соединения по изобретению являются ингибиторами катепсина S и катепсина К человека и их можно поэтому в следующем аспекте изобретения применять в терапии и особенно для получения лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания, хронического обструктивного заболевания легких, боли, остеопороза, атеросклероза и родственных, зависимых от катепсина S и катепсина К нарушений, таких как астма и IBD.

Соединения по изобретению можно вводить энтерально или парентерально и для людей предпочтительно с суточной дозой 0,001-100 мг на 1 кг массы тела, предпочтительно 0,01-10 мг на 1 кг массы тела. Смешанные с фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами, например, как описано в стандартной ссылке Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, see especially Part 5: Pharmaceutical Manufacturing), соединения можно прессовать в твердые дозированные лекарственные формы, такие как пилюли, таблетки, или превращать в капсулы или суппозитории. При помощи фармацевтически приемлемых жидкостей соединения можно также применять в форме раствора, суспензии, эмульсии, например, для применения в виде препаратов для инъекции или в виде спрея, например, для применения в виде назального спрея.

Для получения дозированных лекарственных форм, например таблеток, предполагается применение общепринятых добавок, таких как наполнители, красящие средства, полимерные связывающие вещества и тому подобное. В общем, можно применять любую фармацевтически приемлемую добавку, которая не препятствует функционированию активных соединений.

Подходящие носители, с которыми можно вводить композиции, включают в себя лактозу, крахмал, производные целлюлозы и тому подобное, или их смеси, применяемые в подходящих количествах.

Изобретение далее иллюстрируется нижеследующими примерами.

Способы

Общие химические методики

Все реагенты либо приобретены из обычных коммерческих источников либо синтезированы согласно литературным методикам с применением коммерческих источников. Спектры протонного ЯМР (¹Н ЯМР) получали на спектрометре Bruker DPX 400 и отсчеты проводили от внутреннего стандарта ТМС. Масс-спектры регистрировали на Shimadzu LC-8A (HPLC) PE Sciex API 150EX LCMS. Анализ аналитической ЖХ-МС с обращенной фазой проводили на колонке С18 LUNA (5 мкм; 30×4,6 мм) при градиентных условиях (от смеси 90% воды/0,1% муравьиной кислоты до смеси 90% ацетонитрила/0,1% муравьиной кислоты) при скорости потока 4 мл/мин.

Аббревиатуры:

Диметилформамид (ДМФА), N-метилпирролидинон (NMP), дихлорметан (DCM), диметилсульфоксид (ДМСО), тетрагидрофуран (ТГФ), 1,2-диметоксиэтан (DME), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), диизопропилэтиламин (DIPEA), триэтиламин (ТЕА), уширенный (ушир.), синглет (с), дублет (д), триплет (т), трифторуксусная кислота (TFA), трет-бутилоксикарбонил (Вос), метансульфонат (MsO), трифторметансульфонат (TfO).

Пример 1

6-(4-Этокси-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил

A: 4-Бром-1-этокси-3-трифторметилбензол

Перемешиваемую суспензию 4-бром-3-трифторметилфенола (117,6 г, 0,49 моль), иодэтана (77,6 г, 0,49 моль) и карбоната калия (101,2 г, 0,73 моль) в ацетонитриле (600 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 час. Смесь концентрируют при пониженном давлении перед распределением между дихлорметаном (1 литр) и водой (1 литр). Органическую фазу собирают и сушат над сульфатом магния перед концентрированием при пониженном давлении, получая при этом 4-бром-1-этокси-3-трифторметилбензол (126,97 г). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,66 (с, 1H), 7,56 (д, 1H), 6,86 (с, 1H), 4,09 (кв, 2H), 1,44 (т, 3H).

В: 4-Этокси-3-трифторметилфенилбороновая кислота

Раствор 4-бром-1-этокси-3-трифторметилбензола (21,25 г, 90,8 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (120 мл) продувают азотом, охлаждают до -78°С и по каплям добавляют BuLi (2,5 М раствор в гексанах, 39,96 мл, 99,9 ммоль), поддерживая температуру ниже -70°С. Смесь перемешивают в течение 5 минут перед добавлением триизопропилбората (17,9 г, 95,36 ммоль) в виде одной порции. Перемешивание продолжают при -78°С в течение 30 мин перед предоставлением смеси возможности нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят добавлением 10 мл уксусной кислоты, растворенной в 150 мл воды, перед концентрированием при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана. Осадок собирают фильтрованием, растворяют в этилацетате и сушат над сульфатом натрия. Очистку достигают перекристаллизацией из смесей этилацетат/гексан, получая при этом 4-этокси-3-трифторметилфенилбороновую кислоту (10 г). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,08 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,2 (д, 1H), 4,18 (кв, 2H), 1,34 (т, 3H).

