Вич-ингибирующие 5-карбо- или гетероциклические замещенные пиримидины

Вич-ингибирующие 5-карбо- или гетероциклические замещенные пиримидины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Описание

Изобретение относится к производным пиримидина, обладающим ингибирующими репликацию ВИЧ (вируса иммунодефицита человека) свойствами. Изобретение также относится к способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям. Изобретение также относится к применению указанных соединений для предупреждения или лечения ВИЧ-инфекции.

Резистентность вируса ВИЧ к существующим в настоящее время лекарствам для лечения ВИЧ является основной причиной неудачного лечения. Это привело к введению комбинационного лечения двумя или несколькими анти-ВИЧ агентами, обычно имеющими различный профиль активности. Значительный успех был достигнут при введении HAART терапии (высокоактивной антиретровирусной терапии - Highly Active Anti-Retroviral Therapy), что привело к существенному снижению заболеваемости и смертности ВИЧ-инфицированных пациентов, прошедших лечение этим методом. HAART включает различные комбинации ингибиторов нуклеозидов обратной транскриптазы (NRTI), ингибиторов ненуклеозидов обратной транскриптазы (NNRTI) и ингибиторов протеазы (PI). Существующие в настоящее время руководства по антиретровирусной терапии рекомендуют данный режим тройной комбинированной терапии при начальном лечении. Однако данные типы терапии, предусматривающие использование мультипрепаратов, полностью не уничтожают ВИЧ, а длительное лечение обычно вызывает привыкание к данным мультипрепаратам. В частности, половина пациентов, принимающих анти-ВИЧ комбинационную терапию, полностью не поддаются лечению, в основном, из-за резистентности вируса к одному или нескольким использованным лекарственным препаратам. Также было показано, что резистентный вирус передается вновь инфицированным людям, что приводит к жестко ограниченным возможностям лечения таких не воспринимающих лекарственный препарат пациентов.

Поэтому существует постоянная потребность в новых комбинациях активных ингредиентов, которые эффективны против ВИЧ. Новые типы анти-ВИЧ эффективных активных ингредиентов, отличающихся химической структурой и профилем активности, могут быть использованы в новых типах комбинационной терапии. Поэтому изыскание таких активных ингредиентов является весьма желательной задачей для решения.

Настоящее изобретение направлено на обеспечение совершенно новых производных пиримидина, обладающих ингибирующими репликацию ВИЧ свойствами. WO 99/50250, WO 00/27825 и WO 01/85700 раскрывают некоторые замещенные аминопиримидины, а WO 99/50256 и EP-834507 раскрывают аминотриазины, обладающие ингибирующими репликацию ВИЧ свойствами.

Соединения согласно изобретению отличаются от соединений известного уровня техники по структуре, фармакологической активности и/или фармакологической силе. Установлено, что введение карбоциклических или гетероциклических групп, присоединенных к специфически замещенным пиримидинам в положении 5, приводит к образованию соединений, не только действующих благоприятно с точки зрения их способности ингибировать репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), но также обладающих улучшенной способностью ингибировать репликацию мутированных штаммов, в частности, штаммов, которые стали резистентными к одному или нескольким известным NNRTI лекарственным препаратам (препаратам на основе ингибиторов обратной транскриптазы ненуклеозидов), причем данные штаммы относятся к штаммам ВИЧ, резистентным к препарату или мультипрепаратам.

Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы

(I)

его N-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину или стереохимическому изомеру, в котором

-а¹=а²-а³=а⁴- представляет двухвалентный радикал формулы

-CH=CH-CH=CH- (a-1);

-N=CH-CH=CH- (a-2);

-N=CH-N=CH- (a-3);

-N=CH-CH=N- (a-4);

-N=N-CH=CH- (a-5);

-b¹=b²-b³=b⁴- представляет двухвалентный радикал формулы

-CH=CH-CH=CH- (b-1);

-N=CH-CH=CH- (b-2);

-N=CH-N=CH- (b-3);

-N=CH-CH=N- (b-4);

-N=N-CH=CH- (b-5);

n равно 0, 1, 2, 3 и в случае, когда -а¹=а²-а³=а⁴- представляет (а-1), n также может принимать значение 4;

m равно 0, 1, 2, 3 и в случае, когда -b¹=b²-b³=b⁴- представляет (b-1), m также может принимать значение 4;

каждый из радикалов R¹ независимо означает атом водорода; арил; формил; C_1-6алкилкарбонил; С_1-6алкил; С_1-6алкилоксикарбонил; С_1-6алкил, замещенный формилом, С_1-6алкилкарбонилом, С_1-6алкилоксикарбонилом или С_1-6алкилкарбонилоксигруппой;

каждый из радикалов R² независимо друг от друга означает гидроксигруппу; атом галогена; С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей атом галогена, циано или -С(=О)R⁶; С_3-7циклоалкил; С_2-6алкенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей атом галогена, циано или -С(=О)R⁶; С_2-6алкинил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей атом галогена, циано или -С(=О)R⁶; С_1-6алкилоксикарбонил; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(С_1-6алкил)амино; полигалогенметил; полигалогенметилтио; -S(=O)_rR⁶; -NH-S(=O)_rR⁶; -C(=O)R⁶; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH₂; -NHC(=O)R⁶; -C(=NH)R⁶;

R^2a означает циано; аминокарбонил; амино; С_1-6алкил; атом галогена; С_1-6алкилокси, где С_1-6алкил может быть необязательно замещен цианогруппой; NHR¹³; NR¹³R¹⁴; -C(=O)-NHR¹³; -C(=O)-NR¹³R¹⁴; -C(=O)-R¹⁵; -CH=N-NH-C(=O)-R¹⁶; C_1-6алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкил или R⁷; С_1-6алкил, замещенный гидроксигруппой и вторым заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкил или R⁷; С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкил или R⁷; С_2-6алкенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкил или R⁷; С_2-6алкинил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкил или R⁷; -C(=N-O-R⁸)-C_1-4алкил; R⁷ или -X₃-R⁷;

Х₁ означает -NR¹-, -O-, -C(=O)-, -CH₂-, -CHOH-, -S-, -S(=O)_r-;

R³ представляет собой циано; аминокарбонил; амино; С_1-6алкил; атом галогена; С_1-6алкилокси, где С_1-6алкил может быть необязательно замещен цианогруппой; NHR¹³; NR¹³R¹⁴; -C(=O)-NHR¹³; -C(=O)-NR¹³R¹⁴; -C(=O)-R¹⁵; -CH=N-NH-C(=O)-R¹⁶; C_1-6алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкил или R⁷; С_1-6алкил, замещенный гидроксигруппой и вторым заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкил или R⁷; С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкил или R⁷; С_2-6алкенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкил или R⁷; С_2-6алкинил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-С_1-6алкил или R⁷; -C(=N-O-R⁸)-C_1-4алкил; R⁷ или -X₃-R⁷;

X₃ означает -NR¹-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_r-;

R⁴ означает атом галогена; гидроксигруппу; С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано или -C(=O)R⁶; C_2-6алкенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано или -C(=O)R⁶; С_2-6алкинил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано или -C(=O)R⁶; С_3-7циклоалкил; С_1-6алкилокси; циано; нитро; полигалогенС_1-6алкил; полигалогенС_1-6алкилокси; аминокарбонил; моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил; С_1-6алкилоксикарбонил; С_1-6алкилкарбонил; формил; амино; моно- или ди(С_1-4алкил)амино или R⁷;

R⁵ представляет собой радикал формулы -Y-Alk-L, -Alk′-Y-L или -Alk′-Y-Alk-L;

каждый из радикалов Alk или Alk′ независимо представляет собой двухвалентную С_1-6алкильную или С_2-6алкенильную группу;

L означает арил или Het;

