Ингибирующие вич 2-(4-цианофенил)-6-гидроксиламинопиримидины

Ингибирующие вич 2-(4-цианофенил)-6-гидроксиламинопиримидины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к 2-(4-цианофенил)-6-гидроксиламинопиримидинам, обладающим ингибирующими репликацию ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) свойствами. Данное изобретение, далее, относится к способам получения этих пиримидинов и фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и их применению для предотвращения или лечения инфекции ВИЧ.

Резистентность вируса ВИЧ к доступным в настоящее время лекарственным средствам против ВИЧ продолжает оставаться основной причиной неблагоприятного исхода терапии. Это привело к введению комбинированной терапии из двух или более анти-ВИЧ-агентов, как правило, имеющих различный профиль активности. Значительный прогресс достигнут путем введения HAART-терапии (высокоактивная антиретровирусная терапия), которая приводит к существенному снижению заболеваемости и смертности в случае подвергаемых с ее помощью лечению ВИЧ-пациентов. HAART-терапия включает различные комбинации ингибиторов нуклеозидной обратной транскриптазы (NRTI), ингибиторов ненуклеозидной обратной транскриптазы (NNRTI) и ингибиторов протеазы (РI). Современные директивы в отношении антиретровирусной терапии рекомендуют такую схему тройной комбинированной терапии даже для первоначального лечения. Однако эти мультилекарственные терапии не всегда эффективны и никогда полностью не уничтожают ВИЧ. Описано, что половина пациентов, подвергаемых комбинированной анти-ВИЧ-терапии, совершенно не поддается лечению, главным образом, вследствие резистентности вируса к одному или более используемым лекарственным средствам. Переход к альтернативным комбинациям, как правило, обусловливает временное облегчение, но любая форма продолжительного лечения по окончании не будет иметь успеха вследствие развития резистентности ко многим лекарственным средствам. Кроме того, показано, что резистентный вирус переносится на вновь инфицируемых индивидуумов, что приводит к вариантам строго ограниченной терапии для этих, не поддающихся воздействию лекарственных средств, пациентов.

Ферменты-мишени в случае вируса ВИЧ способны мутировать в таком направлении, что известные лекарственные средства становятся менее эффективными или даже неэффективными против этих мутантных вирусов ВИЧ. Или, иначе говоря, вирус ВИЧ вызывает даже возрастающую резистентность против доступных лекарственных средств. Все больше штаммов ВИЧ, резистентных к NNRTI, обнаруживаемых у пациентов, не поддающихся анти-ВИЧ-терапии, являются дважды или даже многократно мутировавшими штаммами. Такие штаммы-мутанты ВИЧ имеют две или более мутации в гене обратной транскриптазы и, следовательно, проявляют сильную резистентность по отношению к базирующейся на NNRTI терапии.

Вследствие их способности к быстрой мутации и провоцированию резистентности по отношению к существующим лекарственным терапиям имеется непрерывная потребность в новых комбинациях активных ингредиентов, которые эффективны против ВИЧ. В особенности, существует постоянная необходимость в новых типах эффективных против ВИЧ активных ингредиентов, различающихся по химической структуре и профилю активности, для применения в новых видах комбинированной терапии. Существует особая необходимость в новых типах эффективных против ВИЧ активных ингредиентов, которые активны против дважды или многократно мутировавших штаммов ВИЧ. Обнаружение таких активных ингредиентов, следовательно, является очень желательной для достижения целью.

Настоящее изобретение относится к отдельной новой серии бисарилзамещенных производных пиримидина, которые могут найти применение в ВИЧ-терапии, в особенности в качестве нового компонента лекарственных комбинаций. Бисарилзамещенные пиримидины, обладающие ингибирующими репликацию ВИЧ свойствами, известны из WO 00/27825.

Новая серия производных пиримидина согласно настоящему изобретению проявляет превосходные в отношении ингибирования репликации ВИЧ свойства, в особенности против штаммов ВИЧ, имеющих двойные или многократные мутации в гене обратной транскриптазы.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

его фармацевтически приемлемым аддитивным солям или его стереохимически изомерной форме, где

R¹ означает галоген;

R² и R³, каждый независимо, означает С_1-6-алкил.

