Амидные соединения и активаторы рецептора тромбопоэтина

Амидные соединения и активаторы рецептора тромбопоэтина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к профилактическим, терапевтическим и улучшающим состояние агентам, обладающим аффинностью и агонистическим действием на рецептор тромбопоэтина, против заболеваний, для лечения которых эффективна активация рецептора тромбопоэтина. Более конкретно, оно относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения, которые увеличивают количество тромбоцитов путем стимуляции дифференциации и пролиферации гематопоэтических стволовых клеток, клеток-предшественников мегакариоцитов и мегакариоцитов, или соединения, вызывающие терапевтический ангиогенез, или соединения, обладающие антиартериосклеротическим действием, которые стимулируют дифференциацию и пролиферацию сосудистых эндотелиальных клеток и эндотелиальных клеток-предшественников.

Тромбопоэтин представляет собой цитокин, состоящий из 332 аминокислот, который опосредованно через свои рецепторы усиливает продуцирование тромбоцитов путем стимуляции дифференциации и пролиферации гематопоэтических стволовых клеток, мегакариоцитов и клеток-предшественников мегакариоцитов, и, следовательно, является многообещающим в качестве лекарственного вещества против гематологических нарушений. Недавние сообщения о том, что он стимулирует дифференциацию и пролиферацию сосудистых эндотелиальных клеток и эндотелиальных клеток-предшественников, привели к возникновению перспектив в отношении терапевтического ангиогенеза, лечения антиартериосклероза и предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний (например, непатентный документ 1, непатентный документ 2 и непатентный документ 3).

Биологически активные вещества, которые, как известно на сегодняшний день, воздействуя на рецептор тромбопоэтина, регулируют продуцирование тромбоцитов, помимо самого тромбопоэтина включают низкомолекулярные пептиды, обладающие аффинностью к рецептору тромбопоэтина (например, патентный документ 1, патентный документ 2, патентный документ 3 и патентный документ 4).

В результате поиска низкомолекулярных непептидных соединений, которые опосредованно через рецептор тромбопоэтина усиливают продуцирование тромбоцитов, были опубликованы сообщения о низкомолекулярных соединениях, обладающих аффинностью к рецептору тромбопоэтина (например, патентные документы 5-25).

1. Заявки, поданные Hokuriku Seiyaku Co., Ltd., относящиеся к 1,4-бензодиазепиновым производным (патентные документы 5 и 6).

2. Международные выложенные заявки на патент, поданные Shionogi & Co., Ltd. (патентные документы 7-10).

3. Международные выложенные заявки на патент, поданные SmithKline Beecham Corp (патентные документы 11-19).

4. Японская выложенная заявка на патент, поданная Torii Pharmaceutical Co., Ltd. (патентный документ 20).

5. Международная выложенная заявка на патент, поданная Roche Diagnostics GMBH (патентный документ 21).

6. Международные выложенные заявки на патент, поданные Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. (патентные документы 22 и 23).

7. Японская выложенная заявка на патент, поданная Japan Tabacco Inc (патентный документ 24).

8. Японские выложенные заявки на патент, поданные Nissan Chemical Industries, Ltd. (патентные документы 25 и 26).

Патентный документ 1 JP-A-10-72492

Патентный документ 2 WO 96/40750

Патентный документ 3 WO 96/40189

Патентный документ 4 WO 98/25965

Патентный документ 5 JP-A-11-1477

Патентный документ 6 JP-A-11-152276

Патентный документ 7 WO 01/07423

Патентный документ 8 WO 01/53267

Патентный документ 9 WO 02/059099

Патентный документ 10 WO 02/059100

Патентный документ 11 WO 00/35446

Патентный документ 12 WO 00/66112

Патентный документ 13 WO 01/34585

Патентный документ 14 WO 01/17349

Патентный документ 15 WO 01/39773

Патентный документ 16 WO 01/21180

Патентный документ 17 WO 01/89457

Патентный документ 18 WO 02/49413

Патентный документ 19 WO 02/085343

Патентный документ 20 JP-A-2001-97948

Патентный документ 21 WO 99/11262

Патентный документ 22 WO 02/062775

Патентный документ 23 WO 03/062233

Патентный документ 24 JP-A-2003-238565

Патентный документ 25 WO 04/033433

Патентный документ 26 WO 04/108683

Непатентный документ 1 Microvasc. Res., 1999: 58, p.108-113

Непатентный документ 2 Circ. Res., 1999: 84, p.785-796

Непатентный документ 3 Blood 2001:98, p.71a-72a

Тромбопоэтин и низкомолекулярные пептиды, обладающие аффинностью к рецептору тромбопоэтина, вероятно, легко расщепляются в желудочно-кишечном трактате и, как правило, не подходят для перорального применения. Что касается самого тромбопоэтина, были опубликованы сообщения о появлении антител к тромбопоэтину.