Y означает O, S, -S(=O)_r-, NR¹; -CH=N-O-;

Het означает 5- или 6-членную полностью ненасыщенную кольцевую систему, в которой один, два, три или четыре кольцевых элемента представляют собой гетероатомы, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и в которой остальные кольцевые элементы представляют собой атомы углерода; и, если возможно, любой азотный кольцевой элемент может быть необязательно замещен С_1-6алкилом; причем кольцевая система необязательно может быть соединена с бензольным кольцом: и в которой любой атом углерода кольца, включая любой атом углерода необязательно присоединенного бензольного кольца, каждый независимо может быть замещен заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, гидрокси, меркапто, циано, С_1-6алкил, гидроксиС_1-4алкил, карбоксиС_1-4алкил, С_1-4алкилоксиС_1-4алкил, С_1-4алкилоксикарбонилС_1-4алкил, цианоС_1-4алкил, моно- и ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкил, Het¹C_1-4алкил, арилС_1-4алкил, полигалогенС_1-4алкил, С_3-7циклоалкил, С_2-6алкенил, арил-С_2-4алкенил, С_1-4алкилокси, -OCONH₂, полигалогенС_1-4алкилокси, арилокси, амино, моно- и ди-С_1-4алкиламино, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-С_1-6алкилпиперазинил, С_1-4алкилкарбониламино, формил, С_1-4алкилкарбонил, С_1-4алкилоксикарбонил, аминокарбонил, моно- и диС_1-4алкиламинокарбонил, арил, Het¹;

Het¹ означает пиридил, тиенил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, хинолинил, бензотиенил, бензофуранил; каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя С_1-4алкильными радикалами;

Q означает атом водорода, С_1-4алкил, атом галогена, полигалогенС_1-6алкил или -NR⁹R¹⁰;

R⁶ означает С_1-4алкил, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или полигалогенС_1-4алкил;

R⁷ означает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, причем каждая из указанных карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем необязательно может быть замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, гидрокси, меркапто, С_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, аминоС_1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкил, формил, С_1-6алкилкарбонил, С_3-7циклоалкил, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилоксикарбонил, С_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкил, полигалогенС_1-6алкилокси, аминокарбонил, -CH(=N-O-R⁸), R^7a, -X₃-R^7a или R^7a-C_1-4алкил-;

R^7a означает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, причем каждая из указанных карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем необязательно может быть замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, гидрокси, меркапто, С_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, аминоС_1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкил, формил, С_1-6алкилкарбонил, С_3-7циклоалкил, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилоксикарбонил, С_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкил, полигалогенС_1-6алкилокси, аминокарбонил, -CH(=N-O-R⁸);

R⁸ означает атом водорода, С_1-4алкил, арил или арилС_1-4алкил;

R⁹ и R¹⁰, каждый независимо, означает атом водорода; С_1-6алкил; С_1-6алкилкарбонил; С_1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(С_1-6алкил)аминокарбонил; -CH(=NR¹¹) или R⁷, причем каждая из вышеуказанных С_1-6алкильных групп необязательно и каждая по отдельности может быть замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как гидрокси, С_1-6алкилокси, гидроксиС_1-6алкилокси, карбоксил, С_1-6алкилоксикарбонил, циано, амино, имино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)_rR⁶, -NH-S(=O)_rR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=О)NHNH₂, -NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶, R⁷; или

R⁹ и R¹⁰ могут быть взяты вместе с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формулы

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (d-1)

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (d-2)

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- (d-3)

-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- (d-4)

-CH₂-CH₂-NR¹²-CH₂-CH₂- (d-5)

-CH₂-CH=CH-CH₂- (d-6)

=CH-CH=CH-CH=CH- (d-7)

R¹¹ означает циано; С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкилоксигруппой, циано, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)аминогруппой или аминокарбонилом; С_1-4алкилкарбонил; С_1-4алкилоксикарбонил; аминокарбонил; моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил;

R¹² означает атом водорода или С_1-4алкил;