Как используется в данном контексте, термин «С_1-4-алкил» означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-4 атома углерода, такие как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил и т.п.; термин «С_1-6-алкил» включает С_1-4-алкильные радикалы и их высшие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил и т.п. Представляющими интерес среди С_1-6-алкильных радикалов являются С_1-4-алкильные радикалы.

Термин «галоген» включают фтор, хлор, бром и йод.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой такие, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые являются фармацевтически неприемлемыми, также могут находить применение, например при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, входят в рамки настоящего изобретения.

Термин «фармацевтически приемлемые аддитивные соли», как используется в данном контексте, включает терапевтически активные, нетоксичные, кислотно-аддитивные солевые формы, которые способны образовывать соединения формулы (I). Последние пригодным образом могут быть получены путем обработки основной формы такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например галогенводородные кислоты, например соляная кислота, бромистоводородная кислота и т.п.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, например уксусная кислота, пропановая кислота, гидроксиуксусная кислота, 2-гидроксипропановая кислота, 2-оксопропановая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-метилбензолсульфоновая кислота, циклогексансульфаминовая кислота, 2-гидроксибензойная кислота, 4-амино-2-гидроксибензойная кислота и т.п. кислоты. Наоборот, солевая форма может быть превращена в форму свободного основания путем обработки щелочью. Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, можно превращать в их терапевтически активные, нетоксичные, аддитивные солевые формы с металлом или амином путем обработки соответствующими органическими или неорганическими основаниями.

Термин «аддитивная соль» также включает гидраты и аддитивные формы с растворителями, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Некоторые из соединений формулы (I) и их аддитивных солей могут иметь один или более хиральных центров и существовать в виде стереохимически изомерных форм. Стереоизомеры могут существовать, когда R² и R³ означают С_4-6-алкил. Термин «стереохимически изомерные формы», как используется в данном контексте, включает все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I) и их аддитивные соли. Подразумевают, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) входят в рамки данного изобретения.

Предпочтительные подгруппы этих соединений являются такими соединениями формулы (I), как описано выше, или любой подгруппой соединений формулы (I), описанной в данном контексте, где R¹ означает хлор или бром, более предпочтительно, где R¹ означает бром.

Другие предпочтительные подгруппы соединений являются такими соединениями формулы (I), как описано выше, или любой подгруппой соединений формулы (I), описанной в данном контексте, где R² и R³ означают С_1-4-алкил, более предпочтительно, где R² и R³ означают метил. Представляющими особый интерес являются такие соединения, где R¹ означает бром, а R² и R³ означают метил; или где R¹ означает хлор, а R² и R³ означают метил.

Вообще, соединения формулы (I) можно получать путем взаимодействия производного пиримидина формулы (III) с защищенным гидроксиламином формулы NH₂OP, таким образом получая промежуточный продукт (II), из которого впоследствии удаляют защитную группу. Группа W в производных пиримидина формулы (III) представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген, например хлор или бром, предпочтительно, она представляет собой хлор.

В альтернативном воплощении промежуточный продукт (III) может быть введен во взаимодействие с гидроксиламином при непосредственном получении соединений формулы (I), как указано на следующей реакционной схеме:

Подходящие защитные группы (обозначаемые в виде Р на вышеуказанной схеме) включают любую из гидроксилзащитных групп, используемых в уровне техники, включая таковые, которые могут быть удалены путем кислотного расщепления, такие как метоксиэтоксиметил (МЕМ), тетрагидропиранил (ТНР), трет-бутил (t-Bu) и т.п., или путем гидрирования, такие как бензил (Bz) и т.п., триалкилсилильные группы, такие как триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), триизопропилсилил (TIPS), трет-бутилдифенилсилил и т.п., которые можно отщеплять в кислых или щелочных условиях. Предпочтительной является ТНР-группа.