Кроме того, несмотря на предполагаемую возможность перорального применения низкомолекулярных непептидных соединений, реальные лекарственные вещества не поступили в продажу.

Следовательно, существует потребность в низкомолекулярных соединениях для перорального применения, обладающих высокой аффинностью и агонистическим действием на рецептор тромбопоэтина, в качестве профилактических, терапевтических и улучшающих состояние агентов против заболеваний, для лечения которых эффективна активация рецептора тромбопоэтина. Более конкретно, существует потребность в низкомолекулярных соединениях, которые могут служить в качестве агентов, увеличивающих количество тромбоцитов, или агентов, увеличивающих количество других клеток крови путем стимуляции дифференциации и пролиферации гематопоэтических стволовых клеток, клеток-предшественников мегакариоцитов и мегакариоцитов, или в низкомолекулярных соединениях, которые могут использоваться в терапевтическом ангиогенезе или в качестве профилактических и терапевтических агентов против артериосклероза путем стимуляции эндотелиальных клеток и эндотелиальных клеток-предшественников.

Авторы настоящего изобретения провели обширное исследование в поисках низкомолекулярных соединений, обладающих аффинностью и агонистическим действием на рецептор тромбопоэтина, и в результате обнаружили, что соединения настоящего изобретения обладают высокой аффинностью и агонистическим действием, благодаря которому они демонстрируют сильное действие в отношении увеличения количества тромбоцитов путем стимуляции дифференциации и пролиферации клеток-предшественников мегакариоцитов и мегакариоцитов. Настоящее изобретение основано на этом открытии.

А именно, настоящее изобретение относится к

1. Соединению, представленному формулой (1):

где A представляет собой атом азота или CR⁴ (где R⁴ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу (гидроксильная группа может быть замещена C_2-6алкенильной группой или C_2-6алкинильной группой), тиольную группу (тиольная группа может быть замещена C_1-10алкильной группой, C_2-6алкенильной группой, C_2-6алкинильной группой или C_1-10алкилкарбонильной группой), аминогруппу (аминогруппа может быть замещена одной или двумя C_2-6алкенильными группами или одной или двумя C_2-6алкинильными группами), формильную группу, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-10алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, C_2-6алкинильную группу, C_1-10алкилкарбониламиногруппу, моно- или ди-C_1-10алкиламиногруппу, C_1-10алкоксигруппу (C_1-10алкильная группа, C_2-6алкенильная группа, C_2-6алкинильная группа, C_1-10алкилкарбониламиногруппа, моно- или ди-C_1-10алкиламиногруппа и C_1-10алкоксигруппа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп (C_2-14арильные группы и C_2-14арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6алкильными группами (C_1-6алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов) или одним или несколькими атомами галогенов)), C_2-14арильную группу (C_2-14арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10алкильных групп (C_1-10алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов), C_2-6алкенильных групп, C_2-6алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп), C_2-14арилоксигруппу (C_2-14арилоксигруппа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10алкильных групп (C_1-10алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов), C_2-6алкенильных групп, C_2-6алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп), SO₂R⁵, SOR⁵ или COR⁵ (где R⁵ представляет собой гидроксильную группу, C_1-10алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, C_2-6алкинильную группу, C_1-10алкоксигруппу (C_1-10алкильная группа, C_2-6алкенильная группа, C_2-6алкинильная группа и C_1-10алкоксигруппа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп (C_2-14арильные группы и C_2-14арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6алкильными группами (C_1-6алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогенов) или одним или несколькими атомами галогенов)), C_2-14арильную группу (C_2-14арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10алкильных групп (C_1-10алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов), C_2-6алкенильных групп, C_2-6алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп), C_2-14арилоксигруппу (C_2-14арилоксигруппа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10алкильных групп (C_1-10алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов), C_2-6алкенильных групп, C_2-6алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп) или NR⁶R⁷ (где каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, C_2-6алкинильную группу, C_1-10алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10алкоксикарбонильную группу, C_1-10алкилкарбонильную группу (C_1-10алкильная группа, C_2-6алкенильная группа, C_2-6алкинильная группа, C_1-10алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10алкоксикарбонильная группа и C_1-10алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп (C_2-14арильные группы и C_2-14арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6алкильными группами (C_1-6алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов) или одним или несколькими атомами галогенов)) или C_2-14арильную группу (C_2-14арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10алкильных групп (C_1-10алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов), C_2-6алкенильных групп, C_2-6алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп) или R⁶ и R⁷, взятые вместе, означают -(CH₂)_m1-E-(CH₂)_m2- (где E представляет собой атом кислорода, атом серы, CR²⁶R²⁷ (где каждый из R²⁶ и R²⁷ независимо представляет собой атом водорода, C_1-10алкильную группу, C_2-14арильную группу, C_1-10алкоксигруппу, C_2-14арилоксигруппу, гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу) или NR⁸ (где R⁸ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, C_2-6алкинильную группу, C_1-10алкоксигруппу, C_1-10алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10алкоксикарбонильную группу, C_1-10алкилкарбонильную группу (C_1-10алкильная группа, C_2-6алкенильная группа, C_2-6алкинильная группа, C_1-10алкоксигруппа, C_1-10алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10алкоксикарбонильная группа и C_1-10алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп (C_2-14арильные группы и C_2-14арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6алкильными группами (C_1-6алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов) или одним или несколькими атомами галогенов)) или C_2-14арильную группу (C_2-14арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10алкильных групп (C_1-10алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов), C_2-6алкенильных групп, C_2-6алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп)), и каждый из m1 и m2 независимо равен целому числу от 0 до 5 при условии, что m1+m2 равно 3, 4 или 5)))),