R¹³ и R¹⁴, каждый независимо, означают С_1-6алкил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом, С_2-6алкенил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом, С_2-6алкинил, необязательно замещенный цианогрупой или аминокарбонилом;

R¹⁵ означает С_1-6алкил, замещенный цианогруппой или аминокарбонилом;

R¹⁶ означает С_1-6алкил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом или R⁷;

каждый из r означает 1 или 2;

каждый арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, гидрокси, меркапто, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, гидроксиС_1-6алкил, аминоС_1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкил, С_1-6алкилкарбонил; С_3-7циклоалкил; С_1-6алкилокси, фенилС_1-6алкилокси, С_1-6алкилоксикарбонил, аминосульфонил, С_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкил, полигалогенС_1-6алкилокси, аминокарбонил, фенил, Het¹ или -X₃-Het¹.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения ВИЧ инфекции, причем соединение имеет формулу (I), как указано выше.

Как указано в описании, С_1-4алкил как группа или часть группы обозначает линейные или разветвленные цепочечные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; С_1-6алкил, как группа или часть группы, обозначает линейные или разветвленные цепочечные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группа, определенная для С_1-4алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; С_2-6алкил, как группа или часть группы, обозначает линейные или разветвленные цепочечные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; С_3-7циклоалкил является общей формулой для обозначения таких групп, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил; С_2-6алкенил обозначает линейные или разветвленные цепочечные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, содержащие двойную связь, такие как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.; С_2-6алкинил, обозначает линейные и разветвленные цепочечные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и имеющие тройную связь, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. Среди С_2-6алкенильных и С_2-6алкинильных групп предпочтительны ненасыщенные аналоги, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, например, С_2-4алкенил и С_2-4алкинил, соответственно. С_2-6алкенильные и С_2-6алкинильные группы, которые соединены с гетероатомом, предпочтительно соединены с этим атомом через насыщенный атом углерода и поэтому ограничиваются С_3-6алкенильными и С_3-6алкинильными группами.

Термин «двухвалентный С_1-6алкил или С_2-6алкенил» относится к двухвалентным радикалам, которые также можно отнести к С_1-6алкандиилам или С_2-6алкендиилам. Термин «двухвалентный С_1-6алкил или С_1-6алкандиил» обозначает линейные или разветвленные цепочечные насыщенные двухвалентные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метилен, 1,2-этандиил или 1,2-этилен, 1,3-пропандиил или 1,3-пропилен, 1,2-пропандиил или 1,2-пропилен, 1,4-бутандиил или 1,4-бутилен, 1,3-бутандиил или 1,3-бутилен, 1,2-бутандиил или 1,2-бутилен, 1,5-пентандиил или 1,5-пентилен, 1,6-гександиил или 1,6-гексилен и т.п., также включая алкилиденовые радикалы, такие как этилиден, пропилиден и т.п. Термин «двухвалентный С_1-4алкил или С_1-4алкандиил» обозначает аналогичные линейные или разветвленные цепочечные насыщенные двухвалентные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Термин «двухвалентный С_2-6алкенил или С_2-6алкендиил» обозначает линейные или разветвленные цепочечные двухвалентные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода и имеющие одну или несколько (например, одну, две, три) и предпочтительно одну двойную связь, такие как этен-1,2-диил, пропен-1,3-диил, пропен-1,2-диил, бутен-1,4-диил, 2-бутен-1,4-диил, бутен-1,3-диил, бутен-3,4-диил, бутен-4,4-диил, пентен-1,5-диил, 2-пентен-1,5-диил, гексен-1,6-диил, 2-гексен-1,6-диил, 3-гексен-1,6-диил и т.д. Термин «двухвалентный С_3-6алкенил или С_3-6алкендиил» обозначает аналогичные линейные или разветвленные цепочечные двухвалентные ненасыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода, тогда как термин «двухвалентный С_3-4алкенил или С_3-4алкендиил» обозначает аналогичные линейные или разветвленные цепочечные двухвалентные ненасыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 3 до 4 атомов углерода. Особо предпочтительны двухвалентные С_3-6алкенильные или двухвалентные С_3-4алкенильные радикалы, в частности, те, в которых атом углерода, соединенный с гетероатомом, представляет собой насыщенный атом углерода.