Взаимодействие исходного вещества (III) с защищенным гидроксиламином NH₂OP можно осуществлять в подходящем растворителе, предпочтительно в присутствии основания, которое можно добавлять к улавливаемой кислоте, которая высвобождается во время протекания реакции, как, например, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, такой как карбонат калия, или органические основания, такие как триалкиламины, например триэтиламин. Подходящие растворители включают, например, ацетонитрил, спирты, например, этанол, 2-пропанол; полярные апротонные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон, ацетонитрил; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, монометиловый эфир пропиленгликоля, тетрагидрофуран. Предпочтительными эфирами являются простые эфиры, в частности тетрагидрофуран.

Группу Р в таким образом полученном промежуточном продукте (II) можно затем удалять с помощью известных в уровне техники способов. В случае, когда группа Р представляет собой ТНР, ее можно без труда удалять в кислых условиях, таких как при использовании галогенводородных кислот, таких как соляная кислота, при использовании сульфоновых кислот, однако, также при использовании смол с кислотными группами, таких как ионообменные смолы, содержащие сульфогруппу.

Соединения формулы (I) также можно получать непосредственно из соединения (III), используя гидроксиламин. Эту реакцию можно проводить, используя подобные условия как таковые, в случае соединения (III) с использованием защищенного гидроксиламина.

В вышеуказанных способах синтеза для получения соединений формулы (I) и также в следующих способах получения промежуточных продуктов R¹ означает галоген, но также может представлять собой предшественник галоген-группы, такой как гидроксильная группа или защищенная гидроксильная группа (например, бензилокси), которую можно превращать в галоген-группу с помощью галогенирующего агента, такого как POCl₃ или POBr₃. Это может способствовать избежанию нежелательных побочных реакций.

Промежуточные продукты формулы (II) также можно получать путем взаимодействия промежуточного продукта формулы (IV) или формулы (VI) с промежуточным продуктом формулы (V) или формулы (VII), как показано на следующей реакционной схеме, где R¹, R² и R³ имеют значения, как определено для соединений формулы (I) или их любой подгруппы, и W представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор, бром и т.п. Промежуточные продукты формулы (II) можно превращать в конечные продукты формулы (I) путем снятия защиты. Альтернативно, можно использовать промежуточные продукты (IV) или (VI), в которых гидроксиламиногруппа является незащищенной, так что непосредственно получают соединения формулы (I).

Реакцию производного пиримидина (IV), соответственно (VI), с цианоанилином (V), соответственно с цианофенильным производным (VII), предпочтительно проводят в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил, спирт, такой как, например, этанол, 2-пропанол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон; простой эфир, такой как 1,4-диоксан, монометиловый эфир пропиленгликоля. Взаимодействия можно проводить в кислых условиях, которые можно получать за счет добавляемых количеств подходящей кислоты, например камфорсульфокислоты, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например этанол, 1- или 2-пропанол, или при использовании подкисленных растворителей, как, например, соляная кислота, растворенная в алканоле, таком как этанол, 1- или 2-пропанол.

В альтернативном воплощении незащищенные производные пиримидина (IV), т.е. промежуточные продукты (IV), где Р означает водород, могут быть введены во взаимодействие с соединением (V), таким образом непосредственно получая конечные продукты формулы (I). Для избежания побочных реакций предпочтительным является использование защищенных промежуточных продуктов (IV) и затем удаление группы Р.

Промежуточные продукты формулы (II) также можно получать путем взаимодействия цианофенильного производного (VIII) c производным пиримидина (IX) или путем взаимодействия цианофенильного производного (Х) с производным пиримидина (XI), как показано на следующих схемах.

На этих реакционных схемах R¹, R² и R³ имеют значения, как определено для соединений формулы (I) или любой их подгруппы, Р представляет собой защитную группу, как описано выше, и W представляет собой подходящую удаляемую группу, как описано выше. Эти реакции предпочтительно проводят в подходящем растворителе, в частности любом из растворителей, указанных выше в связи с реакцией соединения (IV) с соединением (V).

В альтернативном воплощении незащищенные производные пиримидина (IX) или (XI), т.е. промежуточные продукты (IX) или (XI), где Р означает водород, могут быть введены во взаимодействие с соединениями (VIII) или (X), таким образом непосредственно получая конечные продукты формулы (I). Для избежания побочных реакций предпочтительным является использование защищенных промежуточных продуктов (IX) или (XI) и затем удаление группы Р.