B представляет собой атом кислорода, атом серы или NR⁹ (где R⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, C_2-6алкинильную группу, C_1-10алкоксигруппу, C_1-10алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10алкоксикарбонильную группу, C_1-10алкилкарбонильную группу (C_1-10алкильная группа, C_2-6алкенильная группа, C_2-6алкинильная группа, C_1-10алкоксигруппа, C_1-10алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10алкоксикарбонильная группа и C_1-10алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп (C_2-14арильные группы и C_2-14арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6алкильными группами (C_1-6алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов) или одним или несколькими атомами галогенов)), C_2-14арильную группу (C_2-14арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10алкильных групп (C_1-10алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов), C_2-6алкенильных групп, C_2-6алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп) или C_2-14арилоксигруппу (C_2-14арилоксигруппа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10алкильных групп (C_1-10алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов), C_2-6алкенильных групп, C_2-6алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп)) (при условии, что если A представляет собой атом азота, то B не является NH),

R¹ представляет собой C_2-14арильную группу (C_2-14арильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, карбоксильных групп, нитрогрупп, формильных групп, цианогрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_1-10алкильных групп, C_2-6алкенильных групп, C_2-6алкинильных групп, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп (C_1-10алкильные группы, C_2-6алкенильные группы, C_2-6алкинильные группы, C_1-10алкоксигруппы, C_1-10алкилкарбонильные группы, C_1-10алкилкарбонилоксигруппы и C_1-10алкоксикарбонильные группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп (C_2-14арильные группы и C_2-14арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6алкильными группами (C_1-6алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов) или одним или несколькими атомами галогенов)), C_2-14арильных групп (C_2-14арильные группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10алкильных групп (C_1-10алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов), C_2-6алкенильных групп, C_2-6алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп), тиольных групп и аминогрупп (тиольные группы и аминогруппы необязательно могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из формильных групп, C_1-10алкильных групп, C_2-6алкенильных групп, C_2-6алкинильных групп и C_1-10алкилкарбонильных групп (C_1-10алкильные группы, C_2-6алкенильные группы, C_2-6алкинильные группы и C_1-10алкилкарбонильные группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп (C_2-14арильные группы и C_2-14арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6алкильными группами (C_1-6алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов) или одним или несколькими атомами галогенов)))),

L¹ представляет собой связь, CR¹⁰R¹¹ (где каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу (C_1-6алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогенов)), атом кислорода, атом серы или NR¹² (где R¹² представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, C_2-6алкинильную группу, C_1-10алкоксигруппу, C_1-10алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10алкоксикарбонильную группу, C_1-10алкилкарбонильную группу (C_1-10алкильная группа, C_2-6алкенильная группа, C_2-6алкинильная группа, C_1-10алкоксигруппа, C_1-10алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10алкоксикарбонильная группа и C_1-10алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп (C_2-14арильные группы и C_2-14арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6алкильными группами (C_1-6алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов) или одним или несколькими атомами галогенов)) или C_2-14арильную группу (C_2-14арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10алкильных групп (C_1-10алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов), C_2-6алкенильных групп, C_2-6алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп)),