В ряде случаев радикалы С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил или С_1-6алкилоксиС_1-6алкил могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями. Предпочтительно указанные радикалы замещены заместителями в количестве до 2, более предпочтительно одним заместителем.

Моноциклические, бициклические или трициклические насыщенные карбоциклы представляют кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, указанная кольцевая система состоит только из атомов углерода и указанная кольцевая система содержит только простые связи; моноциклические, бициклические или трициклические частично насыщенные карбоциклы представляют кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, указанная кольцевая система состоит только из атомов углерода и содержит, по меньшей мере, одну двойную связь, при условии, что кольцевая система не является ароматической кольцевой системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл представляет ароматическую кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, указанная кольцевая система состоит только из атомов углерода; термин «ароматический» хорошо известен специалистам в данной области и обозначает циклически сопряженную систему 4n+2 электронов, т.е. с 6, 10, 14 и т.п. π-электронами (правило Гукеля); моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл представляет кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, и содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, N или S, указанная кольцевая система содержит только одинарные связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл представляет кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, N или S, и, по меньшей мере, одну двойную связь, при условии, что кольцевая система не является ароматической кольцевой системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл представляет ароматическую кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из О, N или S.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных карбоциклов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[4,2,0]октанил, циклононанил, циклодеканил, декагидронафталинил, тетрадекагидроантраценил и т.п. Предпочтительными являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил; более предпочтительными являются циклопентил, циклогексил, циклогептил.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных карбоциклов являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, бицикло[4,2,0]октенил, циклононенил, циклодеценил, октагидронафталинил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил, 1,2,3,4,4а,9,9а,10-октагидроантраценил и т.п.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических карбоциклов являются фенил, нафталинил, антраценил. Предпочтительным является фенил.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных гетероциклов являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиразинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, декагидрохинолинил, октагидроиндолил и т.п. Предпочтительными являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, дигидрооксазолил, триазолидинил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил. Особенно предпочтительными являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных гетероциклов являются пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил и т.п. Предпочтительными являются пирролинил, имидазолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, индолил.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических гетероциклов являются азетил, оксетилиденил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопириимидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, тиазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п.

Предпочтительными ароматическими гетероциклами являются моноциклические или бициклические ароматические гетероциклы. Предпочтительными моноциклическими, бициклическими или трициклическими ароматическими гетероциклами являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазолопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, карбазолил, акридинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п.

Особенно предпочтительными ароматическими гетероциклами являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и т.п.

Как указано выше, группа (=О) образует карбонильный остаток, когда присоединена к атому углерода, сульфоксидный остаток, когда присоединена к атому серы, и сульфонильный остаток, когда две из указанных групп присоединены к атому серы.

Термин «карбоксил», «карбокси» или «гидроксикарбонил» относится к группе -СООН.

Термин «атом галогена» является общим для атомов фтора, хлора, брома или йода. Как указано выше и ниже, полигалогенметил как группа или часть группы обозначает моно- или полигалогензамещенный метил, в частности, метил с одним или несколькими атомами фтора, например, дифторметил или трифторметил; полигалогенС_1-4алкил или полигалогенС_1-6алкил как группа или часть группы определяется как моно- или полигалогензамещенный С_1-4алкил или С_1-6алкил, например, группы, определенные как галогенметил, 1,1-дифторэтил и т.п. В случае, когда присоединено более одного атома галогена к алкильной группе в пределах определения полигалогенметила, полигалогенС_1-4алкила или полигалогенС_1-6алкила, они могут быть одинаковыми или различными.