Соединения формулы (I), кроме того, можно получать путем превращения соединений формулы (I) друг в друга согласно известным в уровне техники реакциям превращения групп. Например, хлор-аналоги можно превращать в соответствующие бром-аналоги или, наоборот, путем реакций обмена галогена.

Некоторые из соединений формулы (I) и их некоторые промежуточные продукты-предшественники могут содержать асимметрический атом. Стереохимически чистые изомерные формы вышеуказанных соединений и вышеуказанных промежуточных продуктов можно получать путем использования известных из уровня техники способов.

Синтез некоторых промежуточных продуктов, используемых согласно предыдущим реакционным схемам, описан в дальнейшем, где на реакционных схемах R¹, R² и R³ имеют значения, как определено для соединений формулы (I) или любой их подгруппы, а W представляет собой подходящую удаляемую группу, в частности хлор или бром.

Исходные вещества формулы (III) можно получать, как описано в WO-00/27825. В особенности, их можно получать, как показано на следующей схеме:

Защищенный 4-цианофенол (VIII) вводят во взаимодействие с производным пиримидина (XII), где каждый W независимо представляет собой удаляемую группу, такую, как указанная выше.

Промежуточные продукты формулы (IV) можно получать, как показано на следующей реакционной схеме:

Подобным образом можно получать промежуточные продукты (VI), исходя из пиримидина (XIV), как показано на следующей схеме:

В случае вышеуказанного взаимодействия аминогруппу можно защищать или не защищать с помощью подходящей защитной группы. В альтернативном воплощении можно осуществлять взаимодействие незащищенных производных пиримидина (XIII) или (XIV), т.е. промежуточных продуктов (XIII) или (XIV), где Р означает водород, с соединениями (VIII) или (X). Для избежания побочных реакций предпочтительным является использование защищенных промежуточных продуктов (XIII) или (XIV) и затем удаление группы Р.

Промежуточные продукты (IX) можно получать путем конденсации производного пиримидина (XIII) с цианоанилином (V), как показано на следующей схеме. Если желательно избежать побочных реакций, W-группа, которая является нереагирующей, и/или R¹ могут быть предшественником галогена, как указано выше.

Промежуточные продукты (XI) можно получать путем конденсации производного пиримидина (XV) с цианоанилином (V), как показано на следующей схеме. Если желательно избежать побочных реакций, гидроксигруппа в соединении (XV) может быть защищена и/или R¹ может быть предшественником галогена, как указано выше.

В дальнейшем аспекте данное изобретение относится к химическому соединению формулы (II):

или его кислотно-аддитивной соли или его стереохимически изомерной форме, где R¹, R² и R³ имеют значения, как определено в данном описании и формуле изобретения, а Р означает гидроксизащитную группу. Предпочтительными кислотно-аддитивными солями являются фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, в частности таковые, как указано выше. Защитная группа Р может представлять собой такую, как описано выше.

Еще в одном дальнейшем аспекте данное изобретение относится к химическому соединению формулы (III), где W означает хлор, R¹ означает бром, а R² и R³ означают метил, соединению, которое может быть представлено формулой (III-a):

или его кислотно-аддитивной соли. Предпочтительными кислотно-аддитивными солями являются фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, в частности таковые, указанные выше.

Соединения формулы (I) проявляют антиретровирусные свойства (ингибирующие обратную транскриптазу свойства), в частности против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который является этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) у людей. Вирус ВИЧ предпочтительно инфицирует человеческие Т-4-клетки и разрушает их или изменяет их нормальную функцию, в особенности координацию иммунной системы. В результате инфицированный пациент всегда имеет уменьшающееся количество Т-4-клеток, которые, кроме того, ведут себя анормально. Следовательно, иммунологическая защитная система неспособна бороться с инфекциями и новообразованиями, и ВИЧ-инфицированный субъект обычно умирает от инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами, таких как пневмония, или от раковых заболеваний. Другие состояния, связанные с ВИЧ-инфекцией, включают тромбоцитопению, саркому Капоши и инфекцию центральной нервной системы, характеризующуюся прогрессирующей демиелинизацией, которая приводит, в результате, к деменции и симптомам, таким как прогрессирующая дизартрия, атаксия и дезориентация. ВИЧ-инфекция, далее, также ассоциируется с периферической невропатией, прогрессирующей генерализованной лимфаденопатией (PGL) и СПИД-связанным комплексом (ARC).