С: 4-Амино-6-хлор-3-нитропиридин-2-карбонитрил

Перемешиваемую суспензию 4-амино-1,6-дихлор-3-нитропиридина (17,5 г, 84,1 ммоль) и цианида меди(I) (15,1 г, 168,3 ммоль) в 170 мл 1-метил-2-пирролидинона опускают в масляную баню, предварительно нагретую до 180°С, и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Смеси дают возможность охладиться и разбавляют этилацетатом (700 мл) и водой (700 мл) и образовавшуюся суспензию фильтруют. Органический слой отделяют и далее промывают водой (500 мл) и 0,1 н. HCl (500 мл). Органический слой затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом коричневое твердое вещество, которое промывают диэтиловым эфиром и дихлорметаном, получая при этом 4-амино-6-хлор-3-нитропиридин-2-карбонитрил (8 г). ¹H ЯМР (ДМСО): δ 8,8-7,7 (ушир.с, 2H), 7,18 (с, 1H).

D: 4-Амино-6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)-3-нитропиридин-2-карбонитрил

Перемешиваемую смесь 4-амино-6-хлор-3-нитропиридин-2-карбонитрила (1 г, 5,04 ммоль), 4-этокси-3-трифторметилфенилбороновой кислоты (1,33 г, 6,04 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (~500 мг, 10 мол.%), карбоната калия (2,09 г, 15,12 ммоль) и ТГФ (10 мл) дегазируют (освобождают от воздуха) в потоке азота перед нагреванием в микроволновом устройстве Smith при 150°С в течение 10 мин. Сырую смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления ТГФ перед распределением между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом темно-коричневое масло. Растирание его с диэтиловым эфиром дает светло-коричневое твердое вещество, которое фильтруют и сушат в потоке воздуха, получая при этом 4-амино-6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)-3-нитропиридин-2-карбонитрил (900 мг). ¹H ЯМР (ДМСО): δ 8,25-8,1 (м, 3H), 7,63 (с, 1H), 7,44 (д, 2H), 4,27 (кв, 2H), 1,38 (т, 3H).

Е: 3,4-Диамино-6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)пиридин-2-карбонитрил

В колбу, содержащую 4-амино-6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)-3-нитропиридин-2-карбонитрил (5 г, 14,2 ммоль) и 10% Pd-C (влажный) (5 г), в атмосфере азота добавляют этилацетат (500 мл). Сосуд продувают водородом и содержимое его перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час перед фильтрованием через слой целита с последующим концентрированием при пониженном давлении, получая при этом 3,4-диамино-6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)пиридин-2-карбонитрил (2,5 г). ¹H ЯМР (ДМСО): δ 8,02 (м, 2H), 7,31 (д, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,1 (ушир.с, 2H), 5,69 (ушир.с, 2H), 4,25 (кв, 2H), 1,35 (т, 3H). МС m/z 323,3 (М+1).

F: 6-(4-Этокси-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил

Перемешиваемую суспензию 3,4-диамино-6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)пиридин-2-карбонитрила (4,4 г, 13,7 ммоль), трифлата иттербия (173 мг, 2 мол.%), триэтилортоформиата (6,08 г, 41,1 ммоль) и ацетонитрила (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Твердый осадок собирают фильтрованием и промывают небольшим количеством ацетонитрила, получая при этом 6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил (2,6 г). ¹H ЯМР (ДМСО): δ 8,67 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,36 (м, 2H), 7,49 (д, 1H), 4,26 (кв, 2H), 1,38 (т, 3H). МС m/z 333,3 (М+1).

Пример 2

Метиловый эфир [4-циано-6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]уксусной кислоты

К раствору 6-(4-этокси-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила (пример 1; 200 мг, 0,6 ммоль) и метилбромацетата (276,2 мг, 1,81 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) добавляют карбонат цезия (325,5 мг, 1,81 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления диметилформамида перед распределением между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Органический слой собирают и сушат над сульфатом натрия перед очисткой на колонке с 10 г диоксида кремния и элюированием диэтиловым эфиром. Продукт затем промывают небольшим количеством диэтилового эфира и сушат в потоке воздуха, получая при этом метиловый эфир [4-циано-6-(4-этокси-3-трифторметилфен