X представляет собой OR¹³, SR¹³ или NR¹⁴R¹⁵ (где R¹³ представляет собой атом водорода, C_1-10алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, C_2-6алкинильную группу или C_1-10алкилкарбонильную группу (C_1-10алкильная группа, C_2-6алкенильная группа, C_2-6алкинильная группа и C_1-10алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп (C_2-14арильные группы и C_2-14арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6алкильными группами (C_1-6алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов) или одним или несколькими атомами галогенов)), и каждый из R¹⁴и R¹⁵ независимо представляет собой атом водорода, формильную группу, C_1-10алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, C_2-6алкинильную группу, C_1-10алкоксигруппу, C_1-10алкилкарбонильную группу (C_1-10алкильная группа, C_2-6алкенильная группа, C_2-6алкинильная группа, C_1-10алкоксигруппа и C_1-10алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп (C_2-14арильные группы и C_2-14арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6алкильными группами (C_1-6алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов) или одним или несколькими атомами галогенов)) или C_2-14арильную группу (C_2-14арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10алкильных групп (C_1-10алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов), C_2-6алкенильных групп, C_2-6алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп)),

R² представляет собой атом водорода, формильную группу, C_1-10алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, C_2-6алкинильную группу, C_1-10алкоксигруппу, C_1-10алкилкарбонильную группу (C_1-10алкильная группа, C_2-6алкенильная группа, C_2-6алкинильная группа, C_1-10алкоксигруппа и C_1-10алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп (C_2-14арильные группы и C_2-14арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6алкильными группами (C_1-6алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов) или одним или несколькими атомами галогенов)) или C_2-14арильную группу (C_2-14арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10алкильных групп (C_1-10алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов), C_2-6алкенильных групп, C_2-6алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп),

L² представляет собой связь, CR³⁴R³⁵ (где каждый из R³⁴ и R³⁵ независимо представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу (C_1-6алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогенов)), атом кислорода, атом серы или NR¹⁶ (где R¹⁶ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, C_2-6алкинильную группу, C_1-10алкоксигруппу, C_1-10алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10алкоксикарбонильную группу, C_1-10алкилкарбонильную группу (C_1-10алкильная группа, C_2-6алкенильная группа, C_2-6алкинильная группа, C_1-10алкоксигруппа, C_1-10алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10алкоксикарбонильная группа и C_1-10алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп (C_2-14арильные группы и C_2-14арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6алкильными группами (C_1-6алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов) или одним или несколькими атомами галогенов)) или C_2-14арильную группу (C_2-14арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10алкильных групп (C_1-10алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов), C_2-6алкенильных групп, C_2-6алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп)),

L³ представляет собой связь, CR¹⁷R¹⁸ (где каждый из R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляет собой атом водорода, C_1-10алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, C_2-6алкинильную группу, C_1-10алкоксигруппу, C_1-10алкилкарбонильную группу (C_1-10алкильная группа, C_2-6алкенильная группа, C_2-6алкинильная группа, C_1-10алкоксигруппа и C_1-10алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп (C_2-14арильные группы и C_2-14арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6алкильными группами (C_1-6алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов) или одним или несколькими атомами галогенов)) или C_2-14арильную группу (C_2-14арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10алкильных групп (C_1-10алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов), C_2-6алкенильных групп, C_2-6алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп)), атом кислорода, атом серы или NR¹⁹ (где R¹⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, C_2-6алкинильную группу, C_1-10алкоксигруппу, C_1-10алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10алкоксикарбонильную группу, C_1-10алкилкарбонильную группу (C_1-10алкильная группа, C_2-6алкенильная группа, C_2-6алкинильная группа, C_1-10алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10алкоксикарбонильная группа, C_1-10алкоксигруппа и C_1-10алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп (C_2-14арильные группы и C_2-14арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6алкильными группами (C_1-6алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов) или одним или несколькими атомами галогенов)) или C_2-14арильную группу (C_2-14арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10алкильных групп (C_1-10алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов), C_2-6алкенильных групп, C_2-6алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогенов, C_1-10алкоксигрупп, C_1-10алкилкарбонильных групп, C_1-10алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10алкоксикарбонильных групп, C_1-10алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14арильных групп и C_2-14арилоксигрупп)),

L⁴ представляет собой связь, CR²⁰R²¹ (где каждый из R²⁰ и R²¹ независимо представляет собой атом водорода, C_1-10алкильную группу, C_2-6алкенильную гр