Соединения согласно настоящему изобретению также проявляют активность против резистентных к (многим) лекарственным средствам штаммов ВИЧ, в частности резистентных к (многим) лекарственным средствам штаммов ВИЧ-1, более того, в особенности, соединения согласно настоящему изобретению проявляют активность против штаммов ВИЧ, главным образом, штаммов ВИЧ-1, которые обладают приобретенной резистентностью к одному или более известным из уровня техники ингибиторам ненуклеозидной обратной транскриптазы. Известные в уровне техники ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы представляют собой ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы, иные, чем соединения согласно настоящему изобретению, и известны квалифицированному специалисту в данной области, в частности, как коммерчески доступные ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы. Соединения согласно настоящему изобретению также обладают незначительной или «не связующей» аффинностью к человеческому α-1-кислому гликопротеину; человеческий α-1-кислый гликопротеин не подвергается или только слабо подвергается воздействию анти-ВИЧ-активности соединений согласно настоящему изобретению.

Вследствие их антиретровирусных свойств, особенно их анти-ВИЧ-свойств, главным образом, их анти-ВИЧ-1-активности, соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и их стереохимически изомерные формы пригодны для лечения индивидуумов, инфицированных ВИЧ, и для профилактики этих инфекций. Вообще соединения согласно настоящему изобретению могут быть пригодны для лечения теплокровных животных, инфицированных вирусами, существование которых опосредуется или зависит от фермента обратной транскриптазы. Состояния, которые можно предотвращать или лечить с помощью соединений согласно настоящему изобретению, главным образом, являются состояниями, связанными с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, включая СПИД, СПИД-связанный комплекс (ARC), прогрессирующую генерализованную лимфаденопатию (PGL), а также хронические заболевания центральной нервной системы, вызываемые ретровирусами, такие как, например, опосредуемая ВИЧ деменция и рассеянный склероз.

Соединения согласно настоящему изобретению или любую их подгруппу, следовательно, можно использовать в качестве лекарственных средств против вышеуказанных состояний. Вышеуказанное использование в качестве лекарственного средства или способ лечения включает введение ВИЧ-инфицированным субъектам эффективного количества соединения для борьбы с состояниями, связанными с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, главным образом, с ВИЧ-1. В частности, соединения формулы (I) можно использовать для получения лекарственного средства в целях лечения или предотвращения ВИЧ-инфекций.

В дальнейшем аспекте данного изобретения предусматривается способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от вирусных инфекций, или к способу предохранения теплокровных животных, включая людей, от страдания от вирусных инфекций, главным образом, от ВИЧ-инфекций. Вышеуказанный способ включает введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли или его возможной стереоизомерной формы теплокровным животным, включая людей.

В другом аспекте соединения формулы (I) или их любая подгруппа пригодны в случае способа предупреждения, лечения или борьбы с инфекцией или заболеванием, ассоциированным с инфицированием млекопитающего мутантным вирусом ВИЧ, включающего введение вышеуказанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или его любой подгруппы.

В другом аспекте соединения формулы (I) или их любая подгруппа пригодны в случае способа предупреждения, лечения или борьбы с инфекцией или заболеванием, ассоциированным с инфицированием млекопитающего резистентным ко многим лекарственным средствам вирусом ВИЧ, включающего введение вышеуказанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или его любой подгруппы.

Еще в одном другом аспекте соединения формулы (I) или их любая подгруппа пригодны в случае способа ингибирования репликации вируса ВИЧ, в частности вируса ВИЧ, обладающего обратной транскриптазой мутантного ВИЧ, еще, в частности, обратной транскриптазой мутантного ВИЧ, резистентного ко многим лекарственным средствам, включающего введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его любой подгруппы.

Предпочтительно, млекопитающим, как указано в способах согласно данному изобретению, является человек.

Настоящее изобретение также относится к композициям для лечения вирусных инфекций, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Соединения согласно настоящему изобретению или их любая подгруппа могут быть использованы для получения различных фармацевтических форм для целей введения. В качестве подходящих композиций можно назвать все композиции, обычно применяемые для систематически вводимых лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций согласно данному изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента, комбинируют, при тщательном смешении, с фармацевтически приемлемым носителем, причем носитель может иметь большое разнообразие форм в зависимости от готовой лекарственной формы, желательной для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в стандартной лекарственной форме, пригодной, в особенности, для перорального введения, ректального введения, чрескожного введения или парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких готовых лекарственных форм, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазочные вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток.

Вследствие легкости их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее выгодные пероральные стандартные лекарственные формы, в случае которых обычно используют твердые фармацевтические носители. В случае парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, большей частью, несмотря на то, что могут быть включены другие ингредиенты, например, для способствования растворимости. Могут быть получены инъецируемые растворы, например в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены инъецируемые суспензии, в случае которых могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Также сюда входят препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения незадолго до использования в жидкие готовые лекарственные формы. В композициях, пригодных для чрескожного введения, носитель необязательно включает улучшающий пенетрацию агент и/или пригодный смачиватель, необязательно комбинированный с пригодными добавками любой природы в небольших количествах, причем добавки не оказывают значительного пагубного воздействия на кожу. Вышеуказанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезны для получения желательных композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например в виде трансдермального пластыря, в виде притирания, в виде мази. Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить путем ингаляции или инсуффляции посредством способов и при использовании готовых лекарственных форм, применяемых в уровне техники для введения этим путем. Таким образом, вообще, соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка. Любая система, разработанная для введения растворов, суспензий или сухих порошков посредством пероральной или назальной ингаляции или инсуффляции, пригодна для введения соединений согласно настоящему изобретению.

Для способствования растворимости соединений формулы (I) в композиции можно включать подходящие ингредиенты, например циклодекстрины. Соответствующими циклодекстринами являются α-, β-, γ-циклодекстрины или их простые эфиры и смешанные простые эфиры, где одна или более гидроксильных групп ангидроглюкозных звеньев циклодекстрина замещены С_1-6-алкилом, особенно метилом, этилом или изопропилом, как, например, статистически метилированный β-CD; гидрокси-С_1-6-алкилом, особенно гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбокси-С_1-6-алкилом, особенно карбоксиметилом или карбоксиэтилом; С_1-6-алкилкарбонилом, особенно ацетилом. В особенности заслуживающими внимания в качестве комплексообразователей и/или солюбилизаторов являются β-CD, статистически метилированный β-CD, 2,6-диметил-β-CD, 2-гидроксиэтил-β-CD, 2-гидроксипропил-β-CD и (2-карбоксиметокси)пропил-β-CD, и, в частности, 2-гидроксипропил-β-CD (2-НР-β-CD). Другим типом замещенных циклодекстринов являются сульфобутилциклодекстрины.

Термин «смешанный простой эфир» означает производные циклодекстрина, где, по меньшей мере, две гидроксильные группы циклодекстрина превращены в простые эфиры с разными группами, такими, как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил.

Среднее молярное замещение (M.S.) используют в качестве меры среднего числа молей алкоксильных единиц на моль ангидроглюкозы. Средняя степень замещения (D.S.) относится к среднему числу замещенных гидроксильных групп на звено ангидроглюкозы. Значения М.S. и D.S. могут быть определены различными аналитическими методами, такими как ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия (МС) и инфракрасная спектроскопия (ИК). В зависимости от используемого метода могут быть получены незначительно различающиеся значения для одного данного производного циклодекстрина. Предпочтительно, при измерении с помощью масс-спектрометрии, значение М.S. колеблется в пределах от 0,125 до 10, а значение D.S. колеблется в пределах от 0,125 до 3.

Другие пригодные композиции для перорального или ректального введения включают частицы, состоящие из твердой дисперсии, содержащей соединение формулы (I) и один или более подходящих фармацевтически приемлемых, растворимых в воде полимеров.

Термин «твердая дисперсия», используемый выше, определяет систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), включающую, по меньшей мере, два компонента, в случае соединения формулы (I) и растворимого в воде полимера, где один компонент более или менее равномерно диспергирован в другом компоненте или компонентах (в случае включения дополнительных, фармацевтически приемлемых для получения готовых лекарственных форм агентов, обычно известных в уровне техники, таких как пластификаторы, консерванты и т.п.). Когда вышеуказанная дисперсия компонентов является такой, что система химически и физически совершенно однородна или гомогенна или состоит из одной фазы, как определено в термодинамике, такую твердую дисперсию можно назвать «твердым раствором». Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, так как компоненты в них обычно без труда биодоступны организмам, в которые они введены.

Термин «твердая дисперсия» также включает дисперсии, которые являются во всех отношениях менее гомогенными, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически и физически совершенно однородными или включают более чем одну фазу, например, системы, имеющие области или небольшие зоны, где аморфное, микрокристаллическое или кристаллическое соединение формулы (I), или аморфный, микрокристаллический или кристаллический водорастворимый полимер, или они оба, более или менее равномерно диспергированы в другой фазе, включающей растворимый в воде полимер или соединение формулы (I), или твердый раствор, содержащий соединение формулы (I) и растворимый в воде полимер. Вышеуказанные области являются зонами твердой дисперсии, отчетливо заметными за счет физической особенности: малые по размеру и по случаю и статистически распределенные в твердой дисперсии.

Существуют различные способы получения твердых дисперсий, включающие экструзию из расплава, сушку распылением и растворение-выпаривание. После образования твердых дисперсий полученные продукты необязательно можно измельчать и просеивать. Продукт в виде твердой дисперсии можно измельчать или размалывать до частиц, имеющих размер менее чем 600 мкм, предпочтительно менее чем 400 мкм и наиболее предпочтительно менее чем 125 мкм. Частицы, полученные, как описано выше, можно затем использовать для получения обычными способами фармацевтических лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы.

Водорастворимые полимеры в частицах представляют собой полимеры, которые имеют кажущуюся вязкость, когда растворены при температуре 20°С в водном растворе с концентрацией 2% (масс./об.), составляющую 1-5000 мПа·с, более предпочтительно 1-700 мПа·с и наиболее предпочтительно 1-100 мПа·с. Например, пригодные водорастворимые полимеры включают алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилалкилцеллюлозы, сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы, крахмалы, пектины, производные хитина, ди-, олиго- и полисахариды, такие как трегалоза, альгиновая кислота или их соли щелочных металлов или аммониевые соли, каррагенаны, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, гуммиарабик, гуаровую смолу и гуммиксантан, полиакриловые кислоты и их соли, полиметакриловые кислоты и их соли, сополимеры на основе метакрилатов, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом, комбинации поливинилового спирта и поливинилпирролидона, полиалкиленоксиды и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида. Предпочтительными растворимыми в воде полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы.

Также один или более циклодекстринов можно использовать в качестве растворимого в воде полимера при получении вышеуказанных частиц, как описано в WO 97/18839. Эти циклодекстрины включают фармацевтически приемлемые незамещенные и замещенные циклодекстрины, известные в уровне техники, более предпочтительно, α-, β- или γ-циклодекстрины, или их фармацевтически приемлемые производные.

Замещенные циклодекстрины, которые можно использовать для получения вышеописанных частиц, включают простые полиэфиры, описанные в патенте США 3459731. Далее, замещенные циклодекстрины являются таковыми, описанными выше, в качестве агентов для способствования растворимости соединений формулы (I).

Соотношение соединения формулы (I) к растворимому в воде полимеру можно широко варьировать. Например, можно использовать соотношения от 1/100 до 100/1. Представляющие интерес соотношения соединения формулы (I) к циклодекстрину составляют от примерно 1/10 до 10/1. Представляющие больший интерес соотношения составляют от примерно 1/5 до 5/1.

Далее, может быть пригодно использование соединений формулы (I) для получения готовой лекарственной формы в виде наночастиц, которые обладают модификатором поверхности, адсорбированным на их поверхности, в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц, менее чем 1000 нм. Подразумевают, что пригодные модификаторы поверхности включают таковые, которые физически сцепляются с поверхностью соединения формулы (I), но не за счет химической связи с вышеуказанным со