Радикал Het представляет собой 5- или 6-членную полностью насыщенную кольцевую систему, которая может быть соединена с бензольным кольцом, как указано выше. Термин «полностью насыщенная», использованный в настоящем определении, означает, что кольцо содержит максимальное число двойных связей. Во многих случаях указанная 5- или 6-членная кольцевая система будет ароматической. Поэтому конкретными подгруппами соединений согласно настоящему изобретению являются те группы или подгруппы, которые определены в описании, где Het представляет собой 5- или 6-членную ароматическую кольцевую систему, как определено в описании. Радикал Het, в частности, может представлять собой любые гетероциклы, упомянутые в группах моноциклических, бициклических или трициклических гетероциклов, описанных выше, которые охватываются общим определением Het, например, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, бензопиранил.

Радикал Het может быть замещен пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, 4-С_1-6алкилпиперазинилом. Предпочтительно данные радикалы соединены с остатком Het через атом азота.

Когда встречается, в определении соединений формулы (I) или любой из подгрупп, описанных в описании, каждый арил независимо означает то, что указано выше в определении соединений формул (I), или каждый арил может иметь любое из значений, рассмотренных далее, в частности, под числами (22), (22а) и т.д.

Термин «гетероцикл» в определениях радикалов R⁷ или R^7a включает все возможные изомерные формы гетероциклов, например, пирролил включает 1Н-пирролил и 2Н-пирролил.

Карбоцикл или гетероцикл в определении радикалов R⁷ и R^7a может быть присоединен соответствующим образом к остальной части молекулы формулы (I) через любой атом углерода кольца или гетероатом, если не указано иначе. Таким образом, например, когда гетероциклом является имидазолил, им может быть 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил и т.п., или когда карбоциклом является нафталинил, им может быть 1-нафталинил, 2-нафталинил и т.п.

Когда любая переменная (например, R⁷, X₂) встречается более одного раза в любом компоненте, каждое определение такой переменной является независимым.

Любые ограничения в определениях радикалов данного описания подразумевают применимость их к группе соединений формулы (I), а также к любой подгруппе, определенной или упомянутой в данном описании.

Линии, проведенные от заместителей в кольцевых системах, означают, что связь может быть образована между любыми подходящими атомами кольца.

Для терапевтического использования солями соединений формулы (I) являются те соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако указанные соли и основания, которые не являются фармавцевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем притязаний настоящего изобретения.

Подразумевается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как упомянуто выше, включают формы терапевтически активных нетоксичных аддитивных солей кислоты, которые способны образовывать соединения формулы (I). Последние могут быть просто получены обработкой основания такими соответствующими кислотами, как неорганические кислоты, например, галогенводородные кислоты, например, соляная, бромистоводородная и т.п.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и т.п. кислоты. И, наоборот, форма соли может быть переведена в форму свободного основания обработкой основанием.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, могут быть превращены в формы их терапевтически активных нетоксичных аддитивных солей металлов или амина обработкой соответствующими органическими или неорганическими основаниями. Формы аддитивных солей соответствующих оснований включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли органических оснований, например, первичных, вторичных и третичных алифатических и ароматических аминов, таких как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, гидрабаминовые соли и соли таких аминокислот, как, например, аргинин, лизин и т.п. И, наоборот, формы солей могут быть превращены в формы свободных кислот обработкой кислотой. Термин «аддитивная соль» также включает гидраты и сольватные аддитивные формы, которые могут образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Термин «четвертичный амин», использованный в описании, определяет четвертичные соли аммония, которые могут образовывать соединения формулы (I) по реакции между основным азотсодержащим соединением формулы (I) и соответствующим кватернизирующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например, метилиодид или бензилиодид. Могут быть также использованы другие реагенты с легко отщепляемыми группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин содержит положительно заряженный атом азота. Фармацевтически приемлемые противоионы включают ионы хлора, брома, йода, трифторацетата и ацетата. Выбранный противоион может быть введен с